Sommaire des motifs de décision portant sur Clolar ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ClolarMD
Clofarabine, 1 mg/mL, Solution, Intraveineuse
Genzyme Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 121874
Émis le : 2009-11-16
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02330407
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 16 juillet 2009, Santé Canada a délivré à Genzyme Canada Inc. un avis de conformité portant sur le produit pharmaceutique Clolar.
Clolar contient l'ingrédient médicinal clofarabine, qui est un agent antinéoplasique.
Clolar est indiqué pour le traitement de patients pédiatriques âgés de 1 à 21 ans atteints de leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) récidivante ou réfractaire à au moins deux schémas antérieurs. La clofarabine est un promédicament qui exerce son action par le biais de ses métabolites actifs. L'un d'eux, le triphosphate de clofarabine, inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et induit l'apoptose, tandis qu'un autre, le monophosphate de clofarabine, inhibe la réparation de l'ADN.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'étude pivotale était une étude de phase II, ouverte, non randomisée, avec un seul groupe de traitement constitué de 61 patients pédiatriques atteints de LLA récidivante ou réfractaire ayant été traités antérieurement par des schémas d'induction (valeur médiane : 3). Les patients ont reçu une dose de clofarabine de 52 mg/m2 de surface corporelle administrée sur 2 heures pendant 5 jours consécutifs toutes les 2 à 6 semaines jusqu'à raison de 12 cycles (valeur médiane : 2 cycles). Le paramètre primaire était le taux de rémission global. Douze (20 %) des 61 patients atteints de LLA ont présenté une rémission complète (RC) ou une rémission complète sans récupération de la numération plaquettaire (RCp). Des 35 patients qui étaient réfractaires à leur dernier schéma d'induction, 6 (17,1 %) ont présenté une RC ou une RCp. Des 18 patients qui avait subi antérieurement au moins une greffe de cellules souches hématopoïétiques, 5 (27,8 %) ont présenté une RC ou une RCp.
L'utilisation de Clolar est fondée sur l'induction d'une réponse complète. L'autorisation est fondée sur des taux de réponse objectifs. Aucun avantage sur le plan de la survie n'a été démontré et les avantages palliatifs n'ont pas été évalués. Le profil d'innocuité de la clofarabine est jugé acceptable et prévisible chez les patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire.
Clolar (1 mg/mL, clofarabine) est présenté sous forme de solution. La dose de 52 mg/m2 de surface corporelle destinée aux patients pédiatriques (1 à 21 ans) est administrée par perfusion intraveineuse 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Clolar est contre-indiqué chez les patients qui :
- ont une hypersensibilité à la clofarabine ou à tout excipient du produit;
- présentent une atteinte symptomatique du système nerveux central;
- ont des antécédents de maladie cardiaque, hépatique, rénale ou pancréatique sévère;
- présentent une atteinte hépatique sévère se traduisant par une élévation des transaminases (aspartate aminotransférase et/ou alanine aminotransférase) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou une élévation de la bilirubine > 3 fois la LSN ou une insuffisance rénale sévère (définie comme une clairance de la créatinine < 30 mL/min).
