Sommaire des motifs de décision portant sur Cubicin ®

3.3.1 Pharmacocinétique

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques de la daptomycine étaient généralement linéaires et indépendantes du temps aux doses de 4 à 12 mg/kg toutes les 24 heures. Les concentrations minimales à l'état d'équilibre ont été atteintes après la troisième dose quotidienne. Les concentrations minimales à l'état d'équilibre moyennes (écart type) obtenues à la suite de l'administration de doses de 4, 6, 8, 10 et 12 mg/kg toutes les 24 heures ont été de 5,9 (1,6), 6,7 (1,6), 10,3 (5,5), 12,9 (2,9) et 13,7 (5,2) μg/mL, respectivement. Les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmin (concentration plasmatique minimale) pour la daptomycine administrée une fois par jour à raison de 6, 8, 10 et 12 mg/kg étaient proportionnelles à la dose; cependant, la valeur moyenne de la C_max (concentration plasmatique maximale) était un peu moins que proportionnelle à la dose. La clairance totale est demeurée la même dans l'ensemble de l'intervalle des doses de 4 à 12 mg/kg toutes les 24 heures.

Distribution

La daptomycine se lie de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l'albumine sérique, d'une manière indépendante de sa concentration. La liaison globale moyenne aux doses de 4 à 12 mg/kg se situait entre 90 % et 93 %. Le volume de distribution apparent (Vd) de la daptomycine à l'état d'équilibre chez les sujets adultes bien portants était faible, soit 0,1 L/kg aux doses de 4 à 12 mg/kg, indiquant que la distribution se faisait principalement dans le compartiment extracellulaire. Les études menées sur des sujets bien portants ayant des ampoules induites par la cantharidine ont montré que la daptomycine pénétrait dans les exsudats inflammatoires. La daptomycine a pénétré dans les exsudats inflammatoires à une vitesse modérée, le délai d'obtention de la concentration maximale (Tmax) y ayant été environ trois fois plus long que dans le plasma. La pénétration de la daptomycine dans les exsudats inflammatoires était bonne et la concentration maximale (C_max) atteinte dans les liquides inflammatoires a été de 27,6 μg/mL. La concentration de daptomycine atteinte dans les foyers inflammatoires cutanés était considérablement plus élevée que la CMI90 pour la majorité des pathogènes gram positif potentiels. Dans l'étude pharmacocinétique en population, le volume de distribution augmentait davantage chez les sujets atteints d'une infection bactérienne aiguë que chez les sujets non infectés. Cette observation est conforme à la physiopathologie des infections bactériennes aiguës, qui se caractérise par une réponse inflammatoire associée à une perméabilité vasculaire accrue et par l'accumulation de liquide extracellulaire au siège de l'infection.

Les études de pharmacologie clinique ont révélé que de 90 % à 93 % de la daptomycine se liait aux protéines plasmatiques. Les études in vitro ont aussi indiqué que la daptomycine se liait à l'albumine sérique d'une manière indépendante de la concentration. La liaison aux protéines était relativement faible et facilement réversible. La liaison aux protéines sériques chez les sujets atteints d'insuffisance rénale, peu importe la gravité, était comparable à celle chez les sujets bien portants; cependant, la liaison aux protéines était réduite chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale dialysés.

Métabolisme

Aucun produit du métabolisme ni de la dégradation de la daptomycine n'a été détecté dans le plasma des sujets bien portants à la suite de l'administration du médicament radiomarqué. Après 24 heures, 65 % de la radioactivité avait été récupérée dans l'urine. Après 144 heures, 78 % du médicament radiomarqué avait été récupéré dans l'urine, et 5 % et 3 % de la radioactivité avait été récupérée dans les selles et dans l'air expiré, respectivement. Dans une seconde étude, qui ne faisait pas appel à un médicament radiomarqué, on a recueilli quatre métabolites mineurs en faibles quantités (chacun représentant < 5 % du pic de daptomycine) dans les échantillons d'urine, mais aucun dans les échantillons de plasma. Deux des quatre métabolites observés dans l'urine ont semblé être des métabolites oxydatifs de la phase I. On n'a pas précisé si ces métabolites étaient actifs ou non.

