Sommaire des motifs de décision portant sur Cleviprex ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
CleviprexMC
Clévidipine, 0,5 mg/mL, Émulsion, Intraveineuse
The Medicines Company
No de contrôle de la présentation : 125287
Émis le : 2011-07-11
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02366223
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 15 avril 2011, Santé Canada a émis, à l'intention de The Medicines Company, un avis de conformité du produit pharmaceutique Cleviprex.
Cleviprex contient l'ingrédient médicinal clévidipine, qui est un agent anti hypertensif.
Cleviprex est indiqué dans le traitement de la hausse aiguë de la tension artérielle dans un contexte péri-opératoire. L'ingrédient médicinal clévidipine, une dihydropyridine est un antagoniste des canaux calciques de type L qui produit une chute de la tension artérielle en réduisant la résistance vasculaire systémique par son action principale sur les artères de résistance. La clévidipine ne réduit pas la pression de précharge, ce qui confirme l'absence d'effet sur les vaisseaux capacitifs veineux.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les renseignements présentés sur la qualité et les études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de Cleviprex ont été démontrées dans deux études de phase III à double insu, randomisées, avec contrôle parallèle et menées dans de multiples centres (ESCAPE-1 et ESCAPE-2). Dans les deux études, on a fait appel à des patients en chirurgie cardiaque; utilisation préopératoire dans l'étude ESCAPE-1 [nombre de patients (n) = 105] et utilisation postopératoire dans l'étude ESCAPE-2 (n = 110).
Cleviprex (0,5 mg/mL, clévidipine) se présente sous forme d'une émulsion pour l'injection par intraveineuse et doit être administré au moyen de techniques aseptiques. La première dose devrait être administrée à un taux de 1 ou 2 mg/h. La dose peut être doublée à de brefs intervalles (90 secondes) jusqu'à ce que le niveau de pression artérielle visé soit presque atteint. Il faut poursuivre le titrage jusqu'à ce que la fourchette de valeurs souhaitée soit atteinte en augmentant la dose progressivement et à des intervalles plus longs (de 5 à 10 minutes). Une augmentation de 1 ou 2 mg/h occasionne habituellement une baisse supplémentaire de 2 à 4 mm Hg de la pression systolique. La réponse thérapeutique visée pour la plupart des patients se produit à des doses de 4 à 6 mg/h. Les patients pourraient requérir des doses allant jusqu'à 32 mg/h, mais l'expérience est limitée à de telles doses. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Cleviprex est contre-indiqué chez les patients qui présentent une allergie à la clévidipine, au soja, aux produits du soja, aux oeufs ou aux produits d'oeufs et les patients qui présentent une défaillance du métabolisme lipidique ou une grave sténose aortique. Cleviprex devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Cleviprex sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Cleviprex est favorable au traitement de la hausse aiguë de la tension artérielle dans un contexte péri-opératoire.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Cleviprex a été déposée auprès de Santé Canada en octobre 2008. Après un examen, Santé Canada a conclu que les données et les analyses présentées n'appuyaient pas l'utilisation de Cleviprex pour l'indication proposée; par conséquent, Santé Canada a émis un Avis de non-conformité (ADN) le 30 octobre 2009. Après la réception de la réponse à la lettre d'ADN, une recommandation était en suspens en raison d'un problème de fabrication (matières particulaires visibles en suspension dans les flacons) qui a mené le promoteur à retirer plusieurs lots du marché aux États-Unis. Santé Canada a remis à plus tard toute décision jusqu'à ce que ce possible enjeu lié à la sécurité soit traité et que le procédé de fabrication soit modifié. Le 21 octobre 2010, le promoteur a présenté les résultats de ses enquêtes, de même qu'un procédé de fabrication et une validation du procédé modifiés. Une fois les modifications apportées, les spécifications du produit pharmaceutique ont été qualifiées et l'on a jugé qu'elles étayaient les limites proposées. Les questions relatives aux agents de dégradation et aux impuretés qui sont présentes dans le produit pharmaceutique ont été réglées de façon satisfaisante, et Santé Canada a ensuite continué à répondre aux enjeux cliniques. En réponse à l'ADN, l'indication originale a été révisée afin qu'elle soit uniforme avec les données sur l'efficacité et l'innocuité telles qu'elles figurent dans les études cliniques de la phase III, et un Avis de conformité (AC) a été délivré pour Cleviprex le 15 avril 2011. Un calendrier de ces événements figure à la section 4 Étapes importantes de la présentation.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Clévidipine est l'ingrédient médicinal de Cleviprex. Clévidipine est classée comme un agent anti-hypertensif. Il s'agit d'un inhibiteur des canaux calciques qui a comme effet physiologique une vasodilatation artérielle rapide et sélective.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse;
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (ICH); et
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure de clévidipine a été adéquatement élucidée. La structure chimique a été confirmée par des analyses élémentaires et spectroscopiques.