Clolar devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Clolar sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Clolar est favorable au traitement des patients pédiatriques âgés de 1 à 21 ans atteints de LLA récidivante ou réfractaire à au moins deux schémas antérieurs.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La clofarabine, ingrédient médicinal de Clolar, est un agent antinéoplasique. La clofarabine est un promédicament qui exerce son action par le biais de ses métabolites actifs. L'un d'eux, la clofarabine triphosphate, inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) : 1) en réduisant les pools de désoxynucléotide triphosphate par l'inhibition de la ribonucléotide réductase; 2) en inhibant de façon compétitive l'ADN polymérase alpha; et 3) en interrompant l'élongation de la chaîne d'ADN. De plus, la clofarabine triphosphate induit l'apoptose en brisant l'intégrité de la membrane mitochondriale par la libération de cytochrome C et d'autres facteurs pro-apoptotiques. Un autre métabolite, la clofarabine monophosphate, inhibe la réparation de l'ADN en s'incorporant dans la chaîne d'ADN durant le processus de réparation.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La clofarabine est fabriquée par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure de la clofarabine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées aux médicaments. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité de la clofarabine.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés de longue durée, la période de contre essai, la durée de conservation, les conditions d'entreposage et les conditions d'expédition proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Clolar (clofarabine, 1 mg/mL) est une solution claire, pratiquement incolore, destinée à la perfusion intraveineuse (IV), qui est présentée dans un flacon à usage unique de 20 mL doté d'un bouchon en caoutchouc et d'une capsule amovible en aluminium. Le flacon de 20 mL contient 20 mg de clofarabine formulée dans 20 mL de soluté physiologique non tamponné (constitué d'eau pour injection, United States Pharmacopeia [USP], et de chlorure de sodium, USP). Clolar est conditionné dans des boîtes de 1 ou de 4 flacons. Il se peut que l'une ou l'autre de ces présentations ne soit pas offerte sur le marché.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients sont couramment utilisés dans la préparation de produits parentéraux.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques normalement utilisées pour les solutions pour injection. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Clolar a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, les matières particulaires, le volume extractible, la stérilité, l'osmolalité et les concentrations de produits de dégradation/d'impuretés; les résultats étaient conformes aux exigences de Santé Canada et de l'ICH.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée en temps réel et accélérés, la durée de conservation proposée pour Clolar, soit 24 mois à une température ambiante contrôlée (25 ºC) pouvant varier entre 15 et 30 ºC, est considérée comme étant acceptable lorsque le produit est conditionné dans un flacon en verre de type I doté d'un bouchon siliconé West 4416/50.
3.1.3 Installations et équipement
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues. L'installation est jugée conforme aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les activités de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Clolar montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les résultats des études pharmacodynamiques primaires, à savoir la réduction de la croissance tumorale dans des modèles animaux de déficit immunitaire, appuient la cytotoxicité in vitro de la clofarabine à l'égard des cellules cancéreuses à division rapide proliférantes et quiescentes. Dans la description du mécanisme d'action, la clofarabine est essentiellement présentée comme un promédicament de métabolites monophosphorylés et triphosphorylés pharmacologiquement actifs. Les résultats non cliniques concernant l'efficacité pharmacologique appuient la mise au point du médicament sur le plan qualitatif, mais aucune donnée ne peut être utilisée pour évaluer des relations quantitatives ni pour établir un schéma posologique clinique éventuel.
On a réalisé une batterie d'études sur l'innocuité pharmacologique. Des décès sont survenus aux plus fortes doses IV de clofarabine. Les manifestations suivantes ont été signalées aux plus fortes doses : tremblements, sédation, signes moteurs, hypothermie et bronchodilatation transitoire. L'évaluation de l'innocuité cardiovasculaire a été limitée à une étude chez le rat, et aucune mesure des intervalles observés sur les électrocardiogrammes (ECG), tels que l'intervalle QT, n'a été effectuée chez les animaux traités par la clofarabine. Aucune étude non clinique in vivo n'a porté sur les effets potentiels de la clofarabine dans la circulation sur l'intervalle QT (ni sur les ECG en général). La clofarabine était négative au test hERG in vitro; bien que ce résultat appuie l'absence d'effet de la clofarabine sur l'intervalle QT, la batterie standard d'études et d'évaluations non cliniques à ce sujet n'a pas été réalisée.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques de la clofarabine ont été étudiées in vivo chez la souris, le rat et le chien. Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique non clinique concernant les métabolites phosphorylés de la clofarabine chez l'animal. Le métabolisme de la clofarabine a été évalué in vitro et in vivo.
Absorption
Dans une étude pharmacocinétique portant sur l'administration intraveineuse et orale de la clofarabine chez la souris, les hausses de l'exposition au médicament étaient proportionnelles à la dose. Le médicament était par ailleurs éliminé rapidement et présentait une biodisponibilité orale élevée. Chez le rat et la souris, la biodisponibilité orale dépassait 50 %.
Distribution
Le volume de distribution était élevé chez le rat, la souris et le chien, indiquant une forte distribution chez toutes les espèces à l'étude.
Chez la souris, après une dose IV unique de 20 minutes, les concentrations les plus élevées du médicament étaient mesurées dans le foie, le rein, le pancréas et la rate; des concentrations relativement élevées ont aussi été détectées dans le poumon, le myocarde et la peau. La clofarabine était présente dans le cerveau, mais à des concentrations beaucoup plus faibles que dans les tissus et organes hautement perfusés.
