Sommaire des motifs de décision portant sur Dexilant ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
DexilantMC
Dexlansoprazole, 30 mg et 60 mg, Capsules (à libération retardée), Orale
Takeda Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 129674
Émis le : 2010-11-29
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02354950 -30 mg
- 02354969 -60 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Enveloppe de la capsule : carraghénine, hypromellose et chlorure de potassium.
Couleur de l'enveloppe de la capsule : le bleu contient du colorant alimentaire bleu FD&C n° 2 laque d'aluminium, alors que le gris contient de l'oxyde de fer noir. Les deux couleurs contiennent du bioxyde de titane.
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 129674
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 22 juillet 2010, Santé Canada a émis à l'intention de Takeda Canada, Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Dexilant.
Dexilant contient l'ingrédient médicinal dexlansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons qui réduit l'acidité gastrique en inhibant l'action de l'enzyme hydrogène/potassium adénosine triphosphatase (H+/K+-ATPase), communément appelée la pompe à protons gastrique des cellules pariétales gastriques. En agissant spécifiquement sur la pompe à protons des cellules pariétales, Dexilant inhibe l'étape finale du processus de production de l'acide gastrique.
Dexilant est indiqué aux fins suivantes chez les adultes de 18 ans et plus :
Guérison de l'oesophagite érosive - Dexilant est indiqué pour :
- guérir tous les stades d'oesophagite érosive jusqu'à 8 semaines.
Traitement d'entretien de l'oesophagite érosive guérie - Dexilant est indiqué pour :
- maintenir la guérison de l'oesophagite érosive jusqu'à 6 mois.
Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) non érosif symptomatique - Dexilant est indiqué pour :
- traiter les brûlures d'estomac associées au RGO non érosif symptomatique pendant 4 semaines.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Deux essais cliniques de phase III ont été soumis pour chacune des trois indications précédentes, pour un total de six essais de phase III, ainsi qu'un essai clinique sur l'innocuité à long terme.
Guérison de l'oesophagite érosive
Deux études de 8 semaines ont été menées auprès de patients présentant une oesophagite érosive confirmée par endoscopie. La gravité de la maladie chez chaque patient a été classée selon le système de classification de Los Angeles (grades A-D). Au total, 4092 patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement suivants : 60 mg de Dexilant par jour, 90 mg de Dexilant par jour ou 30 mg de lansoprazole par jour. Dans les deux études, les résultats à la 8e semaine ont révélé que la dose de 60 mg de Dexilant était non inférieure à celle de 30 mg de lansoprazole. En ce qui concerne la dose de 90 mg de Dexilant, celle-ci n'était associée à aucun avantage clinique supplémentaire par rapport à la dose de 60 mg de Dexilant.
Traitement d'entretien d'une oesophagite érosive guérie
Une étude de 6 mois a été menée auprès de patients ayant participé avec succès à une étude sur l'oesophagite érosive et dont la guérison a été confirmée par endoscopie. Au total, 445 patients ont été inscrits et randomisés dans l'un des trois groupes de traitement suivants : 30 mg de Dexilant par jour, 60 mg de Dexilant par jour ou un placebo. L'étude visait à évaluer le maintien de la guérison et l'absence de symptômes pendant une période de 6 mois. Selon les résultats, les groupes Dexilant 30 mg et Dexilant 60 mg ont affiché un pourcentage de maintien de la guérison significativement supérieur, sur le plan statistique, au pourcentage de maintien observé dans le groupe placebo.
Une deuxième étude a été menée auprès de 451 patients pour comparer une dose de 60 mg de Dexilant, une dose de 90 mg de Dexilant et un placebo. Selon les résultats de cette étude, l'efficacité du traitement d'entretien d'une oesophagite érosive observée à la dose de 60 mg de Dexilant était semblable à celle observée dans la première étude. En ce qui concerne la dose de 90 mg de Dexilant, celle-ci n'était toutefois associée à aucun avantage clinique supplémentaire par rapport à la dose de 60 mg de Dexilant.
RGO symptomatique
Une étude de 4 semaines a été menée auprès de patients ayant reçu un diagnostic de RGO symptomatique fondé principalement sur les symptômes présentés. Ces patients avaient des antécédents de brûlures d'estomac depuis au moins 6 mois, avaient souffert de brûlures d'estomac au moins 4 à 7 jours avant la randomisation et ne présentaient pas de signes d'oesophagite érosive après confirmation par endoscopie. Au total, 947 patients ont participé à l'étude et ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement suivants : 30 mg de Dexilant par jour, 60 mg de Dexilant par jour ou un placebo. Selon les résultats, le pourcentage de jours sans brûlures d'estomac associé à la dose de 30 mg de Dexilant était significativement supérieur, sur le plan statistique, au pourcentage de jours sans brûlures d'estomac observé dans le groupe placebo, comme on a pu le déterminer à l'aide d'un journal tenu par les patients sur une période de 4 semaines. La dose de 60 mg de Dexilant n'était par ailleurs associée à aucun avantage clinique supplémentaire par rapport à la dose de 30 mg de Dexilant.