Clévidipine est un conglomérat racémique d'isomères optiques (+)-S et (-)-R. Les deux isomères optiques se sont révélés actifs du point de vue clinique.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ont été jugés conformes aux limites établies par ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de clévidipine ont été jugées acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
L'emballage du produit médicamenteux est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la période de contre-essai et la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Cleviprex est offert sous forme d'émulsion stérile de huile dans l'eau et blanc laiteux à injecter par voie intraveineuse.
Le produit est offert dans des flacons de vitre de 50 mL ou 100 mL à usage unique. Chaque flacon contient 0,5 mg/mL de clévidipine. Les flacons sont scellés avec un bouchon en élastomère noir de 28 mm et recouverts d'une capsule de garantie en aluminium de 28 mm .
Les ingrédients non médicinaux sont l'huile de soya, la glycérine et les phospholipides de jaune d'oeuf purifiés. Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de clévidipine avec les excipients.
Chaque flacon est emballé individuellement dans sa propre boîte et disponible dans des boîtes de 10 flacons.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Le 22 avril 2010, le promoteur a informé Santé Canada que des lots de Cleviprex vendus sur le marché américain, qui avaient été fabriqués à la même installation selon le même procédé que le Cleviprex canadien proposé, avaient été rappelés en raison de la présence de matières particulaires visibles dans le produit pharmaceutique. Le 21 octobre 2010, le promoteur a présenté les résultats de ses enquêtes, de même qu'un procédé de fabrication et un protocole de validation du procédé modifiés. Afin de réduire la quantité de matières particulaires éventuelles dans le produit pharmaceutique, le procédé de fabrication révisé comporte l'amélioration de l'entretien du matériel, la configuration révisée du matériel et des étapes de filtration supplémentaires pour les excipients et le produit final. Les changements de procédé semblent suffisants pour réduire les matières particulaires dans le produit pharmaceutique, et l'efficacité finale des changements a été évaluée durant la validation du procédé du processus commercial. Le site de fabrication est jugé conforme auprès de l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les spécifications du produit pharmaceutique comprennent les tests et les limites visant l'identité, la puissance et la pureté. Les valeurs limites quant aux impuretés ont été qualifiées par le promoteur au moyen d'une évaluation toxicologique, qui a été examinée par Santé Canada et jugée comme appuyant les limites proposées par le promoteur. Les spécifications du produit pharmaceutique comprennent aussi les tests et les limites des caractéristiques physiques principales suivantes : apparence; composition granulométrique; matières particulaires; volume de remplissage; taux d'endotoxines bactériennes; stérilité; pH; identification et test des composantes clés que représentent le soya; et les phospholipides. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites.
Les rapports de validation présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini sont jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, en temps réel et à longue durée, la durée de conservation proposée de 36 mois entre 2 et 8 °C et de jusqu'à 2 mois entre 15 et 30 °C est jugée acceptable si l'emballage de mise en marché est protégé contre la lumière et le gel.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Cleviprex sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Les seuls excipients d'origine humaine ou animale présents sont les phospholipides de jaune d'oeuf purifiés utilisés comme émulsifiant dans la fabrication de clévidipine. Les phospholipides de jaune d'oeuf purifiés sont fabriqués à partir d'oeufs de poule. On n'a signalé aucun cas de transmission d'agents de l'encéphalopathie spongiforme animale par les oeufs de poule, et on ne relève aucune utilisation de matériaux provenant de ruminants dans le traitement des oeufs pour produire des phospholipides de jaune d'oeuf.
Les oeufs de poule ne constituent pas un matériau désigné comme risqué d'après la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 révisée).
