Sommaire des motifs de décision portant sur Cayston ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études pharmacodynamiques cliniques ne s'appliquent pas directement aux agents antibactériens topiques; par conséquent, aucune étude pharmacodynamique n'a été soumise dans le cadre de cette présentation. Les agents antibactériens diffèrent des autres médicaments en ce sens qu'ils exercent leurs effets pharmacologiques sur les bactéries sensibles, et non sur des cellules humaines ou animales.

L'aztréonam affiche une activité in vitro contre un large spectre d'agents pathogènes aérobies à Gram négatif, dont P. aeruginosa. L'aztréonam se fixe aux protéines liant la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne l'inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne, puis une filamentation et la lyse des cellules.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'administration de Cayston à l'aide du nébuliseur Altera permet de libérer le médicament directement dans les voies aériennes en limitant le plus possible l'exposition systémique. Les concentrations moyennes d'aztréonam dans les expectorations étaient plus de 1000 fois supérieures aux concentrations moyennes correspondantes dans le plasma, ce qui indique que l'aztréonam se dépose bel et bien dans les foyers d'infection.

On a constaté que les concentrations d'aztréonam dans les expectorations à la suite de l'administration de Cayston étaient très variables. Malgré cette variabilité, les concentrations d'aztréonam observées se situaient au-dessus des valeurs de la CMI pour P. aeruginosa. Dix minutes après une dose unique de 75 mg de Cayston, la concentration moyenne dans les expectorations était de 726 µg/g  (plage : 0-6010 µg/g), ce qui équivaut à plus de 10 fois la concentration minimale inhibitrice à l'égard de P. aeruginosa pour 90 % des isolats chez les adultes, et à 10 à 15 fois la concentration minimale inhibitrice à l'égard de P. aeruginosa pour 90 % des isolats relevée dans la cohorte d'adolescents.

Dans l'ensemble, les concentrations plasmatiques d'aztréonam étaient également très variables mais, parallèlement, les concentrations systémiques enregistrées étaient faibles. Une heure après une dose unique de 75 mg de Cayston (approximativement au pic de la concentration plasmatique), la concentration plasmatique moyenne chez les patients atteints de fibrose kystique était de 0,59 μg/mL (plage : 0-2,92 μg/mL). Les moyennes des concentrations plasmatiques de pointe pour Cayston à 75 mg administré 3 fois par jour (TID) étaient, aux jours 0, 14 et 28, de 0,55 µg/mL (plage : 0-1,62 µg/mL), 0,67 µg/mL (plage : 0,01-1,66 µg/mL) et 0,65 µg/mL (plage : 0-1,74 µg/mL), respectivement, ce qui porte à croire qu'il n'y a pas d'accumulation après un schéma posologique de 28 jours.

Distribution

La distribution tissulaire locale et systémique suivant l'exposition à Cayston n'a pas été caractérisée par des études cliniques.

Métabolisme

Cayston est peu métabolisé. Le principal métabolite est inactif sur le plan microbiologique.

Excrétion

L'élimination systémique de Cayston se fait principalement par la voie rénale, et le médicament demeure relativement inchangé. Seule une petite quantité du médicament et de ses métabolites est excrétée par les fèces.

Interactions médicamenteuses

Certains antibiotiques (par exemple [p. ex.] la céfoxitine et l'imipénem]) peuvent induire des concentrations élevées de bêta-lactamase in vitro chez certaines bactéries aérobies à Gram négatif, comme les espèces d'Enterobacter et de Pseudomonas, d'où un effet antagonisant pour bon nombre d'antibiotiques bêta-lactamines, dont Cayston. D'après ces résultats in vitro, l'administration concomitante d'antibiotiques inducteurs de bêta-lactamase et de Cayston n'est pas indiquée.

Populations particulières

Personnes âgées (sujets > 65 ans)

Les études cliniques sur Cayston ne comptaient pas un nombre suffisant de patients de ≥ 65 ans pour que l'on puisse déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle de patients plus jeunes.

Enfants (sujets < 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 6 ans.

Femmes enceintes et femmes allaitantes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée sur Cayston n'a été réalisée chez des femmes enceintes, pour des raisons éthiques. Par ailleurs, l'innocuité de Cayston chez les femmes allaitantes n'a pas été établie.

