Sommaire des motifs de décision portant sur Effient ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
EffientMC
Chlorhydrate de prasugrel, 10 mg, Comprimé, Orale
Eli Lilly Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 121143
Émis le : 2010-07-13
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02349124
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 121143
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 16 avril 2010, Santé Canada a émis à l'intention d'Eli Lilly Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Effient.
Effient contient l'ingrédient médicinal prasugrel (sous forme de chlorhydrate de prasugrel), un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire.
Administré en association avec de l'acide acétylsalicylique, Effient est indiqué dans la prévention secondaire précoce et à long terme des événements athérothrombotiques chez les patients atteints d'un syndrome coronaire aigu (SCA) qui doivent subir une intervention coronarienne percutanée (ICP) pour l'une des affections suivantes :
- angor instable ou infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) traité par une ICP;
- infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI) traité par une ICP primaire ou retardée.
Effient est un inhibiteur de l'activation et de l'agrégation plaquettaires. Comme les plaquettes interviennent dans le début et/ou l'évolution des complications thrombotiques de l'athérosclérose, l'inhibition de la fonction plaquettaire peut réduire le nombre d'événements cardiovasculaires.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Une étude de phase III multicentrique, internationale, randomisée, à double insu et à groupes parallèles a permis de comparer l'efficacité et l'innocuité d'Effient et du clopidogrel chez 13608 patients atteints d'un angor instable, d'un NSTEMI ou d'un STEMI traité par une ICP. Les deux médicaments ont été administrés en association avec de l'acide acétylsalicylique. D'autres traitements standard ont été appliqués à la discrétion du chercheur. Comparativement au clopidogrel, Effient a entraîné une réduction relative de 18 % (réduction absolue de 1,0 %) du risque de survenue des événements visés par le paramètre primaire mixte, à savoir les décès dus à des causes cardiovasculaires, les infarctus du myocarde (IM) non mortels et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) non mortels, du jour 0 au jour 3, et une réduction relative de 20 % (réduction absolue de 1,2 %) de ce risque du jour 3 à la fin de la période de suivi de 15 mois. Ces différences étaient principalement dues à la réduction du nombre d'IM non mortels. Les valeurs concernant les décès dus à des causes cardiovasculaires et les AVC non mortels n'étaient pas statistiquement significatives. Les saignements ont constitué le principal problème d'innocuité associé à Effient. On a noté une augmentation relative de 31,5 % (augmentation absolue de 0,5 %) du risque de saignement majeur (selon le système de classification TIMI) non lié à un pontage aortocoronarien dans le groupe traité par Effient comparativement au groupe traité par le clopidogrel.
Effient (10 mg de prasugrel [sous forme de chlorhydrate de prasugrel]) est offert sous forme de comprimé. Pour un traitement de longue durée par Effient, la dose d'attaque devrait être de 60 mg, et les doses suivantes, de 10 mg une fois par jour. Les patients traités par Effient devraient aussi prendre de l'acide acétylsalicylique (à raison de 75 à 325 mg) tous les jours. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Effient est contre-indiqué chez :
- les patients ayant des antécédents connus d'accident ischémique transitoire ou d'accident vasculaire cérébral;
- les patients présentant un saignement pathologique actif, notamment un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne;
- les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh);
- les patients présentant une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant.
La monographie de produit contient un encadré de mise en garde exposant les problèmes d'innocuité associés au risque accru de saignement dans les populations suivantes :
- patients âgés de ≥ 75 ans;
- patients pesant < 60 kg.
Effient devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Effient sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Effient est favorable à l'indication ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
La présentation de drogue nouvelle (PDN) concernant Effient a été soumise à Santé Canada le 3 avril 2008. En raison de problèmes touchant la qualité et des aspects non cliniques et cliniques, un Avis de non-conformité (ANC) a été émis le 2 juillet 2009. Dans sa réponse à l'ANC, le promoteur a traité de tous les problèmes relatifs à la qualité, à l'efficacité et à l'innocuité, de même que des problèmes non cliniques. Comme un grand nombre de réponses du promoteur à l'ANC étaient insatisfaisantes, l'indication d'origine a été révisée pour être compatible avec les données sur l'efficacité et l'innocuité figurant dans la monographie de produit approuvée d'Effient. Ces changements ont été acceptés par le promoteur, et, le 16 avril 2010, un Avis de conformité (AC) a été émis à l'égard d'Effient. Ces événements et les dates correspondantes figurent dans la section 4, Étapes importantes de la présentation. Une analyse des problèmes d'innocuité est présentée à la section 3.3.4 Innocuité clinique.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le prasugrel (sous forme de chlorhydrate) est l'ingrédient médicinal d'Effient. Effient est un inhibiteur de l'activation et de l'agrégation plaquettaires. Comme les plaquettes interviennent dans le début et/ou l'évolution des complications thrombotiques de l'athérosclérose, l'inhibition de la fonction plaquettaire peut prévenir les événements athérothrombotiques et réduire le nombre d'événements cardiovasculaires.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique.