Dexilant est offert en deux concentrations, à savoir des capsules de 30 mg et des capsules de 60 mg. La dose recommandée de Dexilant pour le traitement de l'oesophagite érosive est de 60 mg une fois par jour. La dose recommandée de Dexilant pour le traitement d'entretien d'une oesophagite érosive guérie est de 30 mg une fois par jour (le médecin traitant peut toutefois prescrire une dose de 60 mg au besoin). La dose recommandée de Dexilant pour le traitement des brûlures d'estomac associées à un RGO non érosif est de 30 mg une fois par jour. D'autres recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Dexilant est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Dexilant ne devrait pas être administré en association avec l'atazanavir. Dexilant peut également perturber l'absorption d'autres médicaments lorsque le pH gastrique est un facteur déterminant pour ce qui concerne la biodisponibilité orale (par exemple [p. ex.] esters d'ampicilline, digoxine, sels de fer, kétoconazole). Il est possible que le ratio normalisé international (INR) et le temps de prothrombine augmentent chez les patients qui prennent Dexilant et de la warfarine de façon concomitante; il est recommandé d'effectuer une surveillance de ces paramètres afin de déceler d'éventuelles augmentations. Les études n'ont révélé aucune altération des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la théophylline chez les patients prenant.
Dexilant et de la théophylline de façon concomitante, mais il est tout de même indiqué de surveiller le taux de théophylline chez ces patients.
Dexilant devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Dexilant sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Dexilant est favorable aux indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Dexilant contient l'ingrédient médicinal dexlansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons. Le dexlansoprazole est l'énantiomère R du mélange racémique de lansoprazole (PrevacidMD) qui est commercialisé au Canada depuis plus de 15 ans. Après l'administration orale de lansoprazole, le dexlansoprazole est le principal isomère du lansoprazole en circulation. Le dexlansoprazole agit sur la pompe hydrogène/potassium adénosine triphosphatase (H+/K+-ATPase) des cellules pariétales pour réduire l'acidité de l'estomac.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le dexlansoprazole est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni des renseignements sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le dexlansoprazole présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse de lots ou d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité du dexlansoprazole ont été jugées acceptables.
Les rapports de validation de toutes les méthodes d'analyse de la substance médicamenteuse qui ont servi aux essais de libération ont été jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se situent à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Dexilant contient du dexlansoprazole sous forme d'un mélange de deux types de granules à revêtement gastro-résistant ayant différents profils de dissolution selon le pH. Un premier type de granule est conçu pour libérer le dexlansoprazole dans la partie proximale de l'intestin grêle, alors que le deuxième type de granule est conçu pour libérer le dexlansoprazole dans la partie distale de l'intestin grêle, généralement plusieurs heures plus tard.
Dexilant est disponible en deux dosages : 30 mg et 60 mg par capsule. Chaque capsule de 30 mg est opaque, bleue et grise, avec les inscriptions « TAP » et « 30 » sur la capsule, alors que chaque capsule de 60 mg est opaque et bleue, avec les inscriptions « TAP » et « 60 » sur la capsule.
Chaque capsule contient des granules de dexlansoprazole à revêtement gastro-résistant, ainsi que les ingrédients non-médicamenteux suivants : dioxyde de silicium colloïdal, hydroxypropylcellulose, hypromellose 2910, hydroxypropylcellulose à faible substitution, carbonate de magnésium, copolymère d'acide méthacrylique, polyéthylène glycol 8000, polysorbate 80, sucrose, sphères de sucre, talc, bioxyde de titane et citrate de triéthyle.
L'enveloppe de la capsule contient les ingrédients non médicamenteux suivants : carraghénine, hypromellose et chlorure de potassium. Selon la couleur de la capsule, le bleu contient du colorant alimentaire bleu FD&C n° 2 laque d'aluminium, alors que le gris contient de l'oxyde de fer noir. Les deux couleurs contiennent du bioxyde de titane.
Dexilant est livré dans des flacons en polyéthylène à haute densité (PEHD) de 90 capsules.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du dexlansoprazole avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Dexilant a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, la friabilité, la dissolution, la désintégration et les concentrations des produits de dégradation et des impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables. Le processus de validation est jugé complet. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée de 36 mois est considérée acceptable, si Dexilant est placé dans un flacon en PEHD avec un desséchant de gel de silice et serti d'une fermeture de polypropylène, et conservé à 15-30 °C.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production du Dexilant sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication du Dexilant montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Lansoprazole (PrevacidMD), un inhibiteur de la pompe à protons actuellement sur le marché au Canada, possède un centre chiral au groupe sulfinyle, produisant deux énantiomères : l'énantiomère R du lansoprazole, connu sous le nom de dexlansoprazol, et l'énantiomère S du lansoprazole. La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Dexilant vise la forme pharmaceutique à libération modifiée du dexlansoprazole.