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Cleviprex montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
On a montré que clévidipine faisait baisser le taux de calcium intracellulaire dans les cellules cardiovasculaires et neuronales et inhibait les contractions des tissus vasculaires et cardiaques stimulées électriquement ou induites par des agonistes. On a montré que l'objectif pharmacologique de clévidipine était les canaux calciques de type L. Chez les rats spontanément hypertendus (RSH), clévidipine faisait baisser, en fonction de la dose, la tension artérielle moyenne (TAM) dans une mesure semblable à d'autres médicaments de la même classe [par exemple (p. ex.) félodipine, isradipine, nicardipine] et a montré un bref temps de récupération après l'infusion. Les deux isomères optiques de clévidipine ont réduit de façon semblable la TAM, alors que son principal métabolite n'a pas induit par lui-même de changement de la TAM.
La gamme des doses associée avec une baisse de 20 % de la TAM a été évaluée chez les RSH et à entre 2 et 20 nmol/kg/min et 20 et 30 nmol/kg/min chez les chiens. Chez cette dernière espèce, on a observé un effet sédatif dont l'importance clinique est inconnue à une dose de 600 nmol/kg/min. De plus, clévidipine faisait augmenter la fréquence cardiaque chez les rats et les chiens conscients, mais non chez ceux qui avaient été anesthésiés. On n'a observé aucun changement des tracés de l'électrocardiogramme chez les RSH après l'administration du médicament, sauf une baisse de l'intervalle PQ dont l'importance clinique est inconnue. On a aussi évalué les effets de clévidipine sur les paramètres biochimiques (p. ex., température corporelle, pH sanguin, pCO2, acides gras libres et triglycérides, potassium et sodium plasmatiques), et l'on n'a observé qu'une baisse du taux de sodium plasmatique. Chez les chiens, on a montré que clévidipine réduisait la résistance vasculaire et la stimulation de la fréquence cardiaque par le nerf vagal, mais elle n'avait aucun effet sur les paramètres qui servent à évaluer la contractilité cardiaque.
Clévidipine a réduit en fonction de la dose le débit d'urine, l'excrétion de potassium, le taux de filtration glomérulaire, la vidange gastrique et la propulsion de l'intestin grêle chez les rats. Elle a aussi fait baisser le temps de saignement, mais elle n'a pas influé sur la contraction des muscles squelettique. On n'a pas évalué les effets de clévidipine sur les autres systèmes.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Dans les études d'injection intraveineuse menées chez les rats, les lapins et les chiens, les concentrations sanguines moyennes à l'état stationnaire augmentaient de façon linéaire en fonction de la dose injectée. Clévidipine avait une courte demi-vie chez les trois espèces.
Distribution
Après l'administration de bolus intraveineux ou de brèves perfusions chez les rats, on a estimé que clévidipine était largement distribuée dans tout le corps. Clévidipine ou des métabolites radioactifs étaient toujours détectables 28 jours après l'injection dans la plupart des tissus, et on a montré qu'ils pénétraient la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.
La liaison avec les protéines plasmatiques de clévidipine était élevée chez les rats, les lapins, les chiens et les porcs (>99,5 %).
Métabolisme
Clévidipine était rapidement hydrolysée vers son principal métabolite (H 152/81) dans le sang du rat, du chien et de l'humain, avec des demi-vies moyennes correspondantes de 34 sec, 16 min et 6 min, respectivement. Sa demi-vie était inversement corrélée avec la température du sang, alors qu'elle n'était pas touchée par la dilution de sang (1:2), bien que l'on n'ait pas évalué de dilutions supérieures. On a aussi montré que la demi-vie était accrue dans le sang et le plasma de patients hétérozygotes ou homozygotes pour une cholinestérase plasmatique atypique.
On a aussi évalué l'effet de clévidipine sur divers isoformes du cytochrome P450 (CYP). Dans les microsomes, clévidipine inhibait principalement les isoformes CYP3A4, CYP2C19 et CYP2C9. Le métabolite H 152/81 avait aussi un effet inhibiteur sur les mêmes isoformes, mais les concentrations nécessaires pour obtenir une inhibition de 50 % de l'activité de chaque isoforme (CI50) étaient supérieures à la dose de clévidipine. Une autre évaluation serait nécessaire afin de désigner clairement les possibles interactions médicamenteuses qui concernent ces isoformes CYP en particulier. Les anesthésiques courants (thiopental, propofol, isoflurane, morphine et diltiazem) n'avaient aucun effet sur le taux d'hydrolyse de clévidipine en son principal métabolite. Néanmoins, on a estimé que ce taux d'hydrolyse était augmenté par le fentanyl et réduit par le bromure de pancuronium et le bromure de vécuronium.