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La voie de synthèse du chlorhydrate de prasugrel appuie la structure chimique déterminée. La structure chimique a été confirmée par des analyses élémentaires et spectroscopiques.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiés au moyen d'études toxicologiques ou d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité du chlorhydrate de prasugrel ont été jugées acceptables.
Les résultats des analyses de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, en temps réel et accélérés, la période de contre-essai, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Effient (chlorhydrate de prasugrel, 10 mg) est un comprimé pelliculé beige, en forme de double flèche, portant en creux l'inscription « 10 MG » sur une face et « 4759 » sur l'autre face.
Chaque comprimé de 10 mg est fabriqué avec 10,98 mg de chlorhydrate de prasugrel, une quantité équivalente à 10 mg de prasugrel. Les autres ingrédients sont les suivants : croscarmellose sodique, hypromellose, mannitol, cellulose microcristalline et stéarate de magnésium d'origine végétale. Le pelliculage coloré contient de l'hypromellose, de l'oxyde de fer rouge, de l'oxyde de fer jaune, du lactose, du dioxyde de titane et de la triacétine.
Les comprimés d'Effient sont conditionnés dans des plaquettes alvéolées de 28 (2 × 14) ou de 30 (5 × 6) comprimés.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du chlorhydrate de prasugrel avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Effient a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, l'identité des agents de coloration, la dissolution, la conversion sous forme de comprimé, la teneur en humidité et la concentration des produits de dégradation et des impuretés liées au médicament; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les rapports de validation des méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation des concentrations du chlorhydrate de prasugrel et d'impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais en temps réel, de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée de 24 mois pour Effient est jugée acceptable lorsque le produit pharmaceutique est conservé dans les plaquettes alvéolées d'origine à une température ambiante de 15 à 30 °C.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'Effient sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le seul excipient d'origine animale est le lactose monohydraté, qui est utilisé dans le mélange de couleur. Le lactose provient d'animaux sains vivant aux États-Unis, élevés dans les mêmes conditions que les vaches donnant le lait destiné à la consommation humaine. Par conséquent, l'excipient est considéré comme acceptable.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Effient montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Le prasugrel est un promédicament dont le métabolite actif inhibe les récepteurs de l'adénosine diphosphate (ADP) P2Y12 sur les plaquettes. Cette inhibition des récepteurs P2Y12 est sélective et irréversible. En raison de cette inhibition, de nombreuses activités des plaquettes mettant en jeu l'ADP sont inhibées, notamment l'agrégation, la sécrétion, la liaison au fibrinogène, les activités procoagulantes, l'expression de la P-sélectine, l'agrégation plaquette-leucocyte et l'inhibition de l'adénylate cyclase
Une inhibition concentration-dépendante de l'agrégation des plaquettes par le métabolite actif a été démontrée in vitro chez plusieurs espèces dont l'humain, le singe, le chien, le lapin et le rat. Le promédicament mère, prasugrel, a eu des effets minimes sur l'agrégation plaquettaire chez le rat et chez l'humain, même à la concentration la plus forte (300 µM). On a établi la spécificité du métabolite actif pour les récepteurs P2Y12 à l'aide d'expériences de liaison au récepteur P2Y12 humain exprimé par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) K-1, et cette spécificité était également appuyée par des études de liaison réalisées avec des plaquettes humaines intactes. L'inhibition des activités plaquettaires énumérées ci-dessus par le métabolite actif du prasugrel a été montrée dans une série d'expériences in vitro menées avec des préparations de plaquettes humaines.
