Sommaire des motifs de décision portant sur Catena ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
CatenaMD
Idébénone, 150 mg, Comprimés, Orale
Santhera Pharmaceuticals (Switzerland) Ltd.
No de contrôle de la présentation : 117672
Émis le : 2009-03-06
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02314150
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 23 juillet 2008, Santé Canada a émis à l'intention de Santhera Pharmaceuticals (Suisse) Ltd., dans le cadre de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), un avis de conformité du produit pharmaceutique CatenaMD (idébénone). Ce produit a été autorisé dans le cadre de la politique sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité évidente de procéder à des études de confirmation pour en vérifier les bienfaits cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation a été émise sous certaines conditions.
CatenaMD contient l'ingrédient médicinal idébénone, un analogue synthétique à chaîne courte de la coenzyme Q10, un élément de la chaîne respiratoire mitochondriale. Bien que l'on ne connaisse pas le mécanisme exact par lequel CatenaMD exerce son action, on croit que le médicament facilite la production d'ATP.
CatenaMD est indiqué dans le traitement symptomatique des patients atteints d'ataxie de Friedreich. Les données appuyant l'autorisation avec conditions de CatenaMD proviennent d'essais cliniques menés auprès de patients âgés de 9 à 18 ans.
L'ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire rare aux conséquences dévastatrices associée à une dégénérescence progressive des nerfs et à des atteintes cardiaques. Les patients qui en sont atteints produisent des taux anormalement faibles d'ATP et présentent des troubles de l'élocution et de la démarche ainsi qu'une perte de sensibilité et de réflexes. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour les patients atteints d'ataxie de Friedreich au Canada.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Une étude de six mois contrôlée avec placebo a été menée auprès de 48 patients de 9 à 18 ans atteints d'ataxie de Friedreich dans le but de déterminer l'innocuité et l'efficacité de diverses doses de CatenaMD. Les effets indésirables étaient généralement légers. On a observé une diminution du nombre de leucocytes chez un patient au sixième mois, qui s'est résorbée après l'interruption du traitement par CatenaMD. L'avantage thérapeutique observé dans cette étude est prometteur; CatenaMD présentait un profil d'innocuité et un profil de tolérabilité acceptables à la lumière des résultats de l'étude et à la lumière de données non cliniques et de données postcommercialisation. Une surveillance continuelle de l'innocuité sera effectuée, conformément aux exigences du cadre de la politique sur les AC-C.
CatenaMD (150 mg, idébénone) est offert en comprimés et doit être administré par voie orale, avec des aliments; il ne faut pas couper ou croquer les comprimés. Catena doit être administré à la dose de départ recommandée, ajustée en fonction du poids du patient. Il est possible d'accroître la dose selon les besoins. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
CatenaMD est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'idébénone, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant, une insuffisance hépatique modérée ou grave, ou encore une insuffisance rénale grave. L'hémogramme des patients doit être normal avant l'utilisation de CatenaMD et doit faire l'objet d'un suivi après le début du traitement ou lorsqu'on augmente la dose. Des épreuves fonctionnelles hépatiques devraient être effectuées après le début du traitement par CatenaMD et/ou lorsqu'on augmente la dose. CatenaMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de CatenaMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de CatenaMD est favorable au traitement symptomatique des patients atteints d'ataxie de Friedreich.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse
Renseignements généraux
CatenaMD contient l'ingrédient médicinal idébénone, un analogue synthétique à chaîne courte de la coenzyme Q10, un élément de la chaîne respiratoire mitochondriale. Bien que l'on ne connaisse pas le mécanisme exact par lequel CatenaMD exerce son action, on croit que le médicament facilite la production d'adénosine triphospate (ATP). CatenaMD est indiqué dans le traitement symptomatique des patients atteints d'ataxie de Friedreich. Ces patients produisent des taux anormalement faibles d'ATP et présentent des troubles de l'élocution et de la démarche ainsi qu'une perte de sensibilité et de réflexes. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour les patients atteints d'ataxie de Friedreich au Canada.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
La structure de l'idébénone est considérée comme adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité de l'idébénone ont été jugées acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est jugée bien étayée et satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés de CatenaMD (idébénone) sont ronds, biconvexes, de couleur orange et pelliculés; ils contiennent 150 mg d'idébénone. Ils portent l'inscription « 150 » sur une face et le logo de Santhera sur l'autre.
Chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglyco 3350, alcool polyvinylique, povidone K25, dioxyde de silicium, talc, dioxyde de titane (CI 77891), jaune soleil FCF sur substrat d'aluminium (CI 15985). CatenaMD est conditionné dans des flacons de polyéthylène haute densité contenant 90, 180, 270 ou 450 comprimés.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'idébénone avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, notamment sur l'élaboration du système récipient-fermeture, ont été jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de CatenaMD, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de CatenaMD. Les études justifiant la nature et la concentration proposée des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé validé permet de fabriquer systématiquement un produit qui répond aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
Le processus de validation est jugé complet. Des rapports de validation concernant les essais sur les produits demi-fini et fini ont été présentés, et aucune anomalie n'a été constatée. Les résultats de l'analyse de tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, la durée de conservation de 24 mois à une température de 15 °C à 30 °C proposée pour CatenaMD est jugée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement utilisés dans la production conviennent aux activités et aux produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de CatenaMD indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Pharmacodynamique primaire
On croit que l'idébénone présente deux mécanismes d'action. D'abord, dans une série d'études in vitro dans lesquelles on a utilisé des préparations de mitochondries provenant de tissus cardiaques et cérébraux, on a montré que l'idébénone joue un rôle dans le transfert des électrons entre les complexes I, II et III de la chaîne de transport des électrons dans les mitochondries, ce qui rétablit la production d'ATP en conditions pathologiques. Deuxièmement, il a été établi que l'idébénone protège contre les dommages oxydatifs subis par les cellules. L'idébénone a protégé d'un stress oxydatif endogène les cellules isolées de patients atteints d'ataxie de Friedreich, ce qui entraîné une augmentation du taux de survie cellulaire. Dans le modèle murin de l'ataxie de Friedreich, l'idébénone administré oralement a réduit les altérations propres à la maladie touchant la structure et la fonction des tissus cardiaques et a également légèrement prolongé l'espérance de vie de ces animaux de façon statistiquement significative. L'idébénone pouvait aussi protéger la fonction des mitochondries dans des homogénats de tissus cardiaques d'origine humaine. Bien que les concentrations d'idébénone testées dans diverses études in vitro étaient généralement beaucoup plus élevées que la concentration maximale (Cmax) observée dans le plasma humain après l'administration d'une forte dose, l'idébénone était efficace dans les modèles in vivo; par conséquent, il est possible de déduire de l'ensemble de ces études un mode d'action plausible de l'idébénone dans le traitement de l'ataxie de Friedreich.
Pharmacodynamie secondaire
Dans une série d'études de pharmacodynamie secondaire qui n'étaient pas directement liées au traitement de l'ataxie de Friedreich, l'idébénone a permis de prévenir les lésions vasculaires associées à l'hypertension, d'améliorer les déficits neurologiques et énergétiques après un accident vasculaire cérébral provoqué pendant une expérience, de prévenir l'œdème cérébral vasogénique et cytotoxique, de prolonger la survie après une anoxie/hypoxie et d'améliorer les problèmes de mémoire induits par l'ischémie cérébrale. L'idébénone aux fortes concentrations a aussi accentué la déformabilité des hématies, possiblement en augmentant les taux d'ATP, ce qui pourrait expliquer l'hémolyse réduite et la plus longue durée de vie des hématies chez des rats hypertendus. Fait important : aucun problème d'innocuité n'a été relevé pendant les études de pharmacodynamie secondaire.
Innocuité pharmacologique
Aucun problème d'innocuité important n'a été décelé pendant les études pharmacologiques sur l'innocuité. On n'a observé aucun effet ni sur le système nerveux central ni sur le système nerveux somatique, à l'exception d'une légère diminution de la température corporelle chez les rats à qui on avait administré 300 mg/kg par voie orale. L'idébénone n'a pas eu d'effet sur le transport intestinal chez la souris ou sur la sécrétion gastrique chez le rat. On a constaté des effets inhibiteurs et spasmolytiques de la substance dans des préparations de muscle lisse aux fortes concentrationsin vitro. L'idébénone a considérablement inhibé le courant de queue des canaux hERG à une concentration bien supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique attendue. Dans les études de toxicité à doses multiples menées chez le chien, on n'a observé aucun effet attribuable à l'idébénone dans les électrocardiogrammes.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Il a été établi que l'absorption de l'idébénone est fonction de la dose et que le métabolisme de premier passage de cette substance est rapide chez toutes les espèces étudiées. Chez le chien, l'absorption semblait atteindre un plateau aux concentrations situées entre 100 mg/kg et 500 mg/kg, et était plus importante chez les animaux ayant été récemment nourris.