Excrétion
Chez les rats et les chiens, clévidipine était surtout excrétée par les selles (entre 45 et 68 % et entre 42 et 73 %, respectivement) et, dans une moindre mesure, par l'urine (entre 22 et 43 % et entre 12 et 42 %, respectivement). Une étude menée chez les chiens a montré qu'environ 12 % de la dose administrée était récupérée sous forme de médicament intact dans les selles, alors que le reste était excrété sous forme de divers métabolites.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Chez les souris et les rats mâles, on a indiqué que les doses non létales maximales (140 et 110 mg/kg, respectivement) s'élevaient à jusqu'à 30 fois la dose quotidienne (4,6 mg/kg ou environ 16 mg/heure) qui serait probablement utilisée de façon thérapeutique. Les signes de toxicité aiguë chez l'une des espèces de rongeur ou les deux (baisse de l'activité, baisse de l'activité motrice, ataxie, convulsions, respiration irrégulière, cyanose) touchaient surtout le système nerveux central et/ou l'appareil respiratoire.
Toxicité à doses multiples
Les doses sans effet nocif observé (DSENO) étaient considérées comme 23 et 6,8 mg/kg/jour chez les rats et les chiens, respectivement. D'après une dose humaine prévue de 4,6 mg/kg/jour administrée par voie intraveineuse (IV) durant entre quelques heures et 72 heures, la DSENO chez les rats et les chiens représente environ 5 fois et 1,5 fois, respectivement, la dose humaine quotidienne prévue en mg/kg/jour. Les concentrations à l'état stationnaire à la DSENO chez les rats et les chiens ne sont pas grandement différentes des concentrations prévues chez les patients; cependant, les valeurs de la DSENO chez les animaux provenaient d'études de 14 ou 28 jours, ce qui représente des durées qui dépassent la durée maximale prévue chez les patients.
Dans les études de la toxicité à doses multiples, aucun des décès survenus n'était attribuable à clévidipine, et des résultats cliniques limités ne se sont produits qu'à des doses élevées.
Les résultats d'études attribués à la clévidipine comprenaient: comportement affaibli à 37 et 198 mg/kg chez les rats et à 32 et 98 mg/kg chez les chiens; prolapsus de la membrane nictitante chez les chiens à 32 et 98 mg/kg; vasodilatation périphérique chez les chiens à ≥16 mg/kg durant cinq jours; augmentation de la consommation d'eau et de la miction chez les rats à ≥23 mg/kg pendant un mois; augmentation du poids du coeur chez les rats à ≥6,6 mg/kg pendant deux semaines et à ≥22 mg/kg pendant quatre semaines; fréquence cardiaque notablement accélérée à ≥16 mg/kg pendant cinq jours et à entre 6,8 et 66 mg/kg, avec des chutes connexes des intervalles QT et PR chez les chiens à 32 et 66 mg/kg pendant quatre semaines; lésions cardiaques chez les chiens à 16 et 66 mg/kg pendant 14 jours; augmentation du poids des glandes surrénales et des ovaires chez les rats à ≥39 mg/kg pendant quatre semaines; et augmentation du poids de la rate à 32 et 66 mg/kg chez les chiens après quatre semaines.
Les effets les plus importants observés chez les chiens étaient une fréquence cardiaque notablement accélérée et une pathologie cardiaque. Ces constatations et la plupart de celles qui sont liées au traitement ont été attribuées à une pharmacologie exagérée et on a considéré qu'elles tenaient compte des effets compensatoires en réaction à une hypotension présumée. Les possibles effets liés au traitement de clévidipine sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle peuvent être surveillés et traités dans un contexte clinique. Une augmentation de la miction et une consommation d'eau accrue compensatoire sont des résultats attendus en présence d'un inhibiteur calcique, car les inhibiteurs calciques ont un effet inhibiteur direct sur la résorption tubulaire.