Selon les études menées in vitro, la daptomycine n'était pas métabolisée par les microsomes du foie humain dans les conditions expérimentales. D'autres études in vitro ont évalué l'effet de la daptomycine sur l'induction et l'activité des isoenzymes hépatiques du cytochrome P450. Les doses employées dans ces études convenaient pour la concentration thérapeutique. Aucune inhibition ni induction biologiquement significative des enzymes n'est survenue. On a observé une induction potentielle de l'isoenzyme CYP2C9 à la dose de 400 μg/mL de daptomycine, à savoir une concentration 4 à 8 fois plus élevée que la concentration clinique prévue. Toutefois, cet effet ne s'est pas produit de façon systématique dans les tissus de donneurs. L'étude soumise a montré que la daptomycine n'affectait pas le métabolisme médié par CYP3A4 in vivo et que des interactions médicament-médicament médiées par le CYP étaient peu susceptibles de se produire.

Élimination

La daptomycine est principalement éliminée de l'organisme par excrétion rénale. Dans une étude clinique menée à l'aide de daptomycine radiomarquée, la dose administrée a été éliminée dans l'urine dans une proportion de 75 % à 80 % et dans les selles dans une proportion de 4 % à 6 %. L'administration de probénécide n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine, ce qui porte à croire que la sécrétion tubulaire rénale, qui est bloquée par le probénécide, n'intervient pas dans l'élimination de la daptomycine. La filtration glomérulaire a constitué la principale voie d'élimination de la daptomycine.

Populations particulières

Trois études cliniques ont évalué la pharmacocinétique de la daptomycine chez des sujets atteints d'insuffisance rénale. Toutes les études ont clairement montré que la clairance plasmatique de la daptomycine était étroitement liée à la clairance de la créatinine. Les paramètres pharmacocinétiques de l'élimination rénale de la daptomycine ont été considérablement modifiés chez les patients dont la clairance de la créatinine était < 30 mL/min. L'exposition au médicament (ASC) était environ 2,5 fois plus élevée dans ce groupe que chez les volontaires bien portants. On a approuvé pour les sujets atteints d'insuffisance rénale grave les schémas posologiques suivants : 4 mg/kg de daptomycine toutes les 48 heures pour les cas d'ICP™ et 6 mg/kg de daptomycine toutes les 48 heures pour les cas de bactériémie et d'endocardite infectieuse. Ces doses sont tirées d'études de modélisation pharmacocinétique, mais leur efficacité et leur innocuité n'ont pas été vérifiées, et il en est clairement fait mention dans la monographie de produit. De plus, dans la section concernant la posologie et l'administration, il est indiqué que Cubicin devrait être utilisé en dernier recours chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min, et ce seulement si les avantages cliniques prévus l'emportent sur les risques potentiels. Chez les sujets dont la clairance de la créatinine était > 30 mL/min mais < 50 mL/min, l'ASC moyenne a augmenté d'un facteur de 1,65 et les taux sériques après 24 heures étaient 2 fois plus élevés que dans le groupe témoin. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale, la fraction libre de la daptomycine tendait à être plus élevée, mais non de façon statistiquement significative.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les sujets dont la clairance de la créatinine est > 30 mL/min, mais il faut modifier le schéma posologique pour ceux ayant une clairance de la créatinine < 30 mL/min. Les sujets dont la clairance de la créatinine est < 50 mL/min, chez qui les concentrations minimales et l'ASC de la daptomycine sont plus élevées, courent un risque accru d'élévation du taux sérique de CPK et de toxicité musculaire. Dans la section des mises en garde et des précautions de la monographie de produit, il est indiqué que les taux de CPK devraient être surveillés de près chez tous les patients atteints d'insuffisance rénale, quelle qu'en soit la gravité.