Durant le développement du lansoprazole (autorisé sur le marché au Canada en 1995), le programme pharmacologique général non clinique incluait des études de l'innocuité sur le système nerveux central (SNC), le système gastrointestinal, le système cardiovasculaire, le rythme respiratoire et la fonction rénale. Comme le dexlansoprazole est la forme énantiomère prédominante (jusqu'à 85 %) du lansoprazole plasmatique pendant l'administration du lansoprazole, les études de l'innocuité menées sur le lansoprazole (examinées par Santé Canada dans le passé) sont jugées adéquates pour cette présentation de drogue.
Les activités pharmacologiques du dexlansoprazole ont été évaluées au cours d'études pharmacodynamiques primaires in vivo. Chez les rats et les chiens, les effets du dexlansoprazole sur la sécrétion gastrique acide de base et après stimulation ont été comparés avec ceux du lansoprazole et du S-lansoprazole. Chez les deux espèces, on a observé une inhibition, liée à la dose, de la sécrétion gastrique acide de base et après stimulation avec le dexlansoprazole, et le dexlansoprazole s'avérait plus puissant que le lansoprazole et le S-lansoprazole. Une étude menée sur des rats a aussi montré que le dexlansoprazole était plus efficace que le lansoprazole et le S-lansoprazole pour inhiber la formation de lésions dans le tube digestif.
Une étude non clinique sur des chiens a comparé les effets antisécrétoires du dexlansoprazole à libération modifiée avec le lansoprazole à libération retardée et l'ésoméprazole à revêtement gastro-résistant. Les résultats indiquent que la durée de l'effet antisécrétoire du dexlansoprazole à libération modifiée était similaire à celle de l'ésoméprazole, mais plus prolongée que celle du lansoprazole à libération retardée.
La présentation de drogue incluait une étude in vitro qui examinait les effets du dexlansoprazole sur les paramètres d'action potentielle sur des fibres isolées du réseau de Purkinje de coeurs de chiens. La plus haute concentration de dexlansoprazole testée (100 µM a prolongé la durée du QRS et réduit l'intervalle QT de l'électrocardiogramme (ECG); toutefois, l'effet observé dans cette étude in vitro n'est pas préoccupant aux doses cliniques concernées.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après l'administration orale de dexlansoprazole à libération modifiée chez des rats et des chiens, l'absorption du dexlansoprazole semblait retardée comparativement à celle observée à la suite de l'administration orale de dexlansoprazole, avec des concentrations plasmatiques maximales de dexlansoprazole de 1,3 à 2,3 heures suivant l'administration de dexlansoprazole à libération modifiée.
La biodisponibilité orale absolue du dexlansoprazole à libération modifiée a été déterminée à environ 2,7 % chez les rats et à 22 % chez les chiens. Le dexlansprazole était principalement absorbé par l'intestin grêle et le gros intestin.
Répartition
Après une administration orale de dexlansoprazole marqué par un traceur radioactif chez des rats, la radioactivité s'est rapidement et largement répartie, en particulier dans le foie, la thyroïde, la vessie, les reins et l'uvée.
Dexlansoprazole a montré une forte liaison aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Dexlansoprazole était largement métabolisé tant chez les rats que chez les chiens, comme l'ont montré les profils des métabolites plasmatiques, jusqu'à 22 et 32 métabolites, respectivement. Dexlansoprazole est métabolisé dans le foie par oxydation, réduction et formation subséquente de conjugués de sulfate, de glucuronide et de glutathione.
Élimination
La principale voie d'élimination était dans les selles chez les rats et les chiens. Près de 69 à 81 % et de 53 à 83 % de la dose radioactive administrée a été récupérée dans les matières fécales des rats et des chiens, respectivement.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique et à doses répétées
Aucune étude n'a été menée sur la toxicité à dose unique de dexlansoprazole. Les résultats des études à doses répétées sur des rats sur 4 semaines et 13 semaines montraient une augmentation du poids de l'estomac et une diminution du poids de la glande pituitaire et du thymus. On a également observé des changements relatifs aux matières fécales, au poids corporel et à l'alimentation chez les chiens soumis aux essais sur la toxicité générale pendant 13 semaines. Pour l'étude sur les chiens, la dose sans effet nocif observé (DSENO ou NOAEL) était de 5 mg/kg.
Les études n'ont pas montré de toxicité cardiovasculaire. Au cours de l'étude sur la toxicité de 13 semaines menée sur des chiens, le dexlansoprazole n'avait aucun effet sur les tracés des ECG et les numérations plaquettaires à des doses de 50 mg/kg/jour.