Métabolisme
Le métabolisme in vivo de la clofarabine a été caractérisé chez le rat. Le métabolite le plus abondant était la 6 kétoclofarabine, formée par désamination oxydative, réaction non catalysée par le système du cytochrome P450 (CYP). L'absence de métabolisation de la clofarabine par les CYP chez l'humain, le rat et le chien a été observée dans un certain nombre d'études in vitro. La clofarabine n'est pas un substrat des CYP, elle n'inhibe pas les réactions catalysées par les CYP, et aucun métabolite médié par les CYP n'a été détecté dans les cultures primaires d'hépatocytes isolés. Les métabolites phosphorylés actifs ont seulement été détectés in vivo à de très faibles concentrations; ils n'étaient pas présents dans les préparations d'hépatocytes isolés. Aucune donnée non clinique n'existe en ce qui concerne la corrélation entre les concentrations plasmatiques de la clofarabine et les concentrations cellulaires des métabolites actifs.
Excrétion
Chez le rat, la clofarabine est principalement éliminée dans l'urine. Environ 76 % de la dose administrée a été éliminée dans l'urine sous forme de clofarabine inchangée, et 21,7 % de la dose administrée a été éliminée sous forme de métabolites dans l'urine et les excréments. La clairance rénale de la clofarabine était de 240 mL/heure, soit beaucoup plus que le taux de filtration glomérulaire calculé pour la clofarabine non liée chez le rat, ce qui indique une filtration suivie d'une sécrétion active avec passage du sang à l'urine.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Aucune étude portant exclusivement sur la toxicité à dose unique n'a été présentée. Dans une étude visant à déterminer la dose, la dose IV unique de 50 mg/kg (300 mg/m2) de clofarabine s'est avérée létale chez un des trois rats l'ayant reçue et celle de 100 mg/kg (600 mg/m2) a entraîné la mort des trois rats mâles auxquels elle avait été administrée.
Toxicité à doses multiples
Les études de toxicité à doses multiples chez le rat, le chien et, dans une certaine mesure, la souris ont permis d'établir le profil de toxicité de la clofarabine. Comme il était possible de le prévoir à la lumière de l'activité pharmacologique de la clofarabine, la majorité des effets liés au traitement chez le rat et la souris étaient des effets indésirables touchant les tissus constitués de cellules à division rapide (tube digestif, moelle osseuse et cellules sanguines, tissus lymphoïdes, testicules). Le cœur, les muscles squelettiques, le foie et le rein étaient aussi des organes cibles chez le rat. Dans les études portant sur des doses multiples, la toxicité limitant la dose était généralement digestive chez la souris et le chien et cardiaque chez le rat. Les rats ont survécu à des doses IV multiples (et aux expositions systémiques correspondantes) considérablement plus élevées que les chiens. L'administration quotidienne de doses IV associées à des expositions systémiques inférieures à celles prévues chez l'humain a entraîné des effets indésirables au niveau des tissus constitués de cellules à division rapide chez le rat et le chien. Des effets indésirables ont été signalés sur d'autres organes cibles chez le rat. L'évaluation définitive des effets potentiels de la clofarabine sur l'intervalle QT et les ECG en général devra être faite à partir des résultats des études cliniques seulement.
Génotoxicité
La clofarabine est génotoxique, ce qui concorde avec son mécanisme d'action. La clofarabine était négative dans un essai de mutagénicité bactérienne in vitro, mais elle s'est avérée clastogène dans un essai mammalien in vitro et positive dans le test du micronoyau chez le rat.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Aucune étude n'a été réalisée sur la fertilité. Cependant, des effets sur la fertilité sont à prévoir, compte tenu des effets pathologiques observés sur les testicules et les ovaires dans les études de toxicité générale chez l'animal. La clofarabine était tératogène dans des études sur le développement embryofœtal chez des rates et des lapines gravides. Cela veut dire que l'administration de clofarabine poserait un risque clair pour le développement du conceptus et du fœtus. Des mises en garde appropriées ont été incluses dans la monographie de produit.