Les propriétés pharmacocinétiques de la daptomycine (mis à part la C_max) étaient nettement différentes chez les sujets âgés, qui ont subi une exposition plus élevée de 58 % que les sujets plus jeunes. La clairance rénale était plus faible chez les sujets âgés, et les modifications pharmacocinétiques de la daptomycine pourraient être attribuées à des modifications de la fonction rénale. Bien que l'exposition ait été plus élevée chez les sujets âgés, la dose unique de 4 mg/kg de daptomycine a été bien tolérée et on n'a observé aucune modification cliniquement pertinente en ce qui concerne l'hématologie, la chimie clinique et l'examen des urines. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les sujets âgés dont la fonction rénale est normale pour leur âge.

L'insuffisance hépatique légère et modérée n'a pas affecté la pharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Comparativement aux témoins non obèses, les sujets modérément obèses ont présenté une clairance plasmatique de la daptomycine inférieure de 15 % et une ASC supérieure d'environ 30 %, et les sujets extrêmement obèses, une clairance plasmatique de la daptomycine inférieure de 23 % et une ASC supérieure d'environ 31 %. L'analyse pharmacocinétique en population a fait ressortir une légère variation de la clairance de la daptomycine en fonction du sexe. L'importance clinique de cette observation n'est pas claire. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'obésité ni du sexe des sujets.

Interactions médicamenteuses

On a examiné chez des volontaires bien portants la pharmacocinétique de la daptomycine et de l'aztréonam administrés seuls et en association. Une comparaison de la C_max, de l'ASC0-∞ et de la Fedose a révélé que la daptomycine et l'aztréonam ne présentaient pas d'interactions médicament-médicament pharmacocinétiques entre eux. Le profil d'innocuité de la daptomycine administrée à raison d'une dose intraveineuse unique de 6 mg/kg est demeuré inchangé lorsqu'elle était administrée en association avec 1 000 mg d'aztréonam.

Une étude clinique a porté sur les effets de la daptomycine à l'état d'équilibre sur la pharmacocinétique à dose unique des énantiomères R et S de la warfarine et sur les propriétés pharmacodynamiques de la warfarine chez des sujets bien portants. La comparaison de la C_max et de l'ASC a montré que la daptomycine n'avait aucun effet notable sur la pharmacocinétique de la R-warfarine ni de la S-warfarine. De plus, les RIN corrigés en fonction des valeurs de référence appuient l'absence d'effet de la daptomycine sur la pharmacodynamique de la warfarine. L'étude soumise ne portait pas sur la pharmacocinétique de la daptomycine à la concentration de la warfarine à l'état d'équilibre. Cependant, la méthodologie de l'étude réduisait le risque d'exposition des volontaires bien portants à un effet anticoagulant de longue durée, et une seule dose de warfarine devrait permettre de déterminer la présence ou non d'interactions pharmacocinétiques avec la daptomycine. La comparaison de la C_max et de l'ASC dans cette étude a révélé que l'administration de warfarine n'a pas eu d'influence notable sur la pharmacocinétique de la daptomycine. Les résultats de la surveillance de l'innocuité dans le cadre de l'étude n'ont soulevé aucun nouveau problème d'innocuité lié à l'administration de la daptomycine.

Une étude clinique a évalué l'innocuité de la daptomycine administrée une fois par jour pendant 14 jours consécutifs à des sujets traités par une dose quotidienne stable de 40 mg de simvastatine. Les concentrations minimales de daptomycine chez les sujets traités par la simvastatine étaient semblables à celles observées dans les autres études de phase I. L'administration de plusieurs doses de daptomycine à des sujets suivant un traitement concomitant par la simvastatine n'a pas été associée à une incidence accrue d'effets indésirables. L'administration concomitante prolongée de daptomycine et de simvastatine n'a eu aucun effet sur le taux sérique de CPK. Il ne semblait y avoir aucune interaction entre la simvastatine et la daptomycine.