Le principal foyer de la toxicité était le tractus gastrointestinal.
Génotoxicité
Dexlansoprazole a donné un résultat positif aux deux tests de génotoxicité effectués : un faible résultat positif au test Ames et un résultat non concluant (considéré positif avec réserve) au test d'aberration chromosomique avec des cellules pulmonaires de hamsters de Chine. Dexlansoprazole a donné un résultat négatif au test du micronoyau in vivo effectué sur des souris.
D'autres inhibiteurs de la pompe à protons ont donné un résultat positif aux essais d'aberration chromosomique avec des lymphocytes. Lansoprazole, qui est sur le marché depuis plus de 15 ans et qui est composé de 50 % de dexlansoprazole, a aussi donné un résultat positif au test Ames. Lansoprazole a toutefois donné un résultat négatif à un essai in vivo et in vitro de synthèse non programmée de l'acide désoxyribonucléique (ADN) sur des hépatocytes de rat et à un essai de mutagenèse sur des cellules mammifères. Lansoprazole a entraîné l'apparition de tumeurs chez les animaux modèles, mais ces tumeurs pouvaient être attribuables à des mécanismes non génotoxiques : hyperplasie des cellules entérochromaffines et carcinoïde des cellules entérochromaffines de l'estomac chez les rats et les souris; adénomes des cellules interstitielles des testicules des rats; et adénomes et tumeurs hépatiques chez les souris. Cependant, aucune des tumeurs liées au traitement n'est apparue pendant les 26 semaines qu'a duré l'essai sur la cancérogénicité du lanzoprazole sur les souris.
Il n'existe aucune donnée probante documentée indiquant que lansoprazole représente un risque de cancer chez les humains. Les spécimens de biopsie gastrique prélevés sur plus de 300 patients qui ont reçu un traitement continu de lansoprazole au cours d'une période de 8 à 120 semaines n'ont montré aucun signe d'effet sur les cellules entérochromaffines similaires à ceux observés chez les rats. Par conséquent, si on se fie au fait que les tumeurs observées chez les animaux ne sont pas le résultat de mécanismes génotoxiques, on pourrait dire que lansoprazole a donné un résultat négatif aux essais de génotoxicité in vivo, et qu'il n'y a aucune donnée probante indiquant un risque de cancer associé à l'utilisation clinique du lansoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons; le faible résultat positif au test Ames n'est pas considéré comme étant un indice prédictif de risque pour la santé humaine.
Cancérogénicité
Les études sur la cancérogénicité du dexlansoprazole sont fondées sur des essais menés sur le lansoprazole. Les trois études montrent une augmentation du nombre d'adénomes testiculaires et de tumeurs hépatiques comparativement au groupe témoin historique. De plus, les carcinoïdes et l'hyperplasie des cellules gastriques se sont développés dans l'estomac des rongeurs pendant des essais sur la cancérogénicité étalés sur 2 ans. Il n'existe aucune donnée probante indiquant un effet génotoxique ou cancérogène.
Toxicité pour la reproduction et le développement
On a administré oralement à des lapins gravides des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour de dexlansoprazole (environ 9 fois la dose maximale recommandée pour l'humain). La DSENO de dexlansoprazole pour atteindre la toxicité générale par mère était de 3 mg/kg/jour. Pour la toxicité pour la reproduction, la DSENO était de ≥ 30 mg/kg/jour. Pour le développement embryofoetal, la DSENO était de 10 mg/kg.
Les effets du dexlansoprazole à 30 mg/kg/jour sur les mères et le développement embryofoetal étaient similaires à ceux observés pour lansoprazole à 30 mg/kg/jour.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées acceptables. Les études du programme pharmacologique et d'innocuité ont été liées aux études sur le lansoprazole qui ont fait l'objet d'un examen. Dexlansoprazole est le principal isomère du lansoprazole en circulation.
La présentation ne fait aucune mention de problèmes d'ordre pharmacologique ou toxicologique pouvant empêcher l'autorisation du Dexilant pour l'indication proposée. La monographie de produit indique les mises en garde et les contre-indications pertinentes concernant les questions d'innocuité relevées.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Une étude pharmacodynamique a montré une augmentation accrue du pH intragastrique après l'administration des capsules de 30 mg et de 60 mg de dexlansoprazole à libération modifiée, comparativement à une dose de 15 mg de lansoprazole, après une dose unique ou après 5 doses consécutives par jour.