Insuffisance rénale

Étant donné que l'élimination systémique de Cayston se fait principalement par la voie rénale, la prudence est de mise lorsqu'on administre Cayston à des patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Cayston chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (définie comme des taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase dépassant de 5 fois la limite supérieure de la normale).

3.3.3 Efficacité clinique

Deux études pivotales (AIR-CF1 et AIR-CF2) ont été menées pour évaluer l'efficacité de Cayston chez des patients souffrant de fibrose kystique atteints d'une infection à P. aeruginosa. Dans les deux cas, il s'agissait d'études de phase III multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées avec placebo. Les sujets des deux études, atteints de fibrose kystique, ont reçu un cycle (28 jours) de traitement par inhalation avec soit 75 mg de Cayston, soit un placebo de volume similaire.

Pour l'étude AIR-CF1, on a recruté 164 patients, qui ont ensuite été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 dans un groupe recevant 75 mg de Cayston par inhalation TID ou dans un autre recevant un placebo de volume similaire TID, pendant 28 jours. Les patients devaient avoir cessé la prise d'antibiotiques au moins 28 jours avant d'être traités soit par Cayston ou par le placebo. Le paramètre primaire d'efficacité était l'atténuation des symptômes respiratoires, mesurés par l'échelle des symptômes respiratoires du questionnaire révisé sur la fibrose kystique (CFQ-R). D'après les résultats de l'étude, les patients traités par Cayston bénéficient d'un avantage manifeste sur le plan clinique et statistique par rapport aux patients recevant le placebo, aussi bien après 14 jours de traitement qu'après 28 jours.

L'étude AIR-CF2 visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité de Cayston à 75 mg, et à déterminer s'il permet de maintenir et d'améliorer l'état clinique des patients souffrant de fibrose kystique atteints d'une infection pulmonaire à P. aeruginosa à la suite d'un traitement de 28 jours. Les patients de cette étude avaient subi auparavant une antibiothérapie prolongée et avaient été traités par un cycle de tobramycine (solution pour inhalation, TOBI^MD) avant de recevoir Cayston ou le placebo en inhalation. Au total, 211 patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:2:1:1 dans des groupes recevant soit 75 mg de Cayston en inhalation (BID ou TID) soit un placebo de volume similaire (BID ou TID) pendant 28 jours. Après avoir terminé le cycle de traitement de 28 jours, les patients ont été suivis pendant une période pouvant aller jusqu'à 56 jours. Le paramètre primaire d'efficacité était le délai avant le besoin d'administration d'un antibiotique contre P. aeruginosa en inhalation ou en injection intraveineuse, documenté par un ou des symptômes prédictifs d'une exacerbation pulmonaire. Après analyse des résultats de l'ensemble des groupes Cayston, on a constaté que le traitement par 75 mg de Cayston (administré BID ou TID) entraînait une amélioration de l'état des patients atteints de fibrose kystique et ce, tant sur le plan clinique que sur le plan statistique. Toutefois, il n'y avait pas de différence nette entre le groupe recevant Cayston (75 mg) BID et le groupe recevant le médicament TID; en effet, les réponses étaient similaires pour les deux groupes et aucun lien entre la réponse et la dose n'a été observé.