Peu d'essais d'administration concomitante d'inhibiteurs de la réductase HMG-CoA et de daptomycine ont été effectués chez des patients; de plus, l'étude sur les interactions excluait les sujets traités par la simvastatine dont le taux de CPK était > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Il faudrait considérer l'arrêt temporaire des inhibiteurs de la réductase HMG-CoA chez les patients traités par la daptomycine. Une mise en garde figure dans la monographie de produit au sujet de l'utilisation des inhibiteurs de la réductase HMG-CoA chez les patients traités par Cubicin^MD.

Dans une autre étude clinique, on a vérifié si la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine était affectée par l'administration concomitante des deux médicaments. D'après les résultats, l'administration concomitante de tobramycine a entraîné une légère baisse de la clairance rénale et de l'excrétion de daptomycine. L'étude d'interactions entre la tobramycine et la daptomycine a porté sur des doses de daptomycine inférieures à celles nécessaires pour les indications cliniques. L'excrétion rénale de daptomycine était une voie d'élimination importante. L'évaluateur craignait que si des doses thérapeutiques de daptomycine avaient été utilisées dans ces études, l'administration concomitante de tobramycine aurait pu considérablement modifier la clairance rénale. La monographie de produit énonce clairement que les interactions entre ces deux médicaments ne sont pas connues aux doses cliniques. Les résultats des études d'interactions médicamenteuses montrent que la tobramycine pourrait légèrement accroître les lésions musculaires causées par la daptomycine. Cet effet potentiel est énoncé dans la section de la monographie de produit concernant les interactions médicament-médicament.

3.3.2 Études pharmacologiques supplémentaires

Des études de pharmacologie clinique ont été menées sur l'effet de la daptomycine sur la repolarisation cardiaque et sur la conductivité des nerfs périphériques. Dans l'étude soumise, rien ne démontrait que l'exposition à la daptomycine à raison de 6 mg/kg toutes les 24 heures pendant 14 jours modifiait de façon cliniquement notable la repolarisation cardiaque telle que mesurée par l'intervalle QT corrigé par la méthode de Bazett (QTcB).

L'exposition de volontaires bien portants à la daptomycine à raison de 6 mg/kg toutes les 24 heures pendant 14 jours consécutifs n'a été associée à aucune myopathie ni neuropathie d'après des mesures électrophysiologiques objectives de la fonction neuromotrice dans la main et le seuil de perception vibratoire (SPV) dans le gros orteil. Cependant, s'il faut en croire la fonction sensorielle des petites fibres telle qu'évaluée par un questionnaire neurologique subjectif, il est possible que les nerfs périphériques soient endommagés dans une certaine mesure. Durant la période de suivi de 14 jours, les sujets du groupe traité par la daptomycine ont été plus nombreux (8) que ceux traités par un soluté physiologique normal (5) à présenter des symptômes de picotement, d'engourdissement et de faiblesse. Des énoncés de mise en garde rappelant l'importance de surveiller les signes et les symptômes de neuropathie durant le traitement par la daptomycine figurent dans la monographie de produit.

3.3.3 Efficacité clinique

Traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM)

Dans deux essais pivots comparatifs à deux groupes semblables (études 9801 et 9901) menées dans plusieurs pays (États-Unis, Europe, Afrique du Sud, Israël, Australie) auprès de cas d'ICPTM, 1 092 adultes ont été exposés à des quantités à peu près égales de Cubicin^MD (daptomycine) ou d'un médicament de comparaison. Dans chacun des deux groupes de traitement, les patients ont été préalablement répartis en fonction de leur susceptibilité de présenter une infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et/ou une intolérance à la pénicilline. Dans le premier groupe, les patients ont été traités par la daptomycine. Dans le second groupe, les patients ont été traités soit par des pénicillines semi-synthétiques (c.-à-d., oxacilline, nafcilline, cloxacilline ou flucloxacilline), soit par la vancomycine si une résistance ou une intolérance à la pénicilline était soupçonnée. Les médicaments de comparaison étaient approuvés pour le traitement des ICP™ causées par des pathogènes sensibles dans les pays où ils étaient utilisés. Dans les deux groupes de traitement, on faisait passer les patients à des antibiotiques oraux après une période minimale de traitement parentéral, et dans le groupe témoin, les patients qui manifestaient une résistance passaient à un traitement par la vancomycine. L'aztréonam et le métronidazole pouvaient être administrés dans les cas d'infection par des bactéries Gram négatif et/ou anaérobies.