Distribution
La liaison protéique in vitro aux concentrations variant entre 1 et 1 000 ng/mL était élevée, et correspondait en moyenne à un taux de 98,5 % dans le plasma humain, 98,3 % dans le plasma de chien et 98,0 % dans le plasma de rat. On avait administré aux rats des doses orales de 10 et 300 mg/kg/jour d'idébénone pendant 7 jours. Après l'administration de doses multiples, les concentrations d'idébénone dans la plupart des tissus avaient légèrement augmenté par rapport à l'administration d'une dose unique, et l'état d'équilibre a été atteint en 4 à 7 jours, les concentrations les plus élevées étant observées dans l'intestin, l'estomac, les reins et le foie. Aucune quantité importante du médicament mère ou de métabolites ne s'est accumulée chez le rat pendant les études réalisées avec des doses multiples. L'idébénone a été décelé dans le plasma et les tissus fœtaux, ce qui indique que la substance traverse le placenta et demeure active. Une concentration relativement faible d'idébénone a été détectée dans le lait des rates. La concentration maximale de la substance mère dans le cerveau était d'environ 5 % de celle mesurée dans le plasma, et la concentration des métabolites était beaucoup plus faible.
Métabolisme
La métabolisation de l'idébénone comprend une réaction d'oxydation qui raccourcit progressivement la chaîne latérale de la substance mère pour donner graduellement les métabolites. La substance mère et tous les métabolites à courte chaîne subissent aussi une glucuronidation ou une sulfatation, produisant ainsi des formes conjuguées de l'idébénone, de même que des métabolites. Les métabolites étaient présents à une concentration beaucoup plus grande (> 99 %) que la substance mère (idébénone) (< 1 %) dans le plasma, et les formes conjuguées de la substance mère et des métabolites étaient présents à des taux plus élevés que les formes non conjuguées. Comme on a relevé le même éventail de métabolites chez l'humain, le rat et le chien, le recours aux rats et aux chiens pour l'évaluation de l'innocuité non clinique de l'idébénone était donc justifié.
Excrétion
Des études sur l'excrétion de l'idébénone ont été effectuées chez des rats et des chiens. Aux rats, on a administré de l'idébénone par voie orale à la dose de 10 et 300 g/kg/jour pendant 7 jours, et après la 7e dose, la substance était éliminée dans les urines et les excréments (70,2 % et 31,1 % respectivement); on n'a noté aucune accumulation d'idébénone. Aux chiens, on a administré l'idébénone par voie orale à la dose de 3 mg/kg et par voie intraveineuse (IV) à la dose de 3 mg/kg. L'idébénone était presque complètement éliminée dans les urines et les excréments. Après administration orale, 97,26 % de la dose d'idébénone était éliminée, soit 59,62 % dans les urines et 36,33 % dans les excréments. Après administration IV, 88,58 % de la dose d'idébénone était éliminée, soit 56,77 % dans les urines et 28,12 % dans les excréments.
Interactions médicamenteuses
L'idébénone a inhibé les principaux isoformes du cytochrome P450 (CYP), les valeurs de la CI50 variant entre 0,81 et 3,5 mg/mL; les taux plasmatiques thérapeutiques étaient beaucoup plus faibles (Cmax = 23,6 ng/mL), ce qui laisse croire qu'il est peu probable que cette inhibition s'applique aux humains dans un contexte clinique. En outre, l'épreuve d'inhibition du CYP a été réalisée avec des microsomes incubés dans un tampon sans protéines. Puisque l'idébénone se lie beaucoup aux protéines plasmatiques, la concentration libre dans le plasma serait < 1 ng/mL ou environ trois fois plus basse que la CI50 la plus faible.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Après administration orale, l'idébénone est associé à une très faible toxicité aiguë chez la souris et le rat (DL50 ≥ 10 000 mg/kg). La DL50 associée au métabolite principal était plus faible, mais on considère tout de même que l'idébédone présente une faible toxicité aiguë.