L'administration de prasugrel par voie orale a entraîné une inhibition dépendante du temps et de la dose de l'agrégation plaquettaire ex vivo chez le rat, le chien et le singe, ainsi qu'une inhibition de la formation dethrombus et une prolongation de la durée du saignement in vivo chez le rat. Les effets inhibiteurs sur l'agrégation plaquettaire et la formation d'un thrombus sont accrus en présence d'acide acétylsalicylique.
Selon les études pharmacologiques non cliniques sur l'innocuité, on s'attend à ce que les doses de prasugrel utilisées en clinique ne produisent pas d'effets pharmacodynamiques secondaires liés au système nerveux central, au système cardiovasculaire (y compris l'intervalle QT), à l'appareil respiratoire, à la fonction rénale ou à la fonction gastro-intestinale. Aux doses plus élevées, le prasugrel peut réduire la durée du sommeil paradoxal, la concentration d'acide gastrique et le volume gastrique.
3.2.2 Pharmacocinétique
L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du prasugrel ont été étudiés chez la souris, le rat et le chien, espèces ayant également servi à l'évaluation toxicologique du composé. Une méthodologie adéquate a été utilisée pour déceler la présence des métabolites du prasugrel dans le plasma, l'urine et la bile. Les limites de quantification des épreuves étaient adaptées aux études animales et ont permis d'évaluer adéquatement la pharmacocinétique du prasugrel et de ses métabolites.
Absorption
Après une administration par voie orale, le prasugrel était rapidement absorbé chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez les espèces étudiées, le temps requis pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) était inférieur à 1 heure.
La biodisponibilité absolue du prasugrel après une administration par voie orale était élevée. Chez les rats ayant reçu des doses uniques de prasugrel radiomarqué par voie orale ou intraveineuse, la biodisponibilité orale était estimée à environ 77 %.
Distribution
La concentration maximale de prasugrel radiomarqué a été atteinte 1 heure après l'administration de la dose dans la plupart des tissus jouant un rôle dans l'absorption et l'élimination du composé et de ses métabolites, notamment l'estomac, les intestins, le foie, les reins et la vessie.
Chez les rates gravides, les métabolites du prasugrel franchissent peu la barrière placentaire. Cependant, il a été établi que le prasugrel radiomarqué passait dans le lait de rates en lactation.
En général, les métabolites du prasugrel se liaient fortement aux protéines plasmatiques (> 80 %) chez le rat, le chien et l'humain. La liaison du métabolite actif a été estimée à 98 % dans une solution d'albumine sérique humaine.
Métabolisme
In vivo, le prasugrel est rapidement hydrolysé par des estérases en thiolactone, qui est par la suite métabolisée par plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP), principalement les isoenzymes CYP3A et CYP2B6, en un métabolite actif renfermant un groupement thiol.
Les métabolites du prasugrel décelés dans le plasma, l'urine et les excréments chez l'humain ont aussi été trouvés chez la souris, le rat et le chien. L'exposition aux métabolites mesurés augmentait en fonction de la dose de prasugrel. Après l'administration de doses multiples, l'exposition aux métabolites diminuait généralement par rapport à l'exposition mesurée après la première dose, ce qui indique une stimulation enzymatique. Ces résultats ont été observés à des doses fortes chez la souris (≥100 mg/kg/jour), le rat (100 et 300 mg/kg/jour) et le chien (≥20 mg/kg/jour).
L'exposition aux métabolites du prasugrel était généralement comparable après l'administration de la base libre de prasugrel et de chlorhydrate de prasugrel chez la souris, le rat et le chien; toutefois, l'exposition était plus élevée après l'administration de doses de chlorhydrate de prasugrel supérieures ou égales à 500 mg/kg chez le rat et de doses de 100 mg/kg chez le chien.
Excrétion
Chez le rat et le chien, l'excrétion biliaire constituait la principale voie d'élimination des métabolites du prasugrel. Environ 73 % à 79 % de la dose administrée par voie orale était évacuée dans les excréments. Chez la souris, environ 52 % de la dose était éliminée dans l'urine, et 37 %, dans les excréments.