Vu que les données de l'étude AIR-CF1, tout comme celles de l'étude AIR-CF2, étaient limitées à une période unique de traitement, on a conçu une autre étude, appelée AIR-CF3, pour évaluer l'efficacité et l'innocuité à long terme de Cayston au cours de cycles multiples de traitement. L'étude AIR-CF3 était un essai de phase III de suivi, ouvert, qui visait à évaluer l'innocuité d'une exposition répétée à Cayston et ses effets sur plusieurs paramètres liés à la maladie (p. ex. fonction pulmonaire, réduction des symptômes et nombre d'unités formant colonie de P. aeruginosa). Les patients qui avaient terminé soit l'étude AIR-CF1 ou l'étude AIR-CF2 pouvaient participer à l'étude de suivi AIR-CF3. En tout, 111 patients de l'étude AIR-CF1 ont été inscrits dans l'essai ouvert et ont reçu Cayston à 75 mg selon le même schéma (TID). Par ailleurs, 163 patients de l'étude AIR-CF2 ont été inscrits dans l'essai ouvert et ont reçu Cayston à 75 mg selon le schéma qui leur avait auparavant été attribué aléatoirement (soit BID ou TID). Chaque cycle de traitement comportait 28 jours de traitement par Cayston, suivi de 28 jours sans traitement. Les patients pouvaient suivre jusqu'à neuf cycles de traitement. Selon les résultats de l'étude, le traitement par Cayston TID offre un avantage clinique significatif. De plus, on a noté une amélioration des paramètres liés à la fibrose kystique, en particulier la fonction pulmonaire, le score correspondant aux symptômes respiratoires auto-déclarés du CFQ-R et le nombre d'unités formant colonie (UFC) de P. aeruginosa. Pour chacun de ces paramètres, on a observé chez les patients, à la fin de chaque cycle de traitement, une amélioration moyenne par rapport à la visite précédente, suivie d'un retour aux valeurs de référence à la fin de chaque intervalle sans traitement.

Alors qu'aucun lien entre la dose et la réponse n'avait été établi dans l'étude AIR-CF2 selon que Cayston était administré BID ou TID, une réponse proportionnelle à la dose a été observée dans l'étude AIR-CF3. Cette étude a mis en évidence un lien apparent entre la dose et la réponse sur le plan de la fonction pulmonaire; après huit des neuf cycles de traitement, l'augmentation moyenne (en pourcentage) du VEMS par rapport à la visite 1 était plus élevée dans le groupe de traitement TID que dans le groupe de traitement BID. Dans les deux schémas posologiques, les patients affichaient une amélioration moyenne par rapport à la valeur de référence à la fin de chaque cycle de traitement, suivie d'un retour à la valeur de référence à la fin de chaque intervalle sans traitement. Une réduction proportionnelle à la dose du nombre en log₁₀ d'UFC de P. aeruginosa dans les expectorations a été notée entre le schéma BID et le schéma TID à la suite des périodes de traitement. Le nombre en log₁₀ d'UFC de P. aeruginosa dans les expectorations a diminué par rapport à la visite 1 au terme de chacun des neuf cycles de traitement aussi bien dans le schéma BID que dans le schéma TID. Le nombre en log₁₀ d'UFC de P. aeruginosa baissait généralement entre le début et la fin de chaque cycle, et la diminution en log₁₀ du nombre d'UFC de P. aeruginosa était généralement plus importante chez les patients du schéma TID que chez le patient du schéma BID. Pendant les périodes d'intervalle sans traitement, le nombre en log₁₀ d'UFC de P. aeruginosa augmentait entre les visites; ces hausses étaient en général légèrement plus fortes dans le groupe de traitement TID que dans le groupe BID, un phénomène qui concorde avec les baisses plus importantes observées après le traitement TID par Cayston. Enfin, la différence moyenne dans les symptômes respiratoires au CFQ-R par rapport à la visite 1 était plus élevée au terme de chacun des neuf cycles de traitement dans le schéma TID que dans le schéma BID. Dans les deux schémas, les patients affichaient une amélioration moyenne par rapport à la visite précédente à la fin de chaque cycle de traitement, suivie d'un retour à la valeur de référence au terme de chaque intervalle sans traitement.

L'un des problèmes signalés dans le traitement standard actuel des patients atteints de fibrose kystique qui présentent une infection à P. aeruginosa est l'atténuation de la réponse clinique au fil du temps. On craint que ce phénomène se produise également après plusieurs cycles de traitement par Cayston. Cet aspect sera réexaminé lorsque l'étude GS-US-205-0110 sera terminée (la partie de l'étude avec randomisation devrait être achevée au plus tard au troisième trimestre de 2010).

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Cayston a été évaluée à partir principalement des deux études pivotales (AIR-CF1 et AIR-CF2) décrites dans la section 3.3.3 Efficacité clinique. Toutefois, on a également consulté les données sur l'innocuité des études suivantes : une étude de phase II (CP-AI-003), l'étude AIR-CF3 et quatre études qui avaient cours au moment de l'examen de la PDN (EA-US-205-0111, GS-US-205-0117, GS-US-205-0110, EA-US-205-0122).