Toxicité à doses multiples
Une étude de toxicité à doses multiples d'une durée de 13 semaines a été menée chez la souris. Au cours de cette étude, on a administré l'idébénone par voie orale à des doses de 0, 210, 640, 1 280 et 2 000 mg/kg. Il n'y a pas eu de décès dans cette étude. La concentration sans effet nocif observé (CSENO) était de 640 mg/kg/jour. On a observé une diminution tangible de l'ingestion de nourriture à la semaine 1 dans tous les groupes ayant reçu l'idébénone. À la dose de 2 000 mg/kg/jour, la numération des leucocytes avait baissé chez les femelles, et le poids du cœur et de la surrénale avaient diminué chez les mâles. Par ailleurs, à la dose de 2 000 mg/kg/jour, les souris présentaient une nécrose focale du foie, une hématopoïèse extramédullaire, une atrophie de la pulpe blanche de la rate ainsi qu'une basophilie tubulaire (légères) et des cylindres tubulaires dans le rein.
Les études de toxicité à doses multiples chez le rat ont duré entre 7 jours et 52 semaines, et les doses d'idébénone administrées variaient entre 0 et 2 500 mg/kg/jour. Le seul effet important consécutif à l'administration de doses multiples était l'apparition de lésions du pré-estomac, un phénomène propre aux rongeurs (souris et rats) et attribuable à une irritation directe lorsque de fortes doses se situant entre 100 et 2 500 mg/kg/jour sont administrées. En raison de la gravité des lésions gastro-intestinales, la CSENO a été évaluée à 500 mg/kg/jour.
Chez le chien, la durée des études de toxicité à doses multiples variait de 1 à 52 semaines, et les doses d'idébénone administrées se situaient entre 0 et 1 250 mg/kg. Aucune toxicité systémique n'a été décelée chez les chiens; les seuls effets observés étaient des désordres gastro-intestinaux tels que des selles trop liquides, une diarrhée et des vomissements, qui sont considérés comme les conséquences d'une irritation directe du tractus gastro-intestinal. On a considéré que la CSENO était de 500 mg/kg/jour.
Génotoxicité/Mutagénicité
L'idébénone n'était pas mutagène dans plusieurs épreuves réalisées sur des bactéries aux concentrations pouvant atteindre 5 000 µg par plaque, avec ou sans activation métabolique. En outre, la substance ne s'est pas révélée clastogène au cours de deux tests du micronoyau in vivo sur cellules de souris aux doses pouvant aller jusqu'à 5 000 mg/kg et de deux autres études menées à des doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg et donnant lieu à des concentrations plasmatiques pouvant atteindre 175 ng/mL (> 7 fois la Cmax chez l'humain) après une administration de 2 000 mg/kg. L'essai d'aberration chromosomique avait aussi donné un résultat négatif chez le rat aux doses d'idébénone pouvant atteindre 2 500 mg/kg, et la substance n'a pas induit une synthèse d'ADN non programmée chez les animaux à qui on avait administré une dose pouvant atteindre 2 500 mg/kg. Cependant, l'idébénone était clairement clastogène pour les lymphocytes humains in vitro aux fortes concentrations (≥ 7,5 mg/mL) et a donné un résultat équivoque au test sur cellules de lymphome de souris aux fortes concentrations.
On a mené trois études dans le but de caractériser l'impureté A. Un lot combiné contenant 0,68 % d'impureté A a été utilisé dans une étude de mutagénicité, un test du micronoyau in vivo sur cellules de souris et une étude d'une durée de 28 jours chez le rat avec des doses multiples. Les résultats concordaient avec ceux des études précédentes, et les études de toxicité génétique étaient négatives. Par conséquent, l'impureté A peut être considérée qualifiée au taux proposé de 0,5 %, lequel satisfait les limites établies par la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
Cancérogénicité
Dans quatre études sur la cancérogénicité, deux réalisées chez la souris et deux chez le rat, on n'a noté aucun signe évident de toxicité systémique ou de cancérogénicité. Chez le rat, des tumeurs spinocellulaires et basocellulaires du pré-estomac peu fréquentes liées au traitement après administration de 500 ou 1 000 mg/kg étaient attribuables à l'irritation directe causée par l'idébénone. Dans l'étude supplémentaire menée sur la cancérogénicité chez le rat, la fréquence de l'adénome bénin des cellules interstitielles du testicule se situait dans la fourchette des valeurs de référence publiées. On n'a constaté aucun effet non néoplasique lié au traitement, notamment aucune hyperplasie accrue et aucune augmentation des tumeurs des cellules interstitielles du testicule chez le rat ou la souris.