3.2.3 Toxicologie
Les études toxicologiques pivotales ont toutes été menées conformément aux directives réglementaires actuelles et aux bonnes pratiques de laboratoire. La majorité des études ont été réalisées avec la base libre de prasugrel, et certaines ont comparé la toxicité de la base libre à celle du sel, le chlorhydrate de prasugrel. Les animaux ont été exposés aux mêmes métabolites, peu importe que l'on ait administré la base libre ou le sel. Comme il se devait, les marges d'innocuité ont été établies en fonction de l'exposition aux métabolites du prasugrel et non en fonction de la dose administrée.
Toxicité à dose unique
En général, le prasugrel était faiblement toxique lorsqu'il était administré en dose unique chez la souris, le rat et le chien. Chez les rates ayant reçu 2000 mg/kg, on a signalé des cas de respiration irrégulière, de diminution de l'activité locomotrice, de ptosis (chute des paupières), de démarche titubante et de larmoiement (production accrue de larmes). Tous ces signes cliniques ont disparu dans les 3 jours suivant l'administration du médicament.
Toxicité à doses multiples
On a mené des études de toxicité dans lesquelles on a administré des doses multiples de prasugrel à des souris, à des rats et à des chiens pour une durée pouvant atteindre 3, 6 et 9 mois, respectivement. Les principaux problèmes toxicologiques associés avec le prasugrel étaient les suivants : diminution du poids corporel (souris et rats); altérations histologiques importantes dans le foie (souris, rats et chiens); activité accrue de la phosphatase alcaline sérique (chiens); prolongation du temps de Quick et du temps de thromboplastine partiellement activé et augmentation du nombre de plaquettes (rats); et diminution des paramètres liés aux hématies (souris et rats). La concentration sans effet nocif observé (CSENO) chez le rat était de 30 mg/kg (24 fois la dose d'entretien clinique de 10 mg en mg/m2). La CSENO chez le chien était de 4 mg/kg (11 fois la dose d'entretien clinique de 10 mg en mg/m2).
Génotoxicité
Le prasugrel n'était pas génotoxique selon le test d'Ames (test sur la mutation des gènes bactériens), les tests d'aberration chromosomique in vitro et le test du micronoyau chez la souris.
Cancérogénicité
Des études de cancérogénicité ont été menées avec le chlorhydrate de prasugrel chez la souris et le rat pendant 2 ans.
Dans le foie, on a observé des lésions qui se manifestaient par un plus grand nombre de nodules, un foyer surélevé, des foyers blancs ou rouges, une hypertrophie centrilobulaire des hépatocytes et la présence de foyers d'éosinophiles altérés chez certaines souris des groupes ayant reçu 100 et 300 mg/kg. Un adénome hépatocellulaire a été constaté chez les mâles et les femelles dans le groupe ayant reçu 300 mg/kg et chez les femelles dans le groupe de 100 mg/kg. Un mâle du groupe ayant reçu 300 mg/kg et une femelle du groupe ayant reçu 100 mg/kg présentaient un hépatoblastome. On a décelé une hypertrophie et une pigmentation des cellules folliculaires de la thyroïde chez des souris mâles et femelles des groupes ayant reçu 300 mg/kg.
Chez le rat, les altérations du foie se manifestant par un nombre accru de foyers rouges, une hypertrophie des hépatocytes et des foyers d'éosinophiles altérés ont été observés chez des mâles du groupe ayant reçu 100 mg/kg. En outre, certains rats et certaines rates des groupes ayant reçu 30 et 100 mg/kg ont présenté des altérations pulmonaires, notamment un plus grand nombre de foyers blancs et une accumulation de cellules d'aspect mousseux. Chez le rat, aucun changement lié au traitement n'a été observé en ce qui a trait aux tumeurs.