3.2.4 Conclusion
Les données tirées des études non cliniques permettent de mener une évaluation non clinique de la nouvelle substance active. En général, les études pharmacologiques et toxicologiques appuient l'utilisation de Clolar pour l'indication prévue.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
L'inhibition de la synthèse de l'ADN dans les blastes leucémiques a été mesurée chez quatre patients traités par 11,25, 15, 40 et 52 mg/m2 de clofarabine, respectivement. De façon générale, la synthèse de l'ADN a rapidement décliné, mais une reprise de l'ordre de 10 à 50 % a été observée 24 heures plus tard. La reprise de la synthèse de l'ADN semblait liée à la dose de clofarabine administrée. À la dose maximale tolérée (52 mg/m2), l'inhibition de la synthèse de l'ADN a été maintenue tout au long du traitement. Dans une autre étude, l'administration de 52 mg/m2 de clofarabine a entraîné une diminution significative et rapide des cellules périphériques leucémiques chez 94 % (31/33) des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) dont le nombre absolu de blastes était mesurable.
Une étude a été menée pour déterminer si l'inhibition de la synthèse de l'ADN était liée ou non à la dose. Une dose quotidienne de 22,5 mg/m2/jour a été associée à une réduction de 60 % de la synthèse de l'ADN après 3 à 4 jours de traitement, suivie d'une période de reprise partielle avant la deuxième dose de clofarabine. À 30 mg/m2/jour, l'inhibition de la synthèse de l'ADN était presque complète, mais non durable. L'inhibition de la synthèse de l'ADN n'était durable qu'à la dose de 55 mg/m2/jour.3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques de la clofarabine ont été étudiées chez 22 patients pédiatriques atteints de LLA traités par une dose de 52 mg/m2 administrée par perfusion intraveineuse 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs. Les concentrations plasmatiques maximales de clofarabine, généralement atteintes vers la fin de la perfusion, variaient de 141 à 838 ng/mL le jour 1 et de 214 à 1390 ng/mL le jour 5. Les concentrations plasmatiques ont semblé diminuer en deux phases. L'accumulation était faible le jour 5 comparativement au jour 1.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) était inversement proportionnelle au poids corporel du patient. Des périodes de perfusion plus longues devraient être envisagées pour les petits enfants pesant < 20 kg.
Distribution
Seulement 47 % de la clofarabine s'est liée aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine. La clofarabine a présenté une distribution tissulaire élevée. Le volume de distribution à l'état d'équilibre a été estimé à 122 L/m2 chez les patients atteints de LLA. Les études cliniques portant sur des doses administrées une fois par jour ont fait ressortir une faible accumulation.
Métabolisme
La clofarabine est un promédicament qui exerce son action par le biais de ses métabolites actifs. Elle est transportée vers des cellules cibles à la fois par diffusion simple et par diffusion facilitée. La clofarabine intracellulaire est monophosphorylée par la désoxycytidine kinase, puis phosphorylée de façon sérielle par d'autres kinases en clofarabine triphosphate, sa fraction active. Les voies métaboliques de la clofarabine triphosphate demeurent inconnues.
Des études in vitro menées sur des hépatocytes humains isolés ont montré que la clofarabine ne stimulait pas les enzymes hépatiques et qu'elle n'inhibait pas les CYP. La clofarabine était très peu métabolisée dans les hépatocytes humains isolés, indiquant que les inhibiteurs et les inducteurs des CYP sont peu susceptibles d'influer sur le métabolisme de la clofarabine.
Excrétion
La clofarabine est principalement éliminée par le rein sous forme inchangée. En moyenne, chez les patients pédiatriques atteints de LLA, 58 % de la dose était éliminée dans les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique. La clairance rénale moyenne était de 15,1 L/heure, ce qui, une fois prise en compte la liaison aux protéines plasmatiques, était beaucoup plus élevé que le taux de filtration glomérulaire chez l'humain. Les données recueillies indiquent que les fonctions rénales par lesquelles la clofarabine est éliminée sont la filtration et la sécrétion tubulaire.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Clolar a été évaluée dans deux études de phase II ouvertes, randomisées et comportant un seul groupe de traitement, en l'occurrence des patients pédiatriques qui ont vécu plusieurs récidives ou qui étaient réfractaires au traitement de première intention.