De façon générale, Cayston était bien toléré et présentait un profil d'effets indésirables cadrant avec les signes et symptômes de l'affection sous-jacente du patient, soit la fibrose kystique. Selon les données sur l'innocuité regroupées, extraites des études achevées, les principaux effets indésirables (EI) observés au cours du développement clinique de Cayston étaient de nature respiratoire. En outre, la plupart des effets indésirables graves (EIG) étaient associés à des hospitalisations en raison d'une exacerbation des symptômes pulmonaires.

On n'a enregistré aucun décès chez les patients pendant les études contrôlées avec placebo. Cependant, un patient est décédé durant l'étude AIR-CF3. Les événements qui ont mené au décès de ce patient comprenaient une hémoptysie massive et un arrêt cardiaque; selon le chercheur, ce décès n'était pas attribuable à l'administration de Cayston.

La plupart des retraits de l'étude attribuables à des EI étaient liés à des signes et symptômes d'exacerbation pulmonaire, et la plupart des EI associés étaient considérés par le chercheur comme non reliés à l'administration de Cayston.

On n'a pas signalé de réactions allergiques graves (p. ex. des réactions anaphylactiques [définies comme une atteinte cardiovasculaire et/ou respiratoire]) au cours du programme de développement clinique de Cayston. Trois des 411 patients qui ont reçu au moins une dose de Cayston ont été retirés de l'étude en raison d'une possibilité de réactions allergiques. Un de ces trois patients avait déjà une allergie aux bêta-lactamines; ce patient n'a pas subi de test de provocation à Cayston, mais il présentait une éruption cutanée évoquant une réaction allergique probable.

Une étude contrôlée est actuellement en cours, la GS-US-205-0110 (TOBI^MD versus Cayston) en Europe et aux États-Unis; la partie de l'étude avec randomisation devrait être terminée au troisième trimestre de 2010. Cette étude comprendra trois cycles de traitement où l'on comparera Cayston à TOBI^MD, et fournira des données sur l'efficacité, l'innocuité et les caractéristiques microbiologiques du produit pour cette période. Après les trois cycles de départ, les deux groupes de traitement recevront Cayston pendant encore trois cycles.

3.3.5 Questions additionnelles

L'innocuité et l'efficacité de Cayston n'ont été démontrées que par des données tirées d'essais cliniques non contrôlés et ouverts, obtenues sur neuf cycles de traitement. Étant donné la nature chronique de la fibrose kystique, Cayston sera vraisemblablement utilisé pendant des cycles répétés de traitement. Il faut donc recueillir des données supplémentaires pour confirmer les avantages, l'efficacité et l'innocuité cliniques de Cayston. Conformément à la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur doit soumettre les données suivantes :

• Le rapport d'étude clinique final de l'essai contrôlé, randomisé et ouvert GS-US-205-0110, résumant les données sur l'efficacité, l'innocuité et les caractéristiques microbiologiques de Cayston et portant sur la période complète de l'étude de 12 mois. Ces données sont nécessaires pour confirmer l'efficacité et l'innocuité à long terme de Cayston (solution d'aztréonam pour inhalation) dans la prise en charge des patients atteints de fibrose kystique qui présentent une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa. On s'attend à ce que les données pour la période de 12 mois soient disponibles au plus tard au premier trimestre de 2011. Si l'examen de ces résultats est satisfaisant, l'AC-C deviendra un AC sans engagements.
• Un résumé de toutes les données disponibles sur l'innocuité recueillies dans le cadre du programme d'accès élargi, y compris les études EA-US-205-0111 et EA-US-205-0122.
• Des rapports périodiques de pharmacovigilance (produits visés par un AC-C) devraient être fournis tous les 12 mois jusqu'au moment de la présentation des données finales sur l'innocuité et l'efficacité des études susmentionnées. Ces rapports devraient être rédigés conformément aux lignes directrices de l'ICH et inclure les effets signalés à l'égard de Cayston (solution d'aztréonam pour inhalation).