Sommaire des motifs de décision portant sur Edurant ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
EdurantMC

Chlorhydrate de rilpivirine, 25 mg (équivalent de base), Comprimé, Orale

Janssen Inc.

No de contrôle de la présentation : 137484

Émis le : 2011-11-25

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

EdurantMC

Fabricant/promoteur :

Janssen Inc.

Ingrédient médicinal :

Chlorhydrate de rilpivirine

Dénomination commune internationale :

Rilpivirine

Concentration :

25 mg (équivalent de base)

Forme posologique :

Comprimé

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02370603

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

Ingrédients non médicinaux :

Noyau du comprimé : croscarmellosde sodique, stéarate de magnésium, monohydrate de lactose, povidone K30, polysorbate 20 et cellulose microcristalline silicifiée

Pellicule du comprimé : hypromellose 2910 6 mPa.s, monohydrate de lactose, polyéthylèneglycol 3000, dioxyde de titane et triacétine

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle,
numéro de contrôle : 137484

Date de la présentation :

2010-08-13

Date de l'autorisation :

2011-07-21

* Tous droits afférents à une marque de commerce sont utilisés en vertu d'une licence.

2 Avis de décision

Le 21 juillet 2011, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique EdurantMC.

EdurantMC contient l'ingrédient médicinal rilpivirine (sous forme de chlorhydrate de rilpivirine), qui est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Rilpivirine aide à bloquer la transcriptase inverse, un enzyme nécessaire à la réplication du VIH.

EdurantMC, en association avec d'autres agents antirétroviraux, est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients adultes n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité d'EdurantMC ont été évaluées dans deux essais de la phase III de 48 semaines, randomisés, contrôlés à traitement actif et à double insu, et menés auprès de patients n'ayant jamais été traités. À la 48e semaine, le taux de réponse virologique a été évalué auprès des patients traités par 25 mg d'EdurantMC à la posologie uniquotidienne en plus d'un traitement de base (TB) par rapport aux patients traités par 600 mg d'éfavirenz à posologie uniquotidienne (groupe témoin) en plus d'un traitement de base. Une efficacité concordante d'EdurantMC par rapport à l'agent de comparaison a été observée dans chaque essai, démontrant la non-infériorité d'EdurantMC par rapport à l'agent de comparaison. À la semaine 48, selon les données regroupées des deux essais, la proportion des patients avec l'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL était de 84,3 % chez les patients traités par EdurantMC par rapport à 82,3 % chez les patients traités par l'agent de comparaison. Le taux d'échec virologique était de 9,0 % pour EdurantMC par rapport à 4,8 % pour l'agent de comparaison. Un plus grand nombre de sujets traités par EdurantMC et ayant un taux initial d'ARN du VIH-1 > 100000 copies/mL ont connu un échec virologique comparativement à ceux dont le taux initial d'ARN du VIH-1 était ≤ 100000 copies/mL. La proportion des sujets qui ont abandonné le traitement à cause d'un événement indésirable était de 2,0 % dans le cas d'EdurantMC et de 6,7 % dans le cas d'éfavirenz.

EdurantMC (25 mg rilpivirine, sous forme de chlorhydrate de rilpivirine) est offert sous forme de comprimé. La posologie recommandée d'EdurantMC est d'un comprimé de 25 mg une fois par jour. Le comprimé doit être pris avec un repas afin d'assurer une absorption optimale. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

EdurantMC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la rilpivirine, ou à tout ingrédient de sa formulation. Il est contre-indiqué d'administrer EdurantMC avec des médicaments qui induisent les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A ou qui augmentent le pH gastrique, car cela pourrait causer des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de rilpivirine, une perte de la réponse virologique et possiblement une résistance à EdurantMC et à la classe antirétrovirale des INNTI. Les médicaments avec lesquels l'administration d'EdurantMC est contre-indiquée sont énumérés dans la monographie de produit. EdurantMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'EdurantMC sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'EdurantMC en association avec d'autres produits antirétroviraux est favorable au traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients adultes n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux

Rilpivirine, sous forme de chlorhydrate de rilpivirine, l'ingrédient médicinal d'EdurantMC, est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). La rilpivirine aide à bloquer la transcriptase inverse, un enzyme nécessaire à la réplication du VIH.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La rilpivirine est fabriquée par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :

  • Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
  • Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
  • Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation

La structure de la rilpivirine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse de lots et d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le chlorhydrate de rilpivirine.

Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.

L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la période de contre-essai proposée et les conditions d'entreposage pour la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes lorsque le produit est à l'abri de la lumière.

3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition

EdurantMC est présenté sous forme de comprimés blancs à blanchâtre, pelliculés, ronds, biconvexes pour administration orale, contenant 25 mg de rilpivirine sous forme de chlorhydrate de rilpivirine.

Chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : croscarmellose sodique; stéarate de magnésium; monohydrate de lactose; povidone K30; polysorbate 20; et cellulose microcristalline silicifiée. La pellicule du comprimé contient de l'hypromellose 2910 6 mPa.s, du monohydrate de lactose, du polyéthylèneglycol 3000, du dioxyde de titane et de la triacétine.

Chaque comprimé porte l'inscription « TMC » sur une face et « 25 » sur l'autre face. Les comprimés EdurantMC sont conditionnés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) présentés de la manière suivante : comprimés à 25 mg - flacons de 30 comprimés.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du chlorhydrate de rilpivirine avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

EdurantMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, la dissolution, les concentrations des produits de dégradation et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.

Les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini et sont jugés satisfaisants.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée pour EdurantMC de 36 mois à une température de 15-30 °C est considérée comme acceptable quand les comprimés sont entreposés dans le contenant d'origine.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'EdurantMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont dérivés de sources conformes aux lignes directrices applicables sur la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments. Le produit pharmaceutique n'utilise aucun matériau d'origine biologique autre que le monohydrate de lactose, et on certifie qu'il ne constitue pas un danger de transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB)/l'encélopathie spongiforme transmissible (EST). Les certificats appropriés ont été fournis.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'EdurantMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

La rilpivirine a démontré une inhibition du VIH-1 in vitro et était efficace contre les mutations Y181C et K103N. Les mutations K101P et Y181I/V ont fait preuve de résistance à la rilpivirine in vitro, et une résistance croisée a été observée in vitro entre la rilpivirine et l'étravirine.

Les mutations de l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) se présentant dans le VIH-1 sous pression sélective de la rilpivirine in vitro ont compris des combinaisons de V90I, L100I, K101E, V106A/I, V108I, E138G/K/Q/R, V179F/I, Y181C/I, V189I, G190E, H221Y, F227C, et m230I/L.

Aucun antagonisme ou agonisme des récepteurs d'histamine H2, ATPase ou H+/K+, et aucun effet sur la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN) n'a été observé.

Une série d'épreuves pharmacologiques sur l'innocuité cardiovasculaire a été menée conformément aux lignes directrices de l'ICH. La rilpivirine ainsi qu'un autre inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse ont produit une diminution liée à la concentration de l'expression en surface des canaux du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) dans les cellules rénales embryonnaires humaines transfectées. La rilpivirine a fait preuve d'inhibition liée à la concentration des courants potassiques (K+) médiés par les canaux hERG dans les lignées cellulaires des ovaires de hamster chinois, et les fortes concentrations (1x10-6 M et 1x10-5 M) ont produit une prolongation importante de l'intervalle QT in vitro dans les préparations du mur ventriculaire de lapins. Aucun effet in vivo n'a été observé chez les cobayes ou les chiens conscients ou sous anesthésie.

À la lumière des observations faites au cours des études non cliniques, on prévoit que la dose de 25 mg/jour chez l'humain sera bien tolérée.

3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption

La rilpivirine a démontré une absorption intestinale adéquate et une biodisponibilité modérée. Le temps d'absorption et de demi-vie était long en général, quoiqu'une variabilité élevée ait été observée entre tous les modèles animaux et chez chacun d'entre eux. Par conséquent, il est difficile d'énoncer la concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps pour atteindre la Cmax (Tmax). De plus, deux points culminants de Cmax ont été fréquemment observés.

Les expositions [Cmax et surface sous la courbe (SSC)] étaient généralement proportionnelles à la dose jusqu'à 160 mg/kg chez le rat, mais l'étaient moins sous des doses plus élevées, ce qui porte à croire qu'il y a saturation.

La prise de nourriture a semblé retarder considérablement l'absorption, diminuer l'exposition et retarder le Tmax.

Distribution

La rilpivirine était fortement liée aux protéines dans le plasma (99,33 à 99,97 %), indépendamment de la concentration chez toutes les espèces testées.

Chez le rat, le foie présentait les plus fortes concentrations de rilpivirine à 12 fois celles du sang. Les glandes surrénales, le tissu adipeux brun et les reins présentaient des expositions de 4 à 5 fois celles du sang. Les glandes mammaires, l'épithélium utérin, les ovaires, les poumons, le cœur, la peau blanche et la thyroïde présentaient une exposition 2 fois supérieure à celle du sang. La prostate, la moelle osseuse, les muscles, les testicules et le cerveau présentaient des concentrations semblables à celle du sang. Le Tmax de ces tissus se situait en général entre 4-8 heures.

La distribution aux tissus pigmentaires de l'oeil s'est faite lentement en approximativement 24 heures et les niveaux des tissus pigmentaires baissaient en général beaucoup plus lentement que dans les autres tissus. Les niveaux d'exposition des tissus augmentaient de façon comparable à ceux du sang. Il y a eu une plus grande rétention dans le foie, les reins, l'utérus, le vagin, la glande surrénale, la glande mammaire et l'épithélium utérin, et les niveaux étaient toujours quantifiables jusqu'à 24 heures suivant l'administration de la dose.