Dans une autre étude pharmacodynamique distincte, l'administration de 90 mg ou de 120 mg de dexlansoprazole à libération modifiée ou de 30 mg de lansoprazole a montré une augmentation des concentrations de gastrine dans le plasma, sans égard au composé ou à la dose, comparativement aux valeurs de base. Pour chaque schéma posologique, l'augmentation de la gastrine plasmatique semblait supérieure au cinquième jour par rapport au premier jour. Après une dose unique, les taux de gastrine plasmatique semblaient comparables pour tous les schémas posologiques. Après le cinquième jour d'administration, les taux de gastrine plasmatique des deux schémas posologiques semblaient similaires; les taux de gastrine plasmatique semblaient légèrement supérieurs aux taux observés pour le schéma posologique du lansoprazole. La différence des taux de gastrine au cinquième jour était minime comparativement à la variabilité des résultats obtenus au cinquième jour. Les concentrations de gastrine plasmatique à jeun étaient également plus élevées après l'administration de doses multiples de dexlansoprazole à libération modifiée ou de lansoprazole; ces taux élevés ont peu à peu diminué après la dernière dose administrée pendant l'étude pour chaque schéma posologique et sont revenus aux taux de base 7 jours après la dernière dose.
Les effets du dexlansoprazole à libération modifiée (90 mg et 120 mg) sur l'intervalle QT ont été évalués à l'aide d'un témoin placebo et d'un témoin actif à la phase 1 de l'étude. On n'a noté aucun rallongement significatif de l'intervalle QT associé aux doses de 90 mg et de 300 mg de dexlansoprazole à libération modifiée.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Dexilant utilise une technologie à double libération retardée. La formulation contient deux types de granules à revêtement gastro-résistant dotés d'un profil de dissolution différent (libération à deux moments différents dans le tractus gastrointestinal). Par conséquent, la concentration plasmatique atteint un pic à deux moments différents : le premier a lieu de 1 à 2 heures après l'administration, et le second après 4 à 5 heures.
L'exposition générale au huitième jour était, en général, similaire à celle observée au cinquième jour, ce qui indique que le produit atteint une stabilité au cinquième jour. On observe une valeur proportionnelle après l'administration orale de 30 mg et de 60 mg de dexlansoprazole à libération modifiée.
À la suite de l'administration de doses orales quotidiennes de 60 mg de dexlansoprazole à libération modifiée pendant 5 jours, administrées 30 minutes avant le repas du midi, le repas du soir et la collation en soirée, l'exposition générale au dexlansoprazole était bioéquivalente à celle obtenue 30 minutes après l'administration de dexlansoprazole à libération modifiée. Les pH intragastriques ne montrent aucune différence clinique pertinente de la pharmacodynamique du dexlansoprazole à libération modifiée entre les différents schémas posologiques : repas du midi, repas du soir, collation en soirée ou petit-déjeuner. L'administration de 60 mg de dexlansoprazole à libération modifiée avant la consommation d'un repas ou d'une collation à différents moments de la journée ne semblait pas avoir un effet clinique sur les pH intragastriques témoins sur une période de 24 heures. Par conséquent, le Dexilant peut être pris sans tenir compte de la nourriture ou moment de la consommation.
Répartition
Dexlansoprazole a montré une forte liaison aux protéines plasmatiques (de 95,6 à 97,4 %) et la fraction de dexlansoprazole non liée était similaire chez les sujets de sexe masculin et féminin, ainsi que chez les sujets âgés et les enfants.
Le volume de répartition apparent après de multiples doses chez les patients présentant des symptômes de RGO était de 40,3 litres.
Métabolisme
Dexlansoprazole était métabolisé par oxydation, réduction et conjugaison en au moins 19 métabolites, retrouvés dans le plasma, l'urine et les matières fécales. En plus du composé d'origine, jusqu'à 10 métabolites ont été détectés dans le plasma.
Les métabolites de l'oxydation sont le résultat de l'action du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment une hydroxylation par le CYP2C19, et une oxydation en sulfone par le CYP3A4.
Élimination
À la suite de l'administration orale de dexlansoprazole marqué, on n'a observé aucune élimination de dexlansoprazole sous forme inchangée dans l'urine. Plus de 16 métabolites étaient éliminés dans l'urine, et au moins 7 métabolites dans les matières fécales. Quatre-vingt-dix pour cent de la dose radioactive était éliminée dans les 7 jours suivant la dernière dose, et à parts égales dans l'urine et les selles.
Populations spéciales
Insuffisance hépatique
Une étude sur les atteintes hépatiques a été menée sur des sujets dont le foie fonctionnait normalement et des sujets dont la fonction hépatique était modérément diminuée, auxquels on a administré une dose unique de 60 mg de dexlansoprazole à libération modifiée. La concentration plasmatique maximale (Cmax) chez les sujets dont la fonction hépatique était diminuée était environ 1,5 fois plus élevée que chez les sujets dont le foie fonctionnait normalement. Le paramètre de l'exposition générale (méthode de la surface sous la courbe) était doublé. Par conséquent, les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ne devraient pas prendre une dose de Dexilant supérieure à 30 mg.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique du Dexilant n'est nécessaire pour les patients atteints d'une insuffisance rénale, parce que le dexlansoprazole est très peu éliminé par la voie urinaire.