Au cours des quatre études sur la cancérogénicité, l'effet néoplasique observé possiblement lié au traitement était une légère augmentation du nombre des tumeurs musculaires lisses de l'utérus chez la souris. Les fréquences étaient légèrement supérieures aux valeurs de la fourchette historique obtenue par le laboratoire principal. Dans le rapport d'origine, on mentionne que les tumeurs utérines n'étaient pas liées au traitement, vu l'absence de signification statistique et le manque de corrélation entre la dose et la fréquence des tumeurs bénignes et malignes, prises séparément. Cependant, si on avait présumé une poursuite de la progression tumorale et si on avait combiné les tumeurs musculaires lisses bénignes et malignes, la fréquence aurait été dépendante de la dose et probablement significative sur le plan statistique. En outre, comme l'intervalle entre les doses était rapproché et que l'exposition chez les femelles n'était pas proportionnelle à la dose, on ne s'attendait pas à ce que la fréquence des tumeurs dépende de la dose. Le taux plasmatique moyen de la substance mère était environ 3, 5 et 10 fois plus élevé que la concentration plasmatique prévue chez l'humain à la dose faible, moyenne et forte, respectivement. Chez le rat, la fréquence des tumeurs utérines n'a pas augmenté aux doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour. Bien que le rôle joué par l'idébénone soit mitigé, on devrait toutefois reconnaître qu'il y a augmentation de la fréquence des tumeurs utérines chez la souris.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
L'idébénone était dépourvu d'effet toxique sur l'appareil reproducteur et le développement au cours des habituelles études sur la fertilité (rats mâles et femelles), sur le développement embryofœtal (rates et lapines) et sur la période périnatale et postnatale (rates).
Immunogénicité
L'idébénone ne s'est pas révélé immunogène pendant les études sur l'immunogénicité d'une durée de quatre semaines effectuées chez la souris et le cobaye.
3.2.4 Conclusion
Les études de caractérisation portant sur la pharmacodynamie primaire ont permis de dégager une activité plausible, à savoir une respiration facilitée dans les mitochondries et une plus grande production d'ATP. Après avoir effectué des études de pharmacodynamie secondaire, des études pharmacologiques sur l'innocuité, des études sur la toxicité et la cancérogénicité à long terme, des études sur la mutagénicité ainsi que des études sur la toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement, on n'a relevé aucun problème d'innocuité particulier qui pourrait empêcher l'utilisation de l'idébénone par voie orale dans le traitement de l'ataxie de Friedreich.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
CatenaMD (idébénone) est un analogue à courte chaîne de la coenzyme Q10 produit par synthèse. La structure de l'idébénone ressemble à celle de l'ubiquinone, un élément de la chaîne respiratoire. On croit que l'idébénone entraîne une augmentation de la production d'ATP. Par ailleurs, l'idébénone peut aussi agir comme un antioxydant en neutralisant les radicaux libres et en réduisant la peroxydation des lipides. Toutefois, le mécanisme d'action exact de ce produit n'est toujours pas connu.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, l'idébénone est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance mère sont atteintes en l'espace d'une heure. En ce qui concerne les doses situées entre 150 et 1 050 mg, on a observé une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique de la substance mère. Après avoir administré la substance deux fois par jour, on a obtenu l'état d'équilibre après deux jours. L'administration de doses multiples n'entraîne pas d'accumulation du composé ou de ses métabolites.
Distribution
L'idébénone se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 96 %. Les données non cliniques ont montré que l'idébénone est largement distribué dans tous les tissus, des concentrations relativement élevées étant trouvées dans l'intestin, le foie et le rein. L'idébénone pénètre dans le cerveau; on en a retrouvé une quantité importante dans les mitochondries.