La rilpivirine a été capable de pénétrer en partie la barrière placentaire, et l'exposition chez les fœtus des rats était de 0,64 fois celle du sang.

Métabolisme

La rilpivirine est principalement métabolisée par le système du cytochrome P450 (CYP) 3A, par voie d'oxydation, ce qui laisse entendre une possibilité d'interaction médicamenteuse. L'enzyme CYP3A4 participait clairement au métabolisme. CYP1B1, CYP1A1, CYP3A5 et CYP2C18 participaient aussi, mais dans une moindre mesure. La glucuronidation et la conjugaison du glutathion jouaient un rôle mineur dans le métabolisme.

Excrétion

La rilpivirine était principalement excrétée par les selles dans tous les modèles animaux. La plus grande partie du médicament (79-84 %) était excrétée en 24 heures. Chez le rat, 94,7 % du médicament était excrété après une semaine et des résultats semblables ont été observés au cours d'autres études animales. L'excrétion dans la bile était faible.

Interactions médicamenteuses

Un effet inhibitoire important a été observé sur le métabolisme de la clarithromycine, du sildénafil, de la S-méphénytoïne et du noréthindrone, et on a observé un effet inhibitoire modéré sur la sertraline, la paroxétine et le 17 alpha éthinylestradiol.

3.2.3 Toxicologie

Des études de toxicologie ont été menées avec la rilpivirine chez les souris, les rats, les lapins, les chiens et les singes. Toutes les études étaient conformes aux lignes directrices et aux exigences de l'ICH ont été satisfaites lors des essais toxicologiques sur les animaux.

Toxicité à dose unique

Une dose unique de 800 mg/kg administrée par voie orale chez les rats n'a montré aucun effet important et aucune mortalité. Cette exposition était beaucoup plus élevée que l'exposition humaine, à 25 mg par dose individuelle.

Au cours d'une étude d'accroissement de dose chez le chien, une dose unique de 80 mg/kg de poids corporel par jour a produit de la salivation, des vomissements, et des selles ramollies. Ces effets semblent liés au véhicule, car ils ont aussi été observés lors de l'administration du véhicule.

Toxicité à doses multiples

Les études de toxicité de longue durée ont été menées dans plusieurs modèles animaux. Chez tous les animaux, les taux expositions étaient généralement plus élevés chez les femelles que chez les mâles. Certaines études ont été menées avec la formule de sel chlorhydrique (formule commerciale), et certaines autres l'ont été avec la formule de base libre. Une étude toxicologique de transition a été effectuée et a montré que les deux formules ne comportaient aucune différence toxicologique pertinente.

Dans l'ensemble, les organes cibles de la toxicité ont été les glandes surrénales et les organes reproducteurs, ainsi que les reins, le foie et la glande thyroïde. Les changements aux paramètres hématologiques ont aussi été jugés liés au médicament, en particulier l'allongement du temps partiel de thromboplastine activée (aPTT) et du temps de prothrombine (TP). Chez la plupart des espèces, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel/jour ont été bien tolérées, en particulier lors des études de plus courte durée. Par contre, les effets sur les organes cibles ont duré plus longtemps et les effets sur l'aPPT / le TP peuvent ne pas être réversibles. En général, la toxicité a semblé plus élevée chez les animaux femelles par rapport aux mâles, probablement en raison d'une exposition plus élevée dans l'ensemble.

La dose de 25 mg/jour chez l'humain sera probablement bien tolérée si l'on se fie aux observations tirées des expositions utilisées lors des études animales. Le promoteur continue de surveiller les effets de la rilpivirine sur le foie et les reins, ainsi que les effets de l'altération de la stéroïdogenèse (y compris les effets connexes sur les glandes surrénales et les organes reproducteurs).

Génotoxicité

Aucune propriété mutagène n'a été observée lors du test d'Ames de mutation inverse in vitro, lors de l'épreuve d'aberration chromosomique in vitro chez l'humain et lors du test de clastogénicité du lymphome de souris in vitro, testé sans et avec la présence d'un système d'activation métabolique. La rilpivirine n'a pas induit de dommage chromosomique lors du test de micronoyaux in vivo chez la souris.

Carcinogénicité

Des augmentations de tumeurs hépatocellulaires statistiquement significatives et reliées à la dose (adénomes et carcinomes) se sont manifestées chez les rongeurs à partir de doses de 20 mg, et un adénome et/ou carcinome cellulaire folliculaire de la thyroïde a été observé chez le rat. Le promoteur affirme que « les tumeurs ne sont pas un produit de l'interaction de la rilpivirine avec l'ADN, mais plutôt d'un mécanisme épigénétique, et puisque l'induction des enzymes hépatiques, la cause sous-jacente des effets carcinogènes observés chez les rongeurs, ne se produit pas chez l'humain, les effets néoplasiques ne s'appliquent pas à l'humain ».