Les paramètres primaires des études concernaient l'efficacité clinique (amélioration, guérison) 7 à 12 jours après le traitement par 4 mg/kg de daptomycine administrée par voie intraveineuse toutes les 24 heures pendant 7 à 14 jours. L'innocuité a été évaluée tout au long de l'étude.

Un succès microbiologique contre un pathogène infectieux a été défini comme l'élimination définitive (c.-à-d. incapacité d'isoler le pathogène dans une culture du siège primaire de l'infection au contrôle de guérison) ou l'élimination présumée (guérison du siège primaire de l'infection accompagnée d'une indication explicite qu'il n'y a « rien à cultiver »). Les sujets étaient classés comme des échecs microbiologiques si les données sur les cultures n'étaient pas disponibles pour quelque raison que ce soit ou si un ou plusieurs des pathogènes gram positif infectieux initiaux était explicitement isolé (persistance documentée). Les cas de données manquantes ont été classés comme des échecs persistants présumés. De façon générale, un cas de succès thérapeutique a été défini comme une personne ayant obtenu un résultat correspondant à un succès clinique et, si un pathogène infectieux avait été isolé au départ, un résultat indiquant un succès microbiologique. Les sujets qui ont obtenu un échec clinique, qui ne pouvaient être évalués et qui présentaient un échec microbiologique (peu importe qu'ils aient obtenu ou non un succès clinique) ont été classés comme des échecs thérapeutiques.

Dans l'étude 9801, un ou plusieurs pathogènes gram positif ont été mis en culture au départ pour > 81 % des patients en intention de traiter (ITT). Dans le sous-groupe des patients en intention de traiter modifiée (ITTm), Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae et Enterococcus faecalis ont été observés chez environ 70 %, 16,2 %, 9,3 % et 13,8 % des patients, respectivement. Au total, 13 % des sujets positifs étaient infectés à la fois par Staphylococcus aureus et le streptocoque β-hémolytique Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiae. Durant la période d'essai, environ 32 % des patients ITT ont reçu des antibiotiques selon le protocole contre des organismes Gram négatif et anaérobies et environ 40 % ont subi des interventions d'appoint (p. ex., incision, drainage, parage d'une plaie).

Dans l'étude 9901, un ou plusieurs pathogènes gram positif ont été mis en culture au départ pour > 83 % des patients ITT. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae et Enterococcus faecalis étaient présents chez ces patients dans une proportion de 68,9 %, 27,1 %, 6,6 % et 10,3 %, respectivement. Au total, 20,7 % des sujets positifs étaient infectés à la fois par Staphylococcus aureus et le streptocoque β-hémolytique Streptococcus pyogenes ou Streptococcus agalactiae. Durant la période d'essai, environ 19,8 % des patients ITT ont reçu des antibiotiques selon le protocole contre des organismes Gram négatif et anaérobies et environ 19,7 % ont subi des interventions d'appoint (p. ex., incision, drainage, parage d'une plaie).

Dans l'étude 9801, les taux globaux de succès clinique tels qu'évalués par des analyses intégrées étaient de 65,1 % dans le groupe traité par la daptomycine et de 64,8 % dans le groupe de comparaison pour la population ITTm contre 76,0 % et 76,7 %, respectivement, pour les sous-groupes de la population cliniquement évaluable (CE), ce qui démontrait la non-infériorité de la daptomycine par rapport aux médicaments de comparaison. Dans l'étude 9901, les taux de succès clinique étaient aussi comparables entre les groupes ITTm (84,0 % vs 83,1 %) et les groupes CE (89,9 % vs 90,4 %).