L'étude pivotale de phase II (étude CLO-212) a été menée auprès de 61 patients pédiatriques (≤ 21 ans au moment du diagnostic initial) ayant été traités antérieurement par des schémas d'induction (valeur médiane : 3). Les patients ont reçu une dose de Clolar de 52 mg/m2 administrée sur 2 heures pendant 5 jours consécutifs toutes les 2 à 6 semaines jusqu'à raison de 12 cycles (valeur médiane : 2 cycles). Environ le tiers des patients avaient subi au moins une greffe antérieure et 57 % avaient été réfractaires à leur dernier schéma thérapeutique. Le paramètre primaire était le taux de rémission globale, déterminé selon le nombre total de patients ayant présenté une rémission complète (RC) ou une rémission complète sans récupération de la numération plaquettaire (RCp). Douze des 61 patients atteints de LLA ont présenté une RC ou une RCp. Le taux de rémission globale était de 20 %. Le taux de rémission globale était de 17 % chez les patients qui avaient été réfractaires à leur dernier schéma thérapeutique. Des réponses ont été notées chez les patients atteints de LLA à précurseurs B et T et chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) antérieure. Au total, 31 % des patients ont présenté une réponse au moins partielle. Dix des 61 patients atteints de LLA ont subi une GCSH sans présenter d'effets toxiques accrus liés à la greffe. La durée de survie médiane chez tous les patients était de 12,9 semaines. La durée de survie globale médiane était de 66,6 semaines chez les patients ayant présenté une RC ou une RCp.
L'autre étude de phase II (étude BIOV-111) a été menée auprès de 71 patients pédiatriques (≤ 21 ans au moment du diagnostic initial) chez qui les schémas thérapeutiques classiques n'avaient pas induit de réponse primaire ou chez qui aucune réponse n'avait été obtenue à la première récidive. Les patients étaient aussi admissibles après une deuxième récidive et aux récidives suivantes. Les patients ont reçu une dose de Clolar de 52 mg/m2 administrée sur 2 heures pendant 5 jours consécutifs, répétée tous les 21 ± 7 jours, jusqu'à raison de 12 cycles. Les 65 patients traités par un cycle complet de Clolar sur 5 jours ont été inclus dans les analyses primaires d'efficacité. À l'instar de l'étude décrite ci dessus, le paramètre primaire était le taux de rémission globale. Les autres paramètres à l'étude comprenaient la réponse partielle, l'évaluation de la durée de la rémission, la survie globale, le nombre de patients subissant une GCSH et le délai d'attente avant la greffe de moelle osseuse. Le taux de rémission globale était de 23,1 % et de 31,3 % chez les patients ayant subi un et deux cycles de traitement, respectivement. Une RC a été notée chez trois (4,6 %) des patients, dont deux ont reçu une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches à la suite d'un traitement par la clofarabine. Sept (9,9 %) des patients ont reçu une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches de sang périphérique après la première dose de Clolar. La durée de survie médiane chez les receveurs de greffe était de 358 jours. Les trois cas de RC ont cessé d'être suivis après 358, 941 et 954 jours, respectivement. Bien que l'étude n'ait pas été contrôlée, le taux de rémission globale, le taux de greffes, la survie globale et la survie chez les patients ayant présenté une RC indiquent que le traitement par Clolar a eu un effet cliniquement important au sein de cette population.
3.3.4 Innocuité clinique
Les données sur l'innocuité chez 115 patients pédiatriques atteints de LLA récidivante ou réfractaire (n = 70) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA) (n = 45) traités par au moins une perfusion de Clolar de 52 mg/m2 ont été combinées dans une base de données intégrée. L'analyse des données a fait ressortir des groupes d'EI qui ont permis d'établir le profil d'innocuité de Clolar au sein de cette population. Les principaux EI étaient les effets toxiques hématologiques et les infections attribuables à l'effet immunosuppressif de Clolar. D'autres groupes d'EI importants ont été associés à Clolar, notamment en ce qui concerne l'appareil hépatobiliaire, le rein et le tube digestif. De plus, 11 cas de syndrome de lyse tumorale, de syndrome de fuite capillaire et de syndrome de réaction inflammatoire généralisée ont été signalés. Les effets toxiques les plus fréquemment observés à la suite de l'exposition à Clolar étaient des EI digestifs (vomissements, nausées et diarrhée), des EI hématologiques (anémie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie et neutropénie fébrile) et des infections.