Toxicité de la reproduction et du développement

Aucun effet important sur la reproduction, la fertilité, le développement embryo-fœtal ou la fonction prénatale, postnatale ou maternelle n'a été constaté aux doses équivalentes thérapeutiques.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les études de pharmacologie non cliniques, d'innocuité pharmacologique, pharmacocinétiques et toxicologiques ont caractérisé le profil non clinique de la rilpivirine avec suffisamment de détails pour appuyer l'utilisation prévue d'EdurantMC pour son indication clinique.

Dans l'ensemble, la rilpivirine semble avoir un bon profil d'innocuité dans les études non cliniques. Aucune préoccupation difficile à gérer sur l'innocuité ne s'est présentée. Les résultats les plus significatifs sont la possibilité d'allongement de l'intervalle QT, la possibilité de résistance et de résistance croisée aux autres agents antirétroviraux, les effets possibles sur le foie et les effets possibles en raison d'une stéroïdogenèse altérée.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Trois études cliniques de phase I ont été présentées pour examiner les effets de la rilpivirine sur l'intervalle QT/QTc chez des sujets en santé.

L'une des études de phase I était une étude approfondie sur l'intervalle QTc. La rilpivirine aux doses suprathérapeutiques de 75 mg par jour (q.d.) et de 300 mg q.d. a été étudiée lors d'une étude à double insu, en double feinte, randomisée, contrôlée contre placebo et contre traitement de référence, croisée à trois volets chez des volontaires adultes en santé (nombre = 40, 22 femmes / 19 hommes), avec 13 enregistrements d'électrocardiogramme (ECG) effectués au cours de 24 heures au jour 1 et au jour 11 du traitement. Au jour 11 du traitement, l'allongement maximal de l'intervalle QTcF (corrigé par rapport aux valeurs de base et au placebo) avait une moyenne de 10,7 [intervalle de confiance (IC) de 90 % 6,1; 15,3] ms à 16 heures suivant l'administration de la dose dans le groupe de traitement à 75 mg q.d. et une moyenne de 23,3 (90 % IC 18,0; 28,7) ms à 4,5 heures après l'administration de la dose dans le groupe de traitement à 300 mg q.d.

Les deux autres études de phase I ont évalué les retombées de la dose thérapeutique (25 mg q.d.) de rilpivirine chez des sujets en santé. Bien que la rilpivirine n'ait pas été associée à un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc chez les sujets en bonne santé traités pendant 11 jours, il y a eu des cas isolés d'anomalies de l'ECG, y compris un allongement de l'intervalle QTc, qui ont été attribués au médicament étudié par le chercheur. L'un des sujets de sexe féminin a subi un allongement de l'intervalle QTcT (> 460 ms) suite au traitement de 25 mg q.d. de rilpivirine. L'un des sujets de sexe masculin faisant partie du groupe traité avec 25 mg q.d. de rilpivirine a subi un allongement anormal de l'intervalle QTcF (> 60 ms) qui a mené à une valeur anormale de 499 ms. Ces événements ont eu une apparition tardive, ce qui correspond aux observations d'une apparition tardive d'un allongement de l'intervalle QTc relié à la dose lors des études de phase IIB et de phase III. La durée des études de phase I pourrait avoir été insuffisante pour détecter les effets tardifs de la rilpivirine sur l'intervalle QTc.

3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption

Le taux d'absorption de la rilpivirine était indépendant de la dose, le Tmax médian se situant entre 4 et 5 heures. On a observé chez plusieurs sujets en santé de multiples pics d'absorption et/ou une augmentation de l'absorption entre 12 et 24 heures après l'administration de la dose. Les mécanismes à l'origine de ces phénomènes sont inconnus. La médiane de la demi-vie de l'élimination de la rilpivirine se situait entre 45 et 50 heures lors des études de phase I.

La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n'a pas été évaluée.

L'exposition à la rilpivirine était inférieure de 40 % et de 50 % lorsqu'elle était administrée dans des conditions à jeun et seulement avec une boisson nutritionnelle riche en protéines, de manière respective, comparativement à un repas normal ou riche en lipides. La rilpivirine doit toujours être prise avec un repas.

Distribution

In vitro, la rilpivirine se lie aux protéines plasmatiques, en particulier à l'albumine, à environ 99,7 %. La distribution de la rilpivirine dans des compartiments autres que le plasma n'a pas été évaluée chez l'humain.

Métabolisme

Les expériences in vitro montrent que la rilpivirine subit principalement une métabolisation oxydative médiée par le système enzymatique 3A du cytochrome P450 (CYP).

Excrétion

Lors des études utilisant de la rilpivirine radiomarquée, une moyenne de 85 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les selles et 6,1 % a été récupéré dans l'urine. La rilpivirine inchangée représentait une moyenne de 25 % dans la radioactivité des selles. Les métabolites récupérés étaient conformes au métabolisme de la rilpivirine médié par le CYP3A.