Études sur les interactions médicamenteuses
Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées avec la warfarine, la phénytoïne, la théophylline et le diazépam. Bien qu'aucune de ces études n'ait démontré la nécessité de modifier la posologie, il est conseillé de surveiller les concentrations de warfarine et de théophylline si l'un ou l'autre de ces médicaments est coadministré avec Dexilant.
Les médicaments sensibles au pH de l'estomac ne devraient pas être coadministrés avec Dexilant, notamment l'atazanavir, les esters d'ampicilline, la digoxine, les sels de fer et le kétoconazole.
3.3.3 Efficacité clinique
Deux études cliniques de phase III ont été présentées pour chacune des indications.
Les trois indications du Dexilant chez les adultes âgés de 18 ans et plus sont :
- Guérison d'une oesophagite érosive - Dexilant est indiqué pour guérir tous les stades d'oesophagite érosive jusqu'à 8 semaines.
- Traitement d'entretien d'une oesophagite érosive guérie - Dexilant est indiqué pour maintenir la guérison de l'oesophagite érosive jusqu'à 6 mois.
- Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) non érosif symptomatique - Dexilant est indiqué pour traiter les brûlures d'estomac associées au RGO non érosif symptomatique pendant 4 semaines.
Guérison de l'oesophagite érosive
Deux études multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées avec un produit de comparaison actif d'une durée de 8 semaines (étude 084 et étude 085) ont été menées auprès de patients présentant une oesophagite érosive confirmée par endoscopie. Les patients ont été répartis de façon aléatoire dans un des trois groupes de traitements suivants : Dexilant 60 mg une fois par jour (q.d.), Dexilant 90 mg q.d. ou produit de comparaison actif, lansoprazole 30 mg q.d. Ces deux études étaient des études de non-infériorité, auxquelles ont participé un total de 4092 patients. La gravité de l'oesophagite érosive chez chaque patient a été classée selon le système de classification de Los Angeles (grades A-D). Le paramètre primaire d'efficacité des deux études était le pourcentage de sujets montrant une guérison complète de l'oesophagite érosive en 8 semaines confirmée par endoscopie. Les deux études ont établi une non-infériorité pour les deux doses de Dexilant (60 mg q.d. et 90 mg q.d.) comparativement au lansoprazole.
Dans l'étude 084, les doses de 60 mg et de 90 mg de Dexilant ont été testées pour en évaluer la supériorité sur le produit de comparaison. Ces études utilisaient des taux de guérison bruts pour analyser les variables de l'efficacité primaires et secondaires. Les analyses fondées sur les tables de survie étaient favorables. Selon l'analyse des taux bruts après 8 semaines, les deux doses de Dexilant ont montré une supériorité au lansoprazole 30 mg. Les taux de guérison pour Dexilant 60 mg, Dexilant 90 mg et lansoprazole 30 mg étaient de 85,3 %, 85,8 % et de 79 %, respectivement. Sur le plan statistique, la supériorité du Dexilant 60 mg sur le lansoprazole 30 mg a été établie. Il n'y avait aucune différence statistique entre les deux doses de Dexilant, ce qui indique que l'administration d'une dose élevée de Dexilant (90 mg) n'apporte aucun avantage clinique.
Dans l'étude 084, l'analyse fondée sur les tables de survie n'a pas permis de démontrer la supériorité statistique du Dexilant (60 ou 90 mg) comparativement au lansoprazole 30 mg, en vertu de valeurs p prédéfinies de l'analyse Hochberg. Toutefois, à la huitième semaine, les taux de guérison obtenus à l'aide des tables de survie pour les patients avec une oesophagite érosive modérée à sévère étaient de 88,9 % et de 74,5 % pour Dexilant 60 mg et lansoprazole 30 mg, respectivement.
Dans l'étude 085, seule la dose plus élevée de Dexilant (90 mg) a été trouvée supérieure à la dose de 30 mg de lansoprazole, selon l'analyse des taux bruts à la huitième semaine. Les taux de guérison pour Dexilant 60 mg, Dexilant 90 mg et lansoprazole 30 mg étaient de 86,4 %, 89,4 % et 84,6 %, respectivement. Dexilant 60 mg n'était pas supérieur au lansoprazole 30 mg dans cette seconde étude clinique. Selon l'analyse des tables de survie, aucune des doses de Dexilant n'a été trouvée supérieure au lansoprazole. Par conséquent, l'étude 084 ne comporte aucune étude de confirmation permettant d'établir la supériorité du Dexilant 60 mg sur lansoprazole 30 mg.