La présence des tumeurs chez la souris était attribuable à une induction des enzymes hépatiques. Chez les rongeurs, l'association qui existe entre les tumeurs hépatiques et l'induction enzymatique stimulée par le médicament est bien documentée dans les publications antérieures. Par conséquent, l'augmentation du nombre de tumeurs hépatiques causée par l'administration de prasugrel chez la souris n'est pas considérée comme un risque pertinent pour l'humain.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les doses orales de prasugrel pouvant atteindre 300 mg/kg ne semblaient pas avoir de répercussions sur la fertilité, les premiers stades du développement embryonnaire et le développement prénatal et postnatal chez le rat. Le chlorhydrate de prasugrel n'a pas entraîné d'effets indésirables dans les études de toxicité menées chez les rats avant et après la naissance.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques soumises dans cette présentation de drogue sont considérées comme étant adéquates et étayent l'utilisation d'Effient pour l'indication proposée. Dans l'ensemble, les résultats des études toxicologiques ne fournissent aucune preuve d'un risque pour la santé humaine à la dose et pour la durée recommandées, à condition que l'on prenne les précautions qui s'imposent.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Les effets pharmacodynamiques d'Effient sur la fonction plaquettaire ont été évalués par une induction de l'agrégation plaquettaire à l'aide de diverses concentrations d'ADP (20 µM et 5 µM). L'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était mesurée par agrégométrie optique chez des sujets en bonne santé et des patients atteints d'athérosclérose qui ont reçu Effient ou l'agent comparateur actif, soit le clopidogrel.
L'inhibition plaquettaire maximale moyenne après l'administration d'une dose d'attaque de 60 mg d'Effient était de 79 % et de 83 % suivant une induction par 20 µM et 5 µM d'ADP, respectivement, et l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) était d'au moins 50 % chez au moins 89 % des sujets dans l'heure suivant l'administration de l'ADP aux deux concentrations.
L'IAP moyenne à l'état d'équilibre était de 69 % et de 74 % pour 20 µM et 5 µM d'ADP, respectivement, et a été atteinte dans les 3 à 5 jours suivant l'administration d'une dose d'entretien de 10 mg précédée de l'administration de la dose d'attaque d'Effient. Plus de 98 % des sujets présentaient une IAP d'au moins 20 % pendant le traitement d'entretien. Le degré d'IAP dépendait de la dose d'Effient et de l'exposition au métabolite actif.
La variabilité intersujet (9 %) et intrasujet (12 %) de l'IAP induite par Effient était faible à la concentration d'ADP de 20 µM et de 5 µM. L'agrégation plaquettaire est graduellement revenue aux valeurs de départ 7 à 9 jours après l'administration d'une dose d'attaque unique de 60 mg d'Effient et dans les 5 jours après l'arrêt du traitement d'entretien, à l'état d'équilibre.
L'IAP obtenue après une administration d'Effient était considérablement plus grande que celle observée chez les patients répondant au clopidogrel. Une dose d'attaque de 60 mg d'Effient suivie d'une dose d'entretien quotidienne de 10 mg a systématiquement permis d'obtenir une IAP plus rapidement, une IAP moyenne plus importante, une variabilité intrasujet et intersujet plus faible en ce qui a trait à l'IAP et un plus faible nombre de patients qui n'ont pas bien répondu du point de vue pharmacodynamique (défini comme étant ceux dont l'IAP < 20 % avec 20 µM d'ADP 4 ou 24 heures après l'administration de la dose) comparativement à un traitement constitué d'une dose d'attaque de clopidogrel de 300 mg et d'une dose d'entretien quotidienne de 75 mg. En outre, dans les études croisées directes, on a observé une forte inhibition de l'agrégation plaquettaire avec Effient chez presque tous les patients ne répondant pas bien au clopidogrel du point de vue pharmacodynamique après administration de la dose d'attaque et des doses d'entretien.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après une administration par voie orale, le prasugrel a été rapidement absorbé et métabolisé en métabolite pharmacologiquement actif et en métabolites inactifs. Chez les sujets à jeun, la concentration plasmatique maximale du métabolite actif a été atteinte approximativement dans les 30 minutes. Au moins 79 % de la dose de prasugrel a été absorbée. L'exposition au métabolite actif était proportionnelle à la dose.
Distribution
Le volume de distribution apparent du métabolite actif variait de 30 à 84 L chez les sujets en bonne santé et chez les patients présentant une athérosclérose stable.
Le métabolite actif s'est révélé être fortement lié (98 %) à l'albumine sérique humaine.
Métabolisme
Le prasugrel est rapidement hydrolysé dans l'intestin en une thiolactone, qui est par la suite transformée en métabolite actif au cours d'une seule étape par des enzymes du CYP, principalement par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6, et dans une moins grande mesure par les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19. Le métabolite actif est ensuite métabolisé en deux composés inactifs par S-méthylation ou par conjugaison avec une cystéine.