Interactions médicamenteuses

La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A pourraient donc influer sur la clairance de la rilpivirine. La coadministration de rilpivirine et de médicaments qui induisent le CYP3A ou qui augmentent le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine et une perte de réponse virologique, ainsi qu'une résistance possible à la rilpivirine ou à la classe antirétrovirale des INNTI. La coadministration de rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A risque d'augmenter les concentrations plasmatiques de rilpivirine.

La rilpivirine à 150 mg q.d. induisait modérément le CYP3A4 (atorvastatine, noréthindrone) et le CYP2C19 (oméprazole). La rilpivirine n'a eu aucun effet significatif sur le métabolisme médié par le CYP2C9 et le CYP3A4 de l'éthinylestradiol aux doses de 25 mg q.d. ou de 150 mg q.d. La rilpivirine avait soit un effet léger, soit n'en avait aucun sur le métabolisme des produits suivants : noréthindrone à 25 mg q.d., sildénafil (CYP3A4) à 75 mg q.d. et chlorozoxazone (CYP2E1) à 150 mg q.d. Les inducteurs du CYP3A4, la rifampicine et la rifabutine, ont baissé l'exposition moyenne à la rilpivirine de 80 % et de 46 % respectivement. Puisqu'une réduction de l'exposition à la rilpivirine pourrait diminuer l'effet thérapeutique et augmenter le risque d'échec virologique ainsi que le développement d'une résistance aux INNTI, l'utilisation de la rilpivirine devrait être contre-indiquée avec les inducteurs du CYP3A4.

La coadministration de la rilpivirine à 150 mg q.d. avec des inhibiteurs du CYP3A comme le kétoconazole (400 mg q.d.) et des inhibiteurs de protéase (IP) potentialisés par le ritonavir comme le lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg q.d.) et le darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg q.d.) a provoqué l'augmentation de la moyenne d'exposition à la rilpivirine (1,49; 1,52 fois; et 2,3 fois, respectivement). Dans un sous-ensemble de sujets (31 %), le darunavir/ritonavir a augmenté l'exposition moyenne à la rilpivirine de 2,7 fois à 3,8 fois. À la lumière de ces résultats, il faut user de prudence lorsque la rilpivirine est coadministrée avec des inhibiteurs du CYP3A. L'exposition moyenne au kétoconazole ayant baissé de 24 % lorsque coadministré avec la rilpivirine à 500 mg q.d., on devrait recommander d'effectuer un suivi médical afin de détecter les infections perthérapeutiques lorsque des antifongiques de la classe des azoles sont utilisés de façon concomitante avec la rilpivirine. Chez les sujets placés sous thérapie à la méthadone, la rilpivirine à 25 mg q.d. a baissé l'exposition moyenne à la méthadone de 16 %, toutefois deux cas de symptômes de sevrage de la méthadone ont été signalés. On recommande donc de faire un suivi médical pour détecter les symptômes de sevrage.

Chez les sujets en santé, la co-administration d'une dose unique de 150 mg de rilpivirine avec des médicaments qui augmentent le pH intragastrique (oméprazole et famotidine) a produit des baisses significatives de l'exposition à la rilpivirine (56 % et 76 % respectivement). La rilpivirine ne devrait pas être utilisée avec des inhibiteurs de la pompe à protons. La coadministration de la rilpivirine avec des antagonistes du récepteur H2, des antiacides ou de la didanosine (qui doivent être administrés dans des conditions à jeun) doit être établie de sorte à permettre une séparation temporelle suffisante entre les prises de médicaments pour garantir l'absorption et l'exposition optimale de la rilpivirine.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La rilpivirine est métabolisée et éliminée principalement par le foie. Suivant l'administration de 25 mg q.d. de rilpivirine, la moyenne de la Cmax et de la surface sous la courbe à l'état d'équilibre après 24 heures (SSC24h) était 1,27 et 1,47 fois supérieure, respectivement chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets en santé, à l'état d'équilibre. Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée, les valeurs de la Cmax et de la SSC24h après une dose unique de rilpivirine ont baissé de 30 % et de 24 % respectivement, par rapport à celles des témoins en bonne santé, alors que les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la Cmax et de la SSC24h étaient comparables entre les deux groupes. La moyenne de la demi-vie d'élimination de la rilpivirine a augmenté d'environ 20,2 heures et de 34,5 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement, par rapport aux sujets en bonne santé. Les effets de l'insuffisance hépatique grave sur l'exposition à la rilpivirine n'ont pas été étudiés.

Insuffisance rénale

La rilpivirine n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale. Le métabolisme hépatique des médicaments est souvent modifié par suite d'une dysfonction rénale chez les individus atteints d'insuffisance rénale aiguë / d'insuffisance rénale terminale.