Les taux combinés de succès microbiologique (élimination définitive ou présumée de l'organisme) dans la population de patients microbiologiquement évaluables (ME) des études 9801 et 9901 étaient semblables dans le groupe traité par la daptomycine et dans les groupes de comparaison (74,2 % vs 75,5 %). Ces résultats étaient légèrement plus faibles dans l'étude 9801 (67,8 % vs 67,6 %) que dans l'étude 9901 (80,1 % vs 81,8 %). Les taux combinés de succès microbiologique dans la population des patients ME étaient comparables entre le groupe traité par la daptomycine et les groupes de comparaison en ce qui concerne le pathogène infectieux de départ : Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM) (73,2 % vs 75,8 %), Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) (53,6 % vs 58,3 %), Streptococcus pyogenes (90,5 % vs 81,8 %) et Streptococcus agalactiae (77,8 % vs 65,5 %). Les succès microbiologiques correspondaient aux succès cliniques.

Les taux de récidive ou de rechute clinique au suivi tardif (> 20 jours après la fin du traitement) étaient faibles. On n'a noté aucun signe de résistance à la daptomycine pendant le traitement ni après celui-ci.

La daptomycine s'est avérée efficace chez les adultes dans le traitement des ICP™ causées par Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae et Streptococcus pyogenes dans deux essais pivots. L'allégation relative à Enterococcus faecalis sensible à la vancomycine est considérée comme n'ayant été étayée ni par la méthodologie ni par les résultats des essais.

Le promoteur a aussi présenté les sommaires de quatorze essais justificatifs non essentiels sur les premiers stades et le développement, dont cinq étaient directement liés aux ICPTM.

Traitement des bactériémies

Dans une étude pivot (de non-infériorité) de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et comparative, on a évalué l'innocuité et l'efficacité de la daptomycine comparativement au traitement classique chez des patients présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus et d'endocardite infectieuse avérée ou soupçonnée à Staphylococcus aureus (selon les critères de Duke modifiés). Des 246 patients recrutés, 235 ont reçu un médicament à l'étude : 120 ont été traités par la daptomycine à raison de 6 mg/kg par voie intraveineuse une fois par jour et 115 ont été traités par un médicament de comparaison (vancomycine, 1 g par voie intraveineuse toutes les 12 heures, ou pénicilline semi-synthétique, 2 g par voie intraveineuse toutes les 4 heures, avec une dose initiale de gentamycine 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 8 heures pendant 4 jours). L'atteinte du paramètre primaire d'efficacité était déterminée par un comité d'évaluation externe indépendant, qui se fondait sur le contrôle de guérison des patients en intention de traiter (ITT) répartis en fonction du diagnostic (endocardite infectieuse gauche, endocardite infectieuse droite compliquée, endocardite infectieuse droite non compliquée et bactériémie compliquée). Le paramètre primaire était un paramètre composite fondé sur les succès cliniques et microbiologiques. Le principal paramètre secondaire d'efficacité était le délai d'éradication de la bactériémie dans la population ITT et dans la population traitée selon le protocole.

Les taux de succès global en ce qui concerne le délai d'éradication dans la population ITT étaient de 44,2 % (53/120) chez les patients traités par la daptomycine et de 41,7 % (48/115) chez les patients traités par un médicament de comparaison. Les taux de succès dans la population traitée selon le protocole ont été de 54,4 % (43/79) chez les patients traités par la daptomycine et de 53,3 % (32/60) chez les patients traités par un médicament de comparaison. Les taux de succès dans l'ensemble de la population ITT montraient que l'efficacité de la daptomycine était presque identique, indépendamment de la sensibilité à la méthicilline des infections à Staphylococcus aureus au départ.

Bien que la cohorte à l'étude ait été représentative des patients atteints d'une bactériémie à Staphylococcus aureus et d'une endocardite infectieuse connue ou soupçonnée, la généralisabilité des résultats concernant l'efficacité est limitée par plusieurs critères d'exclusion. Ont notamment été exclus de l'étude les personnes portant une prothèse valvulaire, les personnes atteintes de pneumonie, d'ostéomyélite, de méningite ou d'une infection polymicrobienne du sang, les personnes présentant un corps étranger intravasculaire dont l'extraction n'est pas prévue dans les quatre jours suivant la dose (sauf les endoprothèses vasculaires mises en place pour > 6 mois et les stimulateurs cardiaques permanents) et les cas d'insuffisance rénale grave.