Génotoxicité
Clévidipine était génotoxique in vitro au test d'Ames, à l'épreuve de locus de la thymidine kinase des lymphomes de souris et au test d'aberration chromosomique, mais non au test in vivo du micronoyau de la souris. Le formaldéhyde, un métabolite de clévidipine, un agent génotoxique in vitro connu et un cancérogène possible pour les humains, semble être au moins en partie responsable des résultats positifs in vitro. Le formaldéhyde produit en raison du métabolisme de clévidipine est mille fois inférieur à la formation endogène de formaldéhyde et, par conséquent, on ne considère pas qu'il pose un risque génotoxique pour les patients aux doses et aux durées proposées pour Cleviprex. Cette conclusion est aussi étayée par le test in vivo du micronoyau de la souris mené avec clévidipine.
Cancérogénicité
Aucune étude de la cancérogénicité n'a été effectuée en raison de la durée à court terme prévue de l'utilisation humaine.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Aucun effet lié à la dose n'a été observé sur la fertilité des mâles, le développement embryonnaire précoce, les évaluations de l'appareil reproducteur des mâles, le poids des organes ou l'histopathologie testiculaire chez les rats. La DSENO sur la fertilité et la performance de reproduction des mâles de clévidipine s'élevait à 55 mg/kg/jour (330 mg/m2/jour) chez les rats. On n'a observé aucun effet sur la performance de reproduction, la fertilité et la grossesse précoce chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 55 mg/kg/jour (330 mg/m2/jour). Toutes les doses (13, 35 et 55 mg/kg; 78, 210 et 330 mg/m2) de clévidipine semblaient avoir un effet sur la durée du cycle de chaleurs et induire une pseudo grossesse chez quelques rats femelles.
Clévidipine n'était pas tératogène chez les rats ou les lapins, mais il existait une toxicité foetale liée à la dose et des indications de retard du développement chez les lapins à des doses de 35 et 55 mg/kg (210 et 330 mg/m2). Chez le rat, l'incidence accrue de perte avant ou après l'implantation à 35 et 55 mg/kg (210 et 330 mg/m2) pourrait être liée au stress maternel ou à la toxicité, mais l'on ne pouvait pas exclure l'effet de clévidipine. La DSENO développementale était de 35 mg/kg (420 mg/m2) chez le lapin et de 13 mg/kg (78 mg/m2) chez le rat.
L'administration de clévidipine à 13, 35 et 55 mg/kg du jour 6 de la gestation jusqu'au jour 4 après la naissance chez les rats a eu comme résultat des augmentations en fonction de la dose de la mortalité, de la durée de gestation et de la parturition prolongée. Ces effets ont été observés avec plusieurs inhibiteurs calciques et on estime qu'ils sont secondaires aux effets du calcium qui signale les contractions utérines.
3.2.4 Résumé et conclusion
Dans l'ensemble, le programme non clinique effectué pour clévidipine était approprié pour appuyer la voie thérapeutique proposée et la durée de l'administration chez les humains. L'évaluation des risques et des avantages non cliniques est considérée acceptable et tous les risques sont décrits dans les sections appropriées de la monographie du produit.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Cléviprex fait baisser la tension artérielle moyenne en réduisant la résistance vasculaire systémique. Les effets de baisse de la tension artérielle du médicament sont rapides et dépendent de la dose, et ils sont atteints en diminuant la résistance vasculaire systémique sans affecter les vaisseaux capacitifs veineux ou les pressions du remplissage cardiaque.
Chez la population de patients périopératoires, Cléviprex a produit une réduction de l'ordre de 4 à 5 % de la tension artérielle systolique dans les deux à quatre minutes suivant le début d'une infusion de 0,4 µg/kg/min (environ 2 mg/h). Le temps nécessaire au déclenchement maximal de l'effet s'élevait à environ 10 à 15 minutes après le début de la perfusion. La plupart des patients sont revenus aux valeurs de base d'avant le traitement en 5 à 15 minutes après l'arrêt de la perfusion.
On a signalé des augmentations de la fréquence cardiaque. L'augmentation de la fréquence cardiaque est une réaction normale à la vasodilatation et à la baisse de la tension artérielle.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Chez les volontaires sains, l'administration par perfusion intraveineuse de doses de clévidipine augmentées graduellement a occasionné une relation dose-réponse linéaire entre la dose et la concentration sanguine à l'état stationnaire.