Métabolisme
La biotransformation emprunte les réactions suivantes : oxydation raccourcissant la chaîne latérale, réduction du cycle quinone et conjugaison donnant lieu à des glucuronides et à des sulfates. Le métabolisme de premier passage de l'idébénone produit des conjugués et des métabolites de phase I, de même que les métabolites de phase II correspondants (glucuronides et sulfates). Les principaux métabolites trouvés dans le plasma sont les conjugués de l'idébénone.
On n'a pas encore identifié l'enzyme jouant un rôle de premier plan dans le métabolisme de l'idébénone, mais il est probable que la principale voie d'élimination fait intervenir une réaction de conjugaison. Les inhibiteurs et les activateurs des enzymes CYP2C19, CYP1A2 et CYP3A4 pourraient avoir une incidence sur le métabolisme de l'idébénone. La pertinence clinique n'est pas connue.
Excrétion
L'idébénone et ses métabolites sont principalement éliminés dans les urines. Après l'administration d'une dose unique de 750 mg d'idébénone administré par voie orale, on a retrouvé 58 % du médicament sous forme de substances dérivées dans les urines.
Populations particulières
Aucune étude clinique n'a été menée sur l'utilisation de CatenaMD chez les femmes enceintes, les femmes allaitantes, les enfants (< 8 ans), les personnes âgées (> 65 ans) et les patients présentant des anomalies des cellules sanguines.
Chez les patients qui souffrent d'une insuffisance hépatique (cirrhose du foie), l'exposition plasmatique des métabolites inactifs, de l'idébénone conjugué et du composé conjugué QS10 a à peu près doublé. Il faut faire preuve de prudence lorsqu'on prescrit ce médicament à des patients atteints d'une légère insuffisance hépatique. CatenaMD est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique modérée ou grave.
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, l'exposition aux métabolites inactifs dans le plasma a augmenté d'environ 50 %. Il n'existe aucune information sur les taux plasmatiques de la substance mère. Une vigilance s'impose lorsque l'on prescrit ce médicament à des patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.
3.3.3 Efficacité clinique
NICOSIA était une étude de 6 mois, randomisée, avec groupes parallèles, contrôlée avec placebo et menée à double insu chez 48 patients atteints de l'ataxie de Friedreich, âgés de 9 à 18 ans. Le petit nombre de patients de l'étude témoigne de la difficulté à recruter des patients atteints de l'ataxie de Friedreich, une maladie rare considérée comme une maladie orpheline dans le monde. Il y avait trois groupes traités par l'idébénone : l'un avec une faible dose (n = 12), l'un avec une dose moyenne (n = 13) et l'un avec une dose élevée (n = 12) (au maximum 2 250 mg/jour), en plus du groupe placebo. On a évalué l'efficacité au début de l'étude et après 6 mois de traitement. Le paramètre primaire d'efficacité était le marqueur biochimique 8OH2'dG (mesure du stress oxydatif). Les paramètres secondaires d'efficacité comprenaient des mesures de la fonction neurologique effectuées à l'aide de l'échelle ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale) et de l'échelle FARS (Friedreich's Ataxia Rating Scale), toutes deux ayant été validées pour l'ataxie de Friedreich, les activités de la vie quotidienne et des paramètres ayant trait à la structure et à la fonction du cœur.
En ce qui concerne le paramètre primaire d'efficacité, les groupes traités par l'idébénone n'ont pas obtenu de résultats supérieurs sur le plan statistique par rapport au groupe placebo. Quant aux paramètres secondaires d'efficacité, en l'occurrence l'échelle ICARS, les groupes traités par l'idébénone à moyenne et à forte dose ont connu une amélioration de la fonction neurologique comparativement au groupe placebo. Les données sur les activités de la vie quotidienne, autre paramètre secondaire, ont également indiqué une amélioration chez les patients ayant reçu le médicament par rapport au groupe placebo.