Le profil d'innocuité de Clolar est difficile à établir, compte tenu des antécédents médicaux complexes de la plupart des patients inclus dans la base de données intégrée concernant l'innocuité. Un grand nombre de facteurs pourraient influer sur l'interprétation et la détermination de la causalité des EI, notamment les infections sous jacentes, les médicaments concomitants, les affections évolutives et les atteintes d'organes découlant de chimiothérapies à fortes doses et d'irradiations corporelles totales préalables à une greffe. L'immunosuppression et la dépression médullaire prolongées associées aux traitements antérieurs font en sorte que cette population est vulnérable à un large éventail d'affections, particulièrement aux infections fongiques et bactériennes. La plupart des patients recrutés présentaient au moins une infection concomitante, et la majorité des patients ont contracté au moins une infection durant le traitement par Clolar.
On a fréquemment observé des hématotoxicités durant l'exposition à Clolar. Pratiquement tous les patients présentaient des anomalies hématologiques et chimiques avant l'étude. Parmi ces toxicités, notons l'apparition ou l'aggravation d'une anémie, d'une leucopénie, d'une thrombocytopénie, d'une neutropénie ou d'une neutropénie fébrile. La neutropénie fébrile était l'EI de grade 3 le plus fréquent à être considéré comme lié au médicament à l'étude. Cinquante pour cent des patients inclus dans la base de données intégrée sur l'innocuité ont présenté un événement indésirable grave (EIG) consistant en une neutropénie fébrile.
La majorité (83 %) des patients ont contracté au moins une infection durant le traitement par Clolar. Les infections déclarées après le début de l'étude, qui étaient généralement de grade 3, comprenaient des cellulites, des bactériémies, l'herpès, le zona, des infections liées à un cathéter, des colites à Clostridium et des pneumonies. Un faible nombre d'infections de grade 4 (10/95 patients) a été observé dans la population des études sur l'innocuité. Ces infections étaient les suivantes : septicémie bactérienne, infection à entérocoque, septicémie à Escherichia, infection fongique, septicémie fongique, pneumonie fongique, pneumonie, choc septique, septicémie, bactériémie à staphylocoque, septicémie à staphylocoque, mycose profonde et varicelle. On a jugé que des infections (septicémie, choc septique et pneumonie) avaient contribué au décès de 8 patients. Cependant, seule une infection de grade 5 (choc septique) était considérée comme liée à Clolar.
À la lumière des données non cliniques et des données de phase I, il a été établi que le foie est un organe cible de la toxicité. Environ 25 % des patients ont présenté des EI hépatobiliaires durant le traitement par Clolar. Les EI hépatobiliaires les plus fréquemment observés étaient l'ictère et l'hépatomégalie. Trois patients ont présenté des EI hépatiques considérés comme liés au médicament à l'étude; l'un a dû abandonner le traitement et les deux autres sont décédés.
Bien que peu de patients aient présenté des taux élevés d'AST et d'ALT avant l'étude, la fréquence des élévations d'AST et d'ALT de grade 3 ou 4 à la suite du traitement par Clolar s'est située à 36 % et à 44 %, respectivement. Au total, 13,2 % des patients ont présenté des élévations de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 après le début de l'étude. On a observé une élévation de la bilirubine totale, ou une aggravation de celle ci, chez près de la moitié des patients durant le traitement par Clolar.
Les événements indésirables touchant la classe des affections hépatobiliaires (classification SOC) étaient importants, car la clofarabine est éliminée par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Environ le tiers des patients ont présenté un EI touchant l'appareil rénal et urinaire. Au total, 53 % (61/115) des patients ont présenté une élévation de la créatinine ou une aggravation de celle-ci. Les EI hépatiques les plus souvent signalés étaient l'hématurie, qui pourrait avoir été une conséquence de la thrombocytopénie couramment observée chez de nombreux patients. Les médicaments néphrotoxiques et les lyses tumorales avec hyperuricémie peuvent intervenir dans la toxicité rénale.
Selon la base de données intégrée, la majorité des patients pédiatriques ont présenté au moins un EI concernant les affections gastro-intestinales (classification SOC), et les EI les plus fréquemment observés étaient des vomissements et des nausées. Les autres EI digestifs, moins fréquents, comprenaient la diarrhée, les douleurs abdominales et la constipation. La plupart de ces événements étaient de grade 1 ou 2 et ils correspondaient rarement aux critères d'un EIG.