Distribution
Clévidipine était rapidement distribuée et métabolisée, ce qui lui conférait une très brève demi-vie. Clévidipine se lie à plus de 99,5 % aux protéines plasmatiques à 37 °C. Le volume de distribution à l'état stationnaire s'élevait à 0,17 L/kg dans le sang artériel.
Métabolisme
Clévidipine est rapidement métabolisée par l'hydrolyse de la liaison de l'ester, principalement par les estérases dans le sang et les tissus extravasculaires, ce qui fait que son élimination risque peu d'être touchée par une anomalie hépatique ou rénale. Les principaux métabolites sont l'acide carboxylique et le formaldéhyde formés par l'hydrolyse du groupe ester. Le métabolite de l'acide carboxylique est inactif en tant qu'anti-hypertensif. Ce métabolite est ensuite métabolisé par la glucuronidation ou l'oxydation vers le dérivé correspondant de la pyridine.
Excrétion
La concentration sanguine artérielle de clévidipine baisse de façon multiphasique après avoir cessé la perfusion. La demi-vie de la phase initiale dure environ une minute, et elle représente entre 85 et 90 % de l'élimination de clévidipine. La demi-vie terminale est d'environ 15 minutes.
Dans une étude clinique réalisée avec la clévidipine radiomarquée, 83 % du médicament était excrété dans l'urine et les selles. On a déterminé que la principale voie d'élimination était les reins (urine, entre 63 et 74 %), et entre 7 et 22 % de l'excrétion se faisait par les selles. Plus de 90 % de la radioactivité récupérée était excrétée dans les 72 premières heures suivant le prélèvement.
3.3.3 Efficacité clinique
Dans le cadre du programme clinique, six études de la phase III ont été présentées à l'appui de l'indication initiale, « pour la réduction de la tension artérielle quand un contrôle rapide et prévisible est souhaité ». Les études de la phase III étaient les suivantes : ESCAPE-1 et ESCAPE-2; ECLIPSE-NTG, ECLIPSE-SNP, ECLIPSE-NIC; et VELOCITY. Au moyen du programme clinique, on a tenté d'étudier deux populations de patients tout à fait distinctes : les patients périopératoires qui présentaient une hypertension de légère à modérée ayant subi une cardiochirurgie essentielle (ESCAPE, ECLIPSE) et les patients qui présentaient une hypertension sévère (VELOCITY). Les études ESCAPE I et ESCAPE II étaient randomisées et contrôlées, et elles sont décrites en détail dans les paragraphes qui suivent. Les études ECLIPSE étaient ouvertes et comparatives, et elles faisaient appel à l'un des comparateurs actifs suivant : nitroglycérine (NTG), nitroprussiate de sodium (SNP) et nicardipine (NIC). Le principal objectif des études ECLIPSE était d'établir l'innocuité de Cleviprex dans le traitement de l'hypertension périopératoire. Par contre, le principal objectif de l'étude VELOCITY ouverte sans contrôle était de confirmer l'efficacité et l'innocuité de Cleviprex dans le traitement de l'hypertension sévère. L'étude VELOCITY a permis de montrer que 89 % des patients atteignent une gamme visée de tensions artérielles systoliques en 30 minutes. Cependant, l'étude n'offrait pas de données adéquates afin de qualifier ou de quantifier l'utilisation de Cleviprex chez les patients qui présentaient une hypertension sévère. On a donc demandé au promoteur de limiter l'utilisation du médicament aux patients chez qui son utilisation avait été documentée de façon acceptable dans les études cliniques de la phase III. Le promoteur a convenu de cette demande et il a modifié l'indication. L'efficacité de Cleviprex dans un contexte périopératoire se fondait surtout sur les études ESCAPE-1 et ESCAPE-2.
Les études ESCAPE-1 et ESCAPE-2 étaient des études à double insu, randomisées, en parallèle et contrôlées menées dans de multiples centres auprès de patients ayant subi une chirurgie cardiaque; il s'agissait d'une utilisation préopératoire dans l'étude ESCAPE-1 (n=105) et d'une utilisation postopératoire dans l'étude ESCAPE-2 (n=110). La population étudiée comprenait les patients qui subissaient un pontage aortocoronarien, avec ou sans remplacement de valve. L'inclusion à l'étude ESCAPE-1 nécessitait une pression systolique à ≥160 mm Hg. Dans l'étude ESCAPE-2, le critère d'entrée était une pression systolique à ≥140 mm Hg dans les quatre heures suivant la fin de la chirurgie. La tension artérielle de départ moyenne s'élevait à 178/77 mm Hg dans l'étude ESCAPE-1 et à 150/71 mm Hg dans l'étude ESCAPE-2. La population des deux études comprenait 27 % de femmes et 47 % de patients âgés de plus de 65 ans.