De plus, dans l'étude 084, selon les analyses primaires fondées sur les taux de guérison bruts, Dexilant 60 mg q.d. était statistiquement supérieur au lansoprazole 30 mg q.d. (79,7 % contre 65 %) pour la guérison des stades plus sévères d'oesophagite érosive (stades C et D de LA combinés). Toutefois, il est important de souligner que Dexilant 90 mg ne s'est pas montré statistiquement supérieur au lansoprazole 30 mg (74,1 % contre 65 %). Dans l'étude 085, ni Dexilant 60 mg ni Dexilant 90 mg n'ont montré de taux statistiquement supérieurs de guérison des stades élevés d'oesophagite érosive (C et D de la classification de LA combinés) comparativement au lansoprazole 30 mg. Par conséquent, Dexilant ne s'est pas montré statistiquement supérieur au produit de comparaison pour guérir les stades plus élevés d'oesophagite érosive, selon les valeurs de base.
Traitement d'entretien d'une oesophagite érosive guérie
Deux études de phase III multicentriques menées à double insu avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo (étude 135 et étude 086) ont fourni des données probantes sur l'efficacité du Dexilant pour le traitement d'entretien d'une oesophagite érosive guérie. Le paramètre primaire d'efficacité des deux études était le pourcentage de patients montrant une guérison de l'oesophagite érosive pendant une période de traitement de 6 mois, confirmée par endoscopie. Le nombre de patients qui ont participé à l'étude 135 et à l'étude 086 était de 445 et 451, respectivement. Les produits comparés au cours de l'étude 135 étaient Dexilant 30 mg q.d., Dexilant 60 mg q.d., et un placebo. L'étude 086 comparait Dexilant 60 mg q.d. et Dexilant 90 mg q.d. à un placebo.
Dans l'étude 135, l'analyse des taux bruts a démontré que le pourcentage de patients montrant une guérison de l'oesophagite érosive pendant une période de traitement de 6 mois était statistiquement supérieur dans le groupe Dexilant 30 mg q.d. ou le groupe Dexilant 60 mg q.d. (66,4 % pour chaque groupe) comparativement au groupe placebo (14,3 %). Lorsqu'on a utilisé les méthodes des tables de survie, qui tiennent compte des sujets qui ont prématurément cessé le traitement, par censuration, les taux étaient de 74,9 % et de 82,5 % pour les groupes Dexilant 30 mg et 60 mg, contre 27,2 % pour le groupe placebo. Les pourcentages obtenus avec les groupes Dexilant étaient statistiquement supérieurs à ceux obtenus avec le groupe placebo.
L'analyse des taux bruts et des tables de survie a démontré que Dexilant 30 mg et Dexilant 60 mg avaient donné des taux statistiquement supérieurs pour le traitement d'entretien des stades plus sévères d'oesophagite érosive (stades C et D) au cours de la période de 6 mois comparativement au placebo, avant la guérison.
Selon les entrées biquotidiennes dans le journal des patients, Dexilant 30 mg et Dexilant 60 mg ont donné des pourcentages statistiquement supérieurs en ce qui concerne le soulagement au cours de la période de traitement de 6 mois. Les pourcentages moyens de jours de 24 heures sans brûlures d'estomac étaient de 96,1 %, de 90,9 % et de 28,6 % pour Dexilant 30 mg, Dexilant 60 g et placebo, respectivement. Les pourcentages moyens de nuits sans brûlures d'estomac étaient de 98,9 %, de 96,2 % et de 71,7 % pour Dexilant 30 mg, Dexilant 60 g et placebo, respectivement.
Dans l'étude 086, Dexilant 60 mg et Dexilant 90 mg ont donné des pourcentages statistiquement supérieurs de patients montrant une guérison de l'oesophagite érosive pendant la période de traitement de 6 mois comparativement au placebo, tant pour l'analyse des taux bruts que l'analyse des tables de survie. Cette étude a montré des résultats similaires à ceux de l'étude 135 en ce qui a trait au traitement d'entretien d'une oesophagite érosive guérie et au soulagement des brûlures d'estomac. Dexilant 90 mg n'a montré aucun avantage clinique supérieur au Dexilant 60 mg. Aucune différence statistique n'a été observée entre Dexilant 60 mg et Dexilant 90 mg q.d., toutes variables d'efficacité clinique confondues.
Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) non érosif symptomatique
Deux études de phase III multicentriques menées à double insu et contrôlées par placebo pendant 4 semaines (étude 137 et étude 082) ont évalué l'efficacité du Dexilant pour traiter les brûlures d'estomac associées au RGO non érosif symptomatique. Le nombre de participants à ces deux études était de 947 et de 900 patients, respectivement. Pour les deux études, le paramètre primaire d'efficacité du traitement du RGO non érosif symptomatique était le pourcentage de patients ne montrant, après 4 semaines de traitement, aucunes brûlures d'estomac le jour ou la nuit (contrôle des brûlures d'estomac pendant 24 heures). L'étude 137 comparait Dexilant 30 mg et Dexilant 60 mg q.d. à un placebo, tandis que l'étude 082 utilisait Dexilant 60 mg et Dexilant 90 mg.