Clolar a entraîné comme effet secondaire chez plusieurs patients un syndrome de fuite capillaire. Cet effet pourrait être dû à la libération de cytokines et à l'atteinte directe ou indirecte des cellules endothéliales. Toutefois, des affections sous-jacentes (infection fongique, épanchement, anomalie cardiovasculaire), des effets toxiques d'autres traitements, des infections et l'évolution de certaines affections peuvent aussi causer un syndrome de fuite capillaire. Les signes et les symptômes de la libération de cytokines (tachypnée, tachycardie, hypotension, œdème pulmonaire) peuvent évoluer en un syndrome de réaction inflammatoire généralisée (SRIG), de fuite capillaire ou de défaillance multiviscérale.
La proportion de patients à avoir présenté au moins un EI cardiaque s'est située à 49 %. Comme une certaine cardiotoxicité avait été observée dans les études non cliniques chez le rat, un cardiologue pédiatrique a examiné toutes les échocardiographies. Le cardiologue a conclu qu'on ne pouvait exclure une cardiotoxicité directe de la clofarabine, mais il a précisé que la majorité des altérations de la fonction cardiaque sont survenues chez des patients qui étaient malades en raison d'une évolution de leur affection, d'une septicémie ou d'une autre affection importante au moment de l'échocardiographie.
L'hypotension a été un EI chez 33 des 115 patients (29 %). Cinq événements (quatre de grade 3 et un de grade 4) étaient liés à Clolar. La présence d'hypotension attribuable au traitement était généralement associée à des infections graves ou systémiques et à des affections déjà existantes.
Les données de l'étude BIOV-111 concernant l'innocuité n'ont pas été versées dans la base de données intégrée. Le spectre des EI observés dans le cadre de l'étude correspondait au profil d'innocuité connu de Clolar et il n'a soulevé aucune nouvelle question relative à l'utilisation de Clolar dans une population pédiatrique. Le profil d'innocuité de Clolar est également étayé sur les données concernant l'innocuité postcommercialisation chez environ 5000 patients, car le médicament est commercialisé aux États-Unis depuis décembre 2004. À la lumière de la concordance des profils d'EI dans l'étude BIOV-111, le résumé intégré concernant l'innocuité et les données postcommercialisation, le profil d'innocuité de Clolar est acceptable pour le traitement de patients pédiatriques à pronostic défavorable ayant déjà reçu plusieurs traitements.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Clolar n'a fait l'objet d'aucun essai randomisé indiquant une survie accrue ni quelque autre avantage clinique que ce soit. Les essais cliniques de phase II montrent que le traitement par Clolar peut être bénéfique chez quelques patients atteints de LLA pour lesquels d'autres traitements n'ont donné aucun résultat. Il a été établi que Clolar facilite la greffe et permet une survie pouvant atteindre près de 3 ans chez une faible proportion de ces patients pour lesquels il reste peu d'autres options thérapeutiques.
Les EI les plus fréquemment associés à Clolar sont des hématotoxicités et des infections. D'autres EI touchant l'appareil hépatobiliaire, le rein et le tube digestif ont aussi été observés. Le profil d'innocuité de Clolar est jugé acceptable et prévisible au sein de cette population de patients généralement immunodéprimés, atteints d'une affection récidivante ou réfractaire à plusieurs traitements, qui présentent des affections concomitantes importantes et qui prennent des médicaments concomitants. Compte tenu du pronostic défavorable de ces patients, le rapport risques avantages de Clolar est considéré comme favorable au traitement de la LLA pédiatrique.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Clolar a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de patients pédiatriques âgés de 1 à 21 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) récidivante ou réfractaire à au moins deux schémas antérieurs. La présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: ClolarMD
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2008-02-07 |
Dépôt de la présentation : | 2008-05-08 |
Examen préliminaire 1 | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2008-06-26 |
Réponse déposée : | 2008-08-06 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-09-19 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2009-07-16 |
Évaluation clinique terminée : | 2009-05-01 |
Évaluation de l'étiquetage terminée : | 2009-06-18 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2009-07-16 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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CLOLAR | 02330407 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Clofarabine 1 MG / ML |