Cleviprex était perfusé dans l'étude ESCAPE-1 avant l'opération pendant 30 minutes, jusqu'à l'échec du traitement ou jusqu'à l'induction d'une anesthésie, selon le premier des deux prévalant. Cleviprex était perfusé dans l'étude ESCAPE-2 après l'opération pendant un minimum de 30 minutes, sauf si une thérapie parallèle était nécessaire. Le temps de perfusion maximal permis dans les études ESCAPE s'élevait à 60 minutes.
Dans les deux études, la perfusion de Cleviprex commençait à une dose de 1à 2 mg/heure qui était titrée à la hausse, en fonction de la tolérance, en la doublant toutes les 90 secondes jusqu'à l'atteinte d'un taux de perfusion de 16 mg/heure afin de parvenir à l'effet de baisse de la tension artérielle visé. Aux doses supérieures à 16 mg/heure, les augmentations étaient de 7 mg/heure. Le taux de perfusion moyen de Cleviprex dans l'étude ESCAPE-1 s'élevait à 15,3 mg/heure et à 5,1 mg/heure dans l'étude ESCAPE-2. La durée moyenne de l'exposition dans les études ESCAPE s'élevait à 30 minutes pour les patients traités à Cleviprex. Environ 4 % des patients traités à Cleviprex dans l'étude ESCAPE-1 et 41 % de ceux de l'étude ESCAPE-2 prenaient des vasodilatateurs concomitants pendant les 30 premières minutes d'administration de Cleviprex.
Le paramètre d'efficacité primaire des études ESCAPE était le besoin de sauver les patients, qui était défini par une cessation hâtive de l'administration du médicament à l'étude pendant les 30 premières minutes de la perfusion. Les résultats ont montré que Cleviprex était plus efficace que le placebo dans le traitement de l'hypertension préopératoire et postopératoire quand il était titré pour avoir un effet sur cette population à risque élevé de patients ayant subi une chirurgie cardiaque. L'efficacité a été démontrée par un taux statistiquement significatif plus élevé de réussite du traitement (absence de sauvetage) dans les groupes Cleviprex comparativement aux groupes placebo. Les données combinées des deux études ESCAPE ont comme résultat moins de sauvetages dans le groupe Cleviprex comparativement au groupe placebo, soit 7,9 % par rapport à 81,9 %, respectivement.
Les effets de baisse de la tension artérielle de Cleviprex étaient rapides. Le temps médian pour atteindre une réduction de l'ordre de 15 % de la tension artérielle systolique par rapport à la valeur de départ s'élevait à 5 ou 6 minutes chez les patients traités avec Cleviprex. La majorité des patients traités avec Cleviprex ont atteint une réussite du traitement à une dose de 3,2 µg/kg/min (16 mg/h) ou moins. Les patients des deux études ont reçu Cleviprex pendant 30 minutes en moyenne, et un maximum d'une heure.
3.3.4 Innocuité clinique
Trois études ECLIPSE ouvertes mettaient l'accent sur la prestation de données sur l'innocuité concernant l'utilisation de Cleviprex chez les patients dans un contexte de chirurgie cardiaque périopératoire. Dans ces études, on comparait l'incidence de décès, d'accidents vasculaires cérébraux, d'infarctus du myocarde et d'insuffisance rénale dans le groupe Cleviprex par rapport aux groupes ayant reçu un comparateur actif qui prenaient de la nitroglycérine, du nitroprussiate de sodium ou du nicardipine, du début de la perfusion du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après l'opération. La durée moyenne de la perfusion du médicament concerné dans les études ECLIPSE s'élevait à huit heures. On n'a signalé aucune différence dans les taux d'incidence de décès, d'accidents vasculaires cérébraux, d'infarctus du myocarde et d'insuffisance rénale après 30 jours entre les groupes. Les réactions indésirables les plus courantes qui ont mené à la cessation du médicament à l'étude dans tous les groupes étaient l'hypertension et, quand le médicament était combiné à un bêtabloquant, l'hypotension. L'incidence d'événements indésirables graves et les taux de cessation associés dans l'heure suivant la perfusion du médicament étaient semblables entre les patients qui avaient reçu Cleviprex et ceux qui avaient reçu tous les comparateurs actifs. L'événement indésirable grave le plus courant associé aux patients périopératoires ayant subi une cardiochirurgie était la fibrillation auriculaire, bien que le taux n'ait pas différé entre les groupes. On n'a appliqué aucune statistique officielle dans les études ECLIPSE.