Les avantages cliniques de la daptomycine chez les patients cliniquement et microbiologiquement évaluables ayant reçu un diagnostic définitif d'endocardite infectieuse (53) étaient étayés par des données limitées sur l'endocardite infectieuse droite (succès chez 8/19 [42,1 %] des patients du groupe traité par la daptomycine vs 7/16 [43,8 %] des patients des groupes témoins). Cependant, l'efficacité et les avantages cliniques de la daptomycine n'ont pas été démontrés chez les patients atteints d'une endocardite infectieuse gauche (1/9 [11,1 %] vs 2/9 [22,2 %]).

Les données sur l'efficacité dans des sous-groupes diagnostiques étaient limitées et elles n'avaient pas une puissance statistique suffisante en raison de l'hétérogénéité et de la petite taille de la population ainsi que des divergences entre le diagnostic initial et le diagnostic définitif d'endocardite infectieuse. La dose et le schéma posologique recommandés étaient justifiés chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une légère insuffisance rénale. L'administration de daptomycine était associée à de moins bons résultats chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 mL/min). L'efficacité clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave n'a pas été étudiée. Les problèmes d'efficacité sont décrits dans des énoncés dans la monographie de produit.

Deux autres études justificatives ont porté sur les bactériémies. La première, commandée par Cubist, était une étude ouverte comparant la daptomycine administrée à raison de 4 mg/kg/jour, de 6 mg/kg/jour et de 3 mg/kg deux fois par jour avec un médicament de comparaison (vancomycine à raison de 1 g deux fois par jour ou pénicillines semi-synthétiques [nafcilline ou oxacilline] en doses divisées de 4 à 13 g/jour) pendant 7 à 14 jours chez des patients atteints d'une infection à bactéries gram positif. Cette étude n'a pas permis de tirer des conclusions fiables, mais l'efficacité de la dose intermédiaire de daptomycine y était comparable à celle des médicaments de comparaison (taux de succès clinique de 68,8 % vs 73,3 %). Les autres doses semblaient moins efficaces, peut-être en raison de facteurs d'atténuation non pris en compte.

La seconde étude, plus ancienne, était une étude de Lilly où la daptomycine administrée à raison de 3 mg/kg deux fois par jour après une dose d'attaque de 6 mg/kg était comparée au traitement classique contre l'endocardite et les bactériémies causées par des bactéries gram positif. Seulement 40 patients étaient évaluables dans le groupe traité par la daptomycine et 14, dans le groupe de comparaison (efficacité clinique globale de 80 % vs 78 %). La daptomycine n'était pas aussi efficace que le traitement classique contre l'endocardite (68,8 % vs 80,0 %).

3.3.4 Innocuité clinique

Traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM)

L'analyse intégrée des effets indésirables dans les deux essais pivots portant sur les ICP™ a fait ressortir des distributions semblables dans le groupe traité par la daptomycine et dans le groupe de comparaison. Les taux d'effets indésirables chez l'ensemble des patients traités étaient de 51,3 % (daptomycine) et de 52,5 % (médicament de comparaison). Les effets indésirables les plus fréquents concernaient le tube digestif. La majorité des effets indésirables étaient légers ou modérés et ils étaient considérés comme non liés au traitement. Les élévations du taux de créatine-phosphokinase (CPK), de l'ordre de 2,1 % et de 1,4 %, respectivement, étaient considérées comme liées au traitement. Le problème de la toxicité musculaire est néanmoins considéré comme rare, et dans l'ensemble, il ne s'est pas avéré particulièrement grave dans les essais. Des cas rares d'hypersensibilité et de neuropathie sont aussi survenus, et ces affections devraient être surveillées. Des énoncés sur les précautions à prendre figurent dans la monographie de produit. Aucune autre tendance cliniquement pertinente ne dénotait une toxicité induite par la daptomycine. Aucun ajustement de la dose n'est jugé nécessaire en fonction de l'âge, de l'origine ethnique, du sexe ni du degré d'insuffisance hépatique.