3.3.3 Efficacité clinique

La dose suggérée de 25 mg d'EdurantMC (rilpivirine) est fondée sur les résultats provenant d'une épreuve de phase IIb ayant testé trois différentes doses (25 mg, 75 mg et 150 mg, chacune administrée une fois par jour) contre un comparateur en association avec un traitement de base fixe de ténofovir et d'emtricitabine. Au départ, la rilpivirine 75 mg q.d. a été choisie afin d'en approfondir l'élaboration en fonction des résultats de cette étude de 48 semaines. Toutefois, les résultats provenant d'une étude complète sur l'intervalle QT utilisant la rilpivirine aux doses de 75 mg et 300 mg a déterminé des problèmes d'innocuité cardiovasculaire, y compris l'allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, à la lumière de l'efficacité comparable des doses de 25 mg et de 75 mg q.d., la dose de 25 mg de rilpivirine a été choisie pour approfondir son élaboration en phase III.

Les preuves de l'efficacité d'EdurantMC 25 mg q.d. sont fondées sur l'analyse des données provenant de deux études de 48 semaines de phase III randomisées, à double insu et par témoin actif (C209 et C215) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral antérieur. Le concept des deux études est identique à l'exception du traitement de base (TB) utilisé. Durant l'étude C209, le TB a été fixé à une combinaison de ténofovir (TDF) et d'emtricitabine (FTC). Lors de l'étude C215, le TB comprenait l'une des trois combinaisons suivantes : abacavir/lamivudine (ABC/3TC); zidovudine/lamivudine (AZT/3TC); ou TDF/FTC. Les patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥ 5000 copies/mL ayant été présélectionnés en fonction d'une susceptibilité aux inhibiteurs nucléosidique (tidique) de la transcriptase inverse [IN(t)TI] et d'une absence de mutations associées à la résistance (MAR) aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ont été compris dans les études. Ces deux études ont exclu les patients à risque élevé pour les facteurs de risque cardiovasculaire. Les deux études se poursuivent, des analyses supplémentaires planifiées pour les données obtenues à 96 semaines.

Un total de 1895 patients ont été présélectionnés, desquels 527 n'ont pas satisfait les critères d'inclusion. La raison la plus fréquente de l'échec de la présélection était une charge virale du VIH-1 < 5000 copies/mL (165, 31,3 %) et la possession d'au moins une MRA aux INNTI de la liste d'exclusion du protocole (148, 28,1 %). Les patients restants ont été randomisés et traités. De ceux-ci, 686 ont reçu EdurantMC 25 mg q.d. et 682 ont reçu le comparateur. Les caractéristiques démographiques et les données du tableau clinique étaient équilibrées entre le groupe traité avec EdurantMC et le groupe traité avec le comparateur.

Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients avec une charge virale plasmatique < 50 copies/mL à la semaine 48 (répondeurs virologiques). Durant l'étude C209, la proportion de répondeurs virologiques dans la population à traiter était de 82,9 % et de 82,8 % pour le groupe sous EdurantMC et pour le groupe témoin, respectivement. Lors de l'étude C215, ces proportions s'élevaient à 85,6 % et à 81,7 % respectivement. L'analyse de la population traitée selon le protocole a confirmé ces résultats. De ce fait, les deux études ont démontré la non-infériorité d'EdurantMC par rapport au comparateur. Les analyses des paramètres secondaires ont montré des résultats semblables.

Les taux d'échec virologique étaient plus élevés dans le groupe sous EdurantMC (10,5 % contre 5,7 % dans le groupe sous EdurantMC et le groupe témoin, respectivement selon l'analyse regroupée). Cette différence était plus marquée dans l'étude C209 (11,0 % contre 4,5 % dans le groupe sous EdurantMC contre le groupe témoin). Parmi les échecs virologiques sous EdurantMC, 62,9 % ont développé des mutations aux INNTI, 67,7 % ont eu des mutations aux IN(t)TI et 50,0 % ont perdu leur susceptibilité à EdurantMC. Parmi les cas d'échec virologique avec résistance à EdurantMC traités avec EdurantMC, une résistance croisée s'est développée contre éfavirenz (EFV) (87,1 %), étravirine (ETR) (90,3 %) et névirapine (NVP) (45,2 %).

Lors des études cliniques regroupées de phase III, les mutations émergeant le plus fréquemment étaient les mutations V90I, L100I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La mutation E138K est apparue le plus fréquemment lors du traitement sous EdurantMC et couramment en association avec la M184I, ce qui peut conférer une résistance contre la lamivudine et l'emtricitabine.