3.3.4 Innocuité clinique
On a signalé que la majorité des événements indésirables (EI) observés pendant les études sur l'ataxie de Friedreich étaient légers. Les EI les plus fréquents étaient les troubles gastro-intestinaux. Dans l'étude NICOSIA, on a fait état d'un cas confirmé de faible numération des leucocytes, qui s'est rétablie lorsque le traitement par l'idébénone a été interrompu après le 6e mois, comme prévu. Une surveillance hématologique à intervalles réguliers est conseillée. Dans la monographie de produit, on recommande de demander une numération formule sanguine avant le début du traitement par l'idébénone, un mois après l'instauration du traitement ou une augmentation de la dose et tous les trois mois par la suite.
Dans tous les groupes de traitement, les patients ont connu une augmentation du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite après avoir reçu de l'idébénone, ce qui indique une plus grande fréquence du signalement de valeurs légèrement plus élevées dans les groupes traités par l'idébénone comparativement au groupe placebo. On a déclaré plus fréquemment un taux d'hémoglobine et un hématocrite plus élevés que la normale dans le groupe ayant reçu la dose moyenne. Cependant, ces résultats ne semblaient pas être dépendants de la dose.
On a fait état de quelques cas de taux de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'aspartate aminotransférase, d'alanine transaminase et de créatine kinase situés hors de la fourchette des valeurs normales (la plupart étant supérieures à la limite supérieure); toutefois, elles ne constituaient pas clairement des fonctions dépendantes de la dose.
On a observé l'apparition de plusieurs cas de taux élevés d'alcaline phosphatase qui n'étaient pas non plus dépendants de la dose. La fréquence était assez élevée dans tous les groupes traités (environ 76 % dans tous les groupes ayant reçu de l'idébénone réunis vs environ 73 % dans le groupe placebo). Bien qu'on n'ait pas relevé de problème d'innocuité lié aux résultats biochimiques sanguins dans l'étude NICOSIA, on a obtenu des taux accrus aux épreuves mesurant la fonction hépatique au cours de l'utilisation postcommercialisation de CatenaMD. Dans la monographie de produit, on en informe le lecteur et on recommande une surveillance de la fonction hépatique au moyen d'épreuves sanguines.
Innocuité à long terme et données postcommercialisation
Les données sur l'innocuité à long terme, de même que les données postcommercialisation se rapportant aux patients atteints d'ataxie de Friedreich sont très limitées. Jusqu'à maintenant, l'exposition mondiale à la substance correspond à environ 400 000 patients-années, et cette utilisation a servi à d'autres indications telles que le traitement des troubles cognitifs. On a déclaré au total 57 réactions indésirables graves liées au médicament qui ne figuraient pas sur la liste. Parmi ces cas, 23 patients ont présenté des anomalies des cellules sanguines, dont 17 avaient une numération plus faible en hématies, en leucocytes ou en plaquettes. Il y a eu deux décès causées par une anémie aplastique. Chez neuf patients, on a constaté des résultats anormaux causés par une grave atteinte hépatique et chez quatre autres patients, des résultats de laboratoire anormaux concernant la fonction rénale ou une insuffisance rénale. Les EI graves suivants se sont manifestés chez trois patients : convulsion, hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie, délire et confusion/somnolence.
3.3.5 Questions en suspens
Le promoteur a pris des engagements envers Santé Canada le 9 juin 2008. L'AC-C a été délivré au promoteur, Santhera Pharmaceuticals, le 23 juillet 2008. Conformément à la politique sur les AC-C, le promoteur a consenti à présenter les résultats des études de confirmation et de la surveillance postcommercialisation suivants :
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Les résultats de l'étude IONIA en cours, du protocole SNT-III-002 et de l'étude de six mois contrôlée avec placebo menée chez des patients dont le diagnostic d'ataxie de Friedreich est documenté. L'étude devrait confirmer le caractère prometteur des résultats sur l'efficacité de l'étude précédente (NICOSIA), réalisée dans une population semblable. On s'attend à ce que cette étude de confirmation permette d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de CatenaMD dans les conditions d'utilisation proposées s'appliquant au traitement des patients atteints de l'ataxie de Friedreich.
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Les données à long terme supplémentaires tirées des études de prolongation ouvertes en cours ou d'études terminées après le dépôt de cette PDN, qui démontrent la durée/l'importance du maintien des bienfaits du traitement et l'innocuité à long terme de ce dernier. Ces données seront soumises, à mesure qu'elles seront obtenues.