Dans les études ESCAPE contrôlées (décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique), il n'existait aucune différence significative du point de vue clinique dans les taux d'incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT) ou des EIT graves entre les deux groupes de traitement. Les taux d'événements indésirables dans les deux groupes de traitement étaient ceux qui étaient attendus pour cette population de patients à risque élevé. Dans l'étude ESCAPE-1, on a observé une augmentation modeste et peu significative du point de vue clinique de la fréquence cardiaque chez les patients traités avec Cleviprex durant l'administration du médicament à l'étude. Les valeurs du laboratoire et les signes vitaux n'ont soulevé aucune préoccupation relative à l'innocuité chez les patients traités avec Cleviprex. La tachycardie était accrue chez les patients traités avec Cleviprex comparativement à ceux traités avec le placebo. Cette conclusion est conforme aux données non cliniques. Cleviprex ne semblait pas prolonger l'intervalle QTc.
Le rebond de l'hypertension semblait lié à la dose. L'étude VELOCITY a permis de montrer que les troubles nerveux étaient plus courants dans les cas d'hypertension sévère.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'efficacité et l'innocuité de Cleviprex dans le traitement de la hausse aiguë de la tension artérielle dans un contexte périopératoire ont été démontrées dans deux études de phase III (ESCAPE-1 et ESCAPE-2).
Le principal avantage clinique de la perfusion de Cleviprex par voie intraveineuse en vue de faire baisser la tension artérielle est la rapidité de son activation et de sa désactivation. Une réduction significative du point de vue clinique peut être obtenue en quelques minutes, et l'effet maximal peut être atteint entre 10 et 15 minutes après le début de la perfusion. Après la cessation de la perfusion, le retour aux valeurs de la tension artérielle qui précèdent la perfusion prend entre 5 et 15 minutes chez la plupart des patients. Cleviprex offre aussi un traitement parallèle chez les patients qui ont besoin d'une réduction de la tension artérielle afin de prévenir les possibles résultats cardiovasculaires indésirables, mais qui ne sont pas des candidats pour une autre thérapie intraveineuse à action rapide, ou encore dans les cas où une thérapie administrée par voie orale n'est pas appropriée ou possible.
Le risque de l'utilisation de Cleviprex est jugé acceptable, car les patients dans les contextes périopératoires doivent être surveillés de façon adéquate afin de maintenir leur tension artérielle aux taux souhaités. Un des avantages de l'utilisation d'un inhibiteur des canaux calciques est que, contrairement à la nitroglycérine ou au nitroprussiate, clévidipine agit de façon sélective sur les artères afin de réduire la résistance périphérique et, par conséquent, ne fait pas augmenter de façon significative la capacité vasculaire et la possible réduction délétère qui en résulte dans le retour veineux et le débit cardiaque.
Dans l'ensemble, l'évaluation des avantages/risques est positive si l'on tient compte du fait que les patients qui ont besoin d'une thérapie avec une activation et une désactivation rapides pour réduire leur tension artérielle seront exposés à Cleviprex dans des contextes périopératoires et, par conséquent, surveillés de façon adéquate.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Cleviprex est favorable au traitement de la hausse aiguë de la tension artérielle dans un contexte périopératoire. La Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: CleviprexMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2008-10-07 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2008-11-14 |
| Réponse déposée : | 2008-11-26 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-01-05 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-10-27 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-10-28 |
| Avis de non-conformité émis par le directeur général (indiquant les lacunes sur le plan de l'efficacité) : | 2009-10-30 |
| Réponse déposée : | 2010-01-25 |
| Examen 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-03-16 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-03-09 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-08-16 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-03-26 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2011-04-15 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| CLEVIPREX | 02366223 | CHIESI FARMACEUTICI S.P.A. | Clévidipine 0.5 MG / ML |