À la lumière de la culture cellulaire et des données cliniques disponibles, chacune des mutations suivantes, lorsque présentes au départ, est susceptible de diminuer l'activité antivirale de la rilpivirine : K101E; K101P; E138A; E138G; E138K; E138R; E138Q; V179L; Y181C; Y181I; Y181V; H221Y; F227C; M230I; ou M230L.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'EdurantMC a été fondée sur les données provenant de 660 sujets non infectés par le VIH-1 durant les études de phase I et de 965 patients infectés par le VIH-1 durant les études de phase II et III. Lors des études de phase III, 611 patients ont reçu la formule de 25 mg q.d. pendant au moins 48 semaines et la durée moyenne de l'exposition était de 55,7 semaines. Les données sur l'innocuité à long terme (192 semaines) ont été obtenues d'une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés avec EdurantMC lors des études de phase III étaient les maux de tête (13,8 %), les nausées (13,4 %), la diarrhée (11,4 %) et la rhinopharyngite (10,1 %). Les EI reliés au traitement les plus fréquents dans le groupe sous EdurantMC ont été les nausées (10,1 %), les étourdissements (8,0 %), les rêves anormaux (6,3 %) et les maux de tête (6,1 %). L'incidence d'EI de grades 3 ou 4 était de 13,3 %.

Les effets indésirables entraînant l'arrêt permanent du traitement se sont manifestés chez 3,4 % des patients traités avec EdurantMC. La réaction indésirable au médicament (RIM) la plus fréquente ayant entraîné l'arrêt permanent du traitement était les troubles psychiatriques (10, 1,0 %). La proportion de patients dans le groupe sous EdurantMC présentant au moins 1 RIM était 51,6 %. Les RIM les plus fréquentes de grade 2 minimum signalées lors du traitement avec EdurantMC étaient la dépression (3,5 %), l'insomnie (2,9 %), les maux de tête (2,6 %), l'élévation des taux de transaminases (2,5 %) et les éruptions cutanées (2,2 %).

L'incidence d'anomalies de grade 3 ou 4 était de 10,9 % sous EdurantMC. Les anomalies de laboratoire de grade 3 et 4 les plus fréquentes étaient une élévation du taux d'amylase pancréatique (2,9 %), d'aspartate aminostransférase (AST) (2,0 %) et d'alanine aminotransférase (ALT) (1,4 %). Les anomalies de grade 4 suivantes ont été signalées : AST 5 (0,7 %); et ALT 3 (0,4 %).

Un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc a été observé aux doses de 25, 75 et 150 mg d'EdurantMC lors de l'étude de phase II. Lors des deux études de phase III, qui ont exclu les patients ayant un risque élevé de trouble proarythmique, les doses de 25 mg d'EdurantMC une fois par jour ont montré une augmentation graduelle de la moyenne des changements dans l'intervalle QTc par rapport aux valeurs de base au fil du temps. Les données regroupées des deux études de phase III ont montré un allongement de l'intervalle QTc qui était statistiquement significatif de la semaine 2 à la semaine 48 inclusivement. L'augmentation a été graduelle au cours de la période d'étude de 48 semaines, sans atteindre de plateau. À la semaine 48, la moyenne de l'augmentation était de 11,4 (95 % IC 10,1; 12,8) ms dans le groupe sous EdurantMC 25 mg q.d. et de 13,0 (95 % IC 11,7; 14,3) ms dans le groupe sous le comparateur. L'ampleur de l'effet était numériquement plus élevée dans le groupe traité avec le comparateur, mais les différences entre les deux traitements n'étaient pas statistiquement significatives.

Les glandes surrénales ont été déterminées comme étant l'un des principaux organes cibles de la toxicité lors des études non cliniques. Lors des études cliniques de phase III, une baisse moyenne de -13,1 nmol/L par rapport aux valeurs de référence du cortisol basal a été observée. À 48 semaines, la moyenne du changement par rapport aux valeurs de référence dans l'élévation stimulée par le cortisol du taux d'hormone adrénocorticotrope (ACTH) était plus faible dans le groupe traité avec EdurantMC que dans le groupe comparateur. Il est recommandé de faire un suivi de la fonction surrénalienne.

Lors des études non cliniques, la rilpivirine a induit des tumeurs bénignes et malignes dans le foie des souris et des rats. Elle a aussi provoqué l'apparition de tumeurs bénignes et malignes dans les cellules folliculaires de la thyroïde. Il est recommandé de faire un suivi de ces tumeurs.

Les données à long terme des 183 sujets traités avec EdurantMC pendant au moins 192 semaines lors d'une étude de phase IIb ont indiqué qu'aucun événement relié au traitement ou cliniquement pertinent ne s'est déclaré avec EdurantMC lorsqu'administré pendant au moins 192 semaines.