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Les mises à jour périodiques des rapports sur l'innocuité à la fréquence de deux fois par année pendant les deux premières années après la commercialisation. Puis, ces rapports seront présentés une fois l'an pendant deux ans, et par la suite, à intervalle de trois ans.
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La déclaration à Santé Canada, dans les 15 jours suivant leur apparition, de toutes les réactions indésirables graves survenues au Canada pendant le traitement de l'ataxie de Friedreich par CatenaMD et les réactions indésirables graves attendues ou imprévues survenant à l'étranger.
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La notification et un rapport sur des questions spécifiques, conformément à la section 6.2.4 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Avis de conformité avec conditions.
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Les renseignements supplémentaires fournis dans l'ébauche de la lettre d'engagement ou des mesures réglementaires concernant CatenaMD prises par toute autre organisme de réglementation des médicaments; et un engagement à fournir une monographie de produit révisée lorsque de nouveaux renseignements seront obtenus.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire rare et dévastatrice associée à un mauvais pronostic. Bien qu'elle se caractérise principalement par des troubles progressivement dégénératifs touchant le système nerveux et le cœur, cette maladie se manifeste aussi par des problèmes musculosquelettiques et des troubles de la démarche, elle confine le patient à un fauteuil roulant et entraîne habituellement la mort avant l'âge de 50 ans. Actuellement, il n'existe pas de traitement autorisé pour cette maladie au Canada.
CatenaMD (idébénone) est un analogue à courte chaîne de la coenzyme Q10 obtenu par synthèse, qui s'est révélé être un antioxydant de la membrane plasmique. Selon la littérature scientifique actuelle, l'idébénone pourrait favoriser la production d'ATP et aussi agir comme un antioxydant pour neutraliser les radicaux libres oxygénés dans les cellules touchées.
Les résultats sur l'efficacité étaient limités, mais cependant prometteurs (dépendants de la dose); ils provenaient d'un essai d'une durée de 6 mois, contrôlé avec placebo, (NICOSIA) et indiquaient une tendance et des améliorations de la fonction neurologique mesurées au moyen d'échelles validées comme l'ICARS. Dans les publications récentes, on a fait état de certaines données positives concernant l'efficacité concernant l'utilisation de l'idébénone dans le traitement des symptômes neurologiques dégénératifs de l'ataxie de Friedreich. Par ailleurs, la base de données sur l'innocuité de l'idébénone, qui contient les résultats de l'administration de différentes doses à un éventail de populations de patients au cours des 20 dernières années, indique que le profil d'innocuité et de tolérabilité de CatenaMD est acceptable pour le moment.
Les problèmes d'innocuité et les réactions indésirables que l'on observe actuellement peuvent être pris en compte dans l'étiquetage. La surveillance de l'innocuité se poursuivra, conformément à la politique sur les AC-C.
En attendant qu'un essai de confirmation étaye davantage les bienfaits du médicament, on considère que le rapport entre les avantages et les risques du produit est favorable pour l'indication convenue, comme il est mentionné ci-dessous.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que CatenaMD a un profil avantages/risques favorable au traitement symptomatique des patients atteints de l'ataxie de Friedreich. Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la Politique sur les avis de conformité avec conditions (AC-C). La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Conformément aux dispositions de la politique sur les AC-C, le promoteur a accepté de fournir davantage de données provenant d'études de confirmation et de la surveillance de l'innocuité postcommercialisation afin de garantir l'innocuité et l'efficacité de CatenaMD. Voir la section 3.3.5 Questions en suspens.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: CatenaMD
Étape importante de la présentation | Date |
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Pre-submission meeting | 2007-08-21 |
Acceptance of Advance Consideration under the Notice of Compliance with Conditions (NOC/c) Policy | 2007-08-21 |
Submission filed | 2007-10-26 |
Screening | |
Screening Acceptance Letter issued | 2007-11-22 |
Review | |
Quality Evaluation complete | 2007-11-23 |
Biopharmaceutics evaluation complete | 2008-05-20 |
Labelling review complete | 2008-06-06 |
Clinical Evaluation complete | 2008-07-18 |
Notice of Compliance with Conditions - Qualifying Notice (NOC/c-QN) issued | 2008-06-09 |
Response filed | 2008-06-26 |
Notice of Compliance (NOC) issued by Director General under the NOC/c Policy | 2008-07-23 |