Dans les études justificatives, la daptomycine a semblé être bien tolérée aux doses proposées contre les ICPTM. La neurotoxicité et la myotoxicité périphérique observées, qui étaient liées au médicament, semblaient très rares et réversibles même aux doses les plus élevées. Aucun signe de toxicité cardiaque induite par le médicament n'a été observé. On possède encore peu d'expérience en ce qui concerne les cas d'affections musculaires, d'atteintes neurologiques centrales et périphériques et de maladies rénales sous-jacentes graves.

Traitement des bactériémies

Les données sur l'innocuité issues de l'étude pivot étaient fondées sur une étude portant sur une population (n = 236) dont 120 sujets avaient reçus au moins une dose de daptomycine (6 mg/kg toutes les 24 heures). Le profil d'innocuité était fondé sur les différentes durées de l'exposition au médicament (intervalle de 10 à 42 jours, moyenne de 14 jours) et sur la période de suivi post-traitement de 12 semaines. Quatorze patients ont reçu de la daptomycine pendant > 28 jours.

Les principaux effets indésirables survenus dans l'étude clinique pivot de phase III étaient, selon le système organe classe (SOC), les infections et les troubles digestifs (y compris la diarrhée, les vomissements, la constipation et les nausées). La plupart des effets indésirables étaient considérés comme non liés au médicament à l'étude et leur intensité allait de légère à modérée. Les principaux effets indésirables liés au médicament étaient les suivants : élévation du taux de CPK (5 %), selles molles (3,3 %), élévation du phosphore sanguin (2,5 %), dyspepsie (2,5 %) et éruptions cutanées (2,5 %). Dans certains cas (3 cas [2,5 %] d'élévation du taux de CPK, 3 cas [2,5 %] d'éruptions cutanées et 1 cas [

< 1 %] de chacun des événements suivants : vomissements, insuffisance rénale, thrombocytopénie et arrêt cardiaque), le traitement a été interrompu en raison d'effets peut-être ou vraisemblablement liés au médicament. Les effets indésirables graves peut-être ou vraisemblablement liés au médicament comprenaient l'élévation du taux de CPK (résolue après l'arrêt du médicament), la fibrillation ou le flutter auriculaire, l'insuffisance rénale (insuffisance rénale sous-jacente) et l'arrêt cardiaque fatal (plusieurs facteurs de confusion). Les effets indésirables graves ont été plus nombreux chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités par 6 mg/kg toutes les 24 heures, ce qui incite à la prudence dans cette cohorte. L'innocuité de la daptomycine chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave n'a pas été établie. Quelques rares cas de paresthésie liée au médicament sont survenus dans le groupe traité par la daptomycine, mais ils ont été résolus sans qu'on ne cesse le traitement.

Pour réduire le risque que ces événements potentiels se produisent, il faut surveiller la réponse clinique, le taux de CPK, la fonction rénale et les symptômes de myopathie et de neuropathie et cesser l'administration du médicament ou interrompre temporairement l'administration d'inhibiteurs de la réductase HMG-CoA et de tout autre médicament associé à la myopathie. Les problèmes d'efficacité sont décrits dans des énoncés dans la monographie de produit.

Les données sur l'innocuité à long terme (c.-à-d. > 28 jours) sont limitées; aucun problème d'innocuité particulier n'a été observé chez les patients ayant suivi un traitement plus long.

Dans les essais justificatifs, la tolérabilité a semblé être la même pour toutes les doses de daptomycine et tous les médicaments de comparaison. Un patient traité par 4 mg/kg/jour a présenté une légère élévation du taux de CPK liée à la daptomycine (entre 500 et 750 U/L) durant la troisième semaine de traitement, mais cet effet a été associé à une faiblesse musculaire et à la fatigue. Le patient a été exclu de l'étude et son taux de CPK s'est rétabli peu de temps après.