Dans l'étude 137, le pourcentage de jours sans brûlures d'estomac le jour ou la nuit pendant la période de traitement, selon les entrées des patients dans leur journal électronique quotidien, était statistiquement supérieur pour les deux groupes de traitement, Dexilant 30 mg q.d. et Dexilant 60 mg q.d. par rapport au groupe placebo. Il n'y avait aucune différence statistique entre les deux doses de Dexilant en ce qui concerne le pourcentage de jours sans brûlures d'estomac le jour ou la nuit signalés par les patients.
Dans l'étude 082, après 4 semaines de traitement avec l'une ou l'autre dose de Dexilant (60 mg ou 90 mg) ou le placebo, le pourcentage de patients qui ont signalé ne plus avoir aucun symptôme de brûlures d'estomac le jour ou la nuit était statistiquement supérieur pour les deux groupes de traitement avec Dexilant 60 mg q.d. et Dexilant 90 mg q.d. par rapport au groupe de traitement avec placebo. Aucune différence statistique notable n'a été observée entre les deux doses de Dexilant pour cette variable d'efficacité.
En conclusion, les résultats sur l'efficacité offrent la preuve que Dexilant est efficace pour traiter les trois indications décrites ci-dessus; toutefois, la supériorité de l'une ou l'autre des deux doses de Dexilant sur le lansoprazole pour le traitement de l'oesophagite érosive n'est pas démontrée avec constance. La non-infériorité avec le lansoprazole pour la première indication (guérison de l'oesophagite érosive) et la supériorité sur le placebo pour la deuxième et la troisième indication ont été clairement établies.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité du Dexilant (30 mg, 60 mg et 90 mg) a été évaluée auprès de 4548 patients au cours d'études cliniques contrôlées et non contrôlées dans lesquelles 863 patients ont été traités pendant une période d'au moins 6 mois et 282 patients ont été traités pendant un an.
Dans les études contrôlées par placebo, les patients traités avec Dexilant (30 mg et 60 mg, [n] = 1399) avaient une incidence plus élevée de troubles gastrointestinaux que les patients traités avec placebo, p. ex., diarrhée (3,7 % contre 1,9 %), douleur abdominale (2,6 % contre 1,6 %), nausée (2,2 % contre 1,8 %) et flatulence (1,8 % contre 2,2 %). Dans les études contrôlées par un produit de comparaison actif, les patients traités avec Dexilant 60 mg avaient une incidence plus élevée de diarrhée (3,2 % contre 2,1 %) que les patients traités avec lansoprazole 30 mg. Les autres effets indésirables communs du Dexilant étaient similaires ou inférieurs à ceux du placebo ou du lansoprazole. La monographie de produit présente la liste des effets secondaires indésirables moins fréquents du Dexilant.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages et des risques
Il a été démontré que Dexilant inhibe la production acide dans l'estomac. Dans les études cliniques présentées, Dexilant était non-inférieur au lansoprazole pour le traitement de l'oesophagite érosive; la supériorité du Dexilant sur le lansoprazole n'était pas constante. La supériorité du Dexilant sur le placebo pour le traitement d'entretien d'une oesophagite érosive guérie et pour le traitement des brûlures d'estomac associées au RGO non érosif symptomatique a été démontré. L'efficacité du Dexilant pour les trois indications a été démontrée; c'est-à-dire une dose élevée de Dexilant (60 mg) pour la première indication (traitement d'une oesophagite érosive) et un faible dose de Dexilant (30 mg) pour les deux autres indications.
Dexlansoprazole, l'ingrédient actif du Dexilant, est un isomère du lansoprazole (PrevacidMD) qui est disponible sur le marché depuis environ 15 ans au Canada. Selon l'expérience acquise depuis la commercialisation du lansoprazole et les données recueillies pour cette présentation de drogue, le profil risques-avantages du Dexilant est considéré favorable pour les trois indications indiquées dans la monographie de produit.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Dexilant a un profil avantages/risques favorable à la guérison de tous les stades d'oesophagite érosive jusqu'à 8 semaines, au traitement d'entretien de l'oesophagite érosive guérie jusqu'à 6 mois et au traitement des brûlures d'estomac associées au RGO non érosif symptomatique pendant 4 semaines, chez les adultes âgés de 18 ans et plus. La présente présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: DexilantMC
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2009-06-04 |
Dépôt de la présentation : | 2009-08-11 |
Examen préliminaire 1 : | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-09-25 |
Examen 1 | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2010-07-19 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2010-07-21 |
Évaluation clinique terminée : | 2010-07-15 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-07-16 |
Avis de conformité émis par le directeur général : | 2010-07-22 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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DEXILANT | 02354950 | TAKEDA CANADA INC | Dexlansoprazole 30 MG |
DEXILANT | 02354969 | TAKEDA CANADA INC | Dexlansoprazole 60 MG |