En conclusion, le traitement avec 25 mg q.d. d'EdurantMC a généralement été sécuritaire et bien toléré lorsqu'administré pendant au moins 48 semaines à des adultes infectés par le VIH et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, en association avec TDF/FTC, AZT/3TC ou ABC/3TC. Aucun problème d'innocuité nouveau ou inattendu n'a été observé pendant le traitement à long terme avec EdurantMC pendant au moins 192 semaines.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Les données provenant des études cliniques de phase III ont démontré que chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, une dose de 25 mg d'EdurantMC administrée une fois par jour en association avec d'autres agents antirétroviraux était non inférieure au comparateur jusqu'à 48 semaines de traitement. Le taux de réponse virologique (défini en tant que deux mesures consécutives de < 50 copies/mL) était comparable au comparateur utilisé durant ces études. Les résultats sur l'efficacité ont été appuyés par les résultats provenant de l'analyse sur l'efficacité à long terme d'une étude de phase IIb.

Le taux d'échec virologique a été observé comme étant plus élevé chez les patients traités avec EdurantMC qu'avec le comparateur. Une analyse du taux d'échec a montré que les échecs suite à un manque d'efficacité étaient plus nombreux dans le groupe traité avec EdurantMC (9,0 % contre 4,8 % dans l'analyse regroupée), alors que les échecs en raison de toxicité étaient plus nombreux dans le cas du comparateur (6,7 % contre 2,0 % dans l'analyse regroupée). Il existe toutefois le risque d'acquérir une résistance et une résistance croisée aux agents antirétroviraux de la même classe thérapeutique. Parmi les échecs virologiques avec EdurantMC, 62,9 % ont développé des mutations des INNTI, 67,7 % avaient des mutations des IN(t)TI et 50,0 % ont perdu toute susceptibilité à EdurantMC. Parmi les patients traités avec EdurantMC qui ont développé une résistance à EdurantMC, une résistance croisée s'est développée contre EFV (87,1 %), ETR (90,3 %) et NVP (45,2 %). Parmi les échecs virologiques dans le groupe témoin, 53,6 % ont eu des MAR des INNTI, 32,1 % ont eu des MAR des IN(t)TI et 42,9 % ont acquis une résistance phénotypique à l'EFV. L'exposition à EdurantMC a été associée de façon significative à une réponse virologique. Par conséquent, les conditions qui sont susceptibles d'amener une baisse de l'exposition à EdurantMC nécessiteront une attention particulière pendant le traitement avec EdurantMC.

En ce qui a trait à l'innocuité, EdurantMC a été généralement bien toléré à la dose de 25 mg administrée une fois par jour. Le profil d'EI a été comparable entre EdurantMC et le comparateur. Les EI les plus fréquents avec EdurantMC ont été : maux de tête; nausée; diarrhée; et nasopharyngite. L'incidence de réactions hépatiques avec EdurantMC était basse et semblable à celle des personnes traitées avec le comparateur.

Moins de patients traités avec EdurantMC ont cessé le traitement en raison d'EI par rapport aux patients traités avec le comparateur. Les EI les plus fréquents ayant mené à la cessation du traitement chez les patients traités avec EdurantMC appartenaient à la classe de système d'organe (CSO) des troubles psychiatriques (1,5 % contre 2,2 % avec le comparateur).

À la lumière des études non cliniques sur l'innocuité, la fonction surrénalienne a été surveillée lors des études cliniques. Toutefois, les études de phase III et de phase IIb n'ont souligné aucune préoccupation liée à l'innocuité par rapport à la fonction surrénalienne ou aux réactions endocriniennes.

EdurantMC a été associé à l'allongement de l'intervalle QTc aux doses de 75 mg et de 300 mg administrées une fois par jour lors d'une étude complète sur l'intervalle QT chez des volontaires en bonne santé. Au cours des études cliniques de phase II et III (qui ont exclu les sujets ayant un facteur de risque élevé de proarrythmie) sur des patients infectés par le VIH-1 et recevant 25 mg d'EdurantMC, la moyenne de l'intervalle QTc a augmenté graduellement au cours de 48 semaines. Ces renseignements sont contenus dans la monographie de produit.

À la lumière des données cliniques et non cliniques actuellement disponibles, le PGR comprend des outils pour surveiller le profil d'innocuité durant les études cliniques continues et planifiées, et contient des activités de pharmacovigilance de routine pour gérer les risques possibles associés à l'utilisation d'EdurantMC. Des mises en garde et des précautions adéquates pour le prescripteur et l'utilisateur d'EdurantMC sont contenues dans la monographie de produit. Les données disponibles portent à croire qu'EdurantMC représente une nouvelle possibilité thérapeutique pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement. Compte tenu du profil d'efficacité et d'innocuité disponible, les bienfaits d'EdurantMC sont jugés comme éclipsant les risques potentiels.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'EdurantMC, en association avec d'autres agents antirétroviraux, a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les patients adultes n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: EdurantMC

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation2010-07-13
Dépôt de la présentation2010-08-13
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2010-09-24
Examen
Évaluation de la qualité terminée2011-07-19
Évaluation clinique terminée2011-07-20
Examen de l'étiquetage terminé2011-07-20
Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général2011-07-21