Excrétion
Environ 68 % et 27 % du médicament administré étaient excrétés dans l'urine et les excréments, respectivement, sous la forme de métabolites inactifs. La demi-vie d'élimination terminale moyenne du métabolite actif dans le plasma était d'environ 7,4 heures; le métabolite actif n'a pas été détecté dans l'urine ou les excréments.
On ignore si les métabolites du prasugrel sont excrétés dans le lait maternel.
Interactions médicamenteuses
Effets d'un pH gastrique élevé
Il a été établi qu'un pH gastrique élevé influence grandement la pharmacocinétique du prasugrel dans deux études menées auprès de sujets en bonne santé ayant aussi reçu de la ranitidine, un médicament qui diminue la production d'acide par l'estomac. Une étude distincte dans laquelle on a administré aux sujets du lansoprazole (un autre médicament inhibant la production d'acide gastrique par l'estomac) indique aussi un effet de la substance sur les paramètres pharmacocinétiques du prasugrel. En général, dans les études menées avec la ranitidine, les événements indésirables (EI) observés n'étaient pas différents entre le groupe prasugrel et le groupe clopidogrel.
Inhibiteur du CYP3A4
Le kétoconazole, un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, n'a pas eu d'effets importants sur l'exposition au métabolite actif du prasugrel après l'administration de la dose d'attaque ou pendant le traitement d'entretien. On n'a pas constaté d'effet du kétoconazole sur l'IAP.
Inducteurs des enzymes du cytochrome P450
L'administration de prasugrel en association avec la rifampicine, un puissant inducteur des isoenzymes CYP3A et CYP2B6 et aussi un inducteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2C8, n'a pas considérablement modifié l'exposition au métabolite actif du prasugrel. Par conséquent, on s'attend à ce que les autres inducteurs du CYP n'aient pas de répercussions importantes sur la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel.
Populations particulières
nsuffisance hépatique
La pharmacodynamique et la pharmacocinétique du prasugrel étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets en bonne santé (témoins). On n'a pas étudié la pharmacodynamique et la pharmacocinétique du prasugrel chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Insuffisance rénale
La pharmacodynamique et la pharmacocinétique du prasugrel étaient semblables chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée et chez les sujets en bonne santé (témoins). Chez les patients présentant une maladie rénale au stade terminal, la concentration plasmatique maximale (Cmax) du métabolite actif et l'exposition moyenne (ASC) à ce dernier avaient diminué de 51 % et de 42 %, respectivement; cependant, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le prasugrel était similaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou une maladie rénale au stade terminal et chez les sujets en bonne santé.
Poids corporel et âge
Les données indiquent que les patients de moins de 60 kg étaient davantage exposés au métabolite actif du prasugrel que la population générale et étaient plus nombreux à manifester un épisode de saignement.
On a aussi signalé une augmentation de l'exposition au métabolite actif chez les patients de 75 ans et plus comparativement aux patients de moins de 75 ans. En raison de cette hausse de l'exposition et d'une sensibilité éventuellement plus grande au saignement chez les patients de 75 ans et plus, Effient n'est pas recommandé chez les patients de 75 ans et plus.
3.3.3 Efficacité clinique
Une étude de phase III multicentrique, internationale, randomisée, à double insu et à groupes parallèles (étude TAAL) a permis de comparer l'efficacité et l'innocuité d'Effient et du clopidogrel chez 13608 patients présentant un SCA qui couraient un risque modéré à élevé d'angor instable, de NSTEMI ou de STEMI et qui ont été traités par une ICP. Les patients ont reçu Effient (dose d'attaque de 60 mg suivie d'une dose uniquotidienne de 10 mg) ou le clopidogrel (dose d'attaque de 300 mg suivie d'une dose uniquotidienne de 75 mg) : 6813 patients ont été traités par Effient et 6795 patients, par le clopidogrel. Les deux médicaments ont été administrés en association avec l'acide acétylsalicylique (75 mg à 325 mg une fois par jour). D'autres traitements standard ont été appliqués à la discrétion du chercheur. La période de suivi la plus longue était de 15 mois, et celle la plus courte était de 6 mois (durée médiane réelle de 14,5 mois). Le paramètre primaire d'efficacité était un paramètre mixte constitué des décès attribuables à une cause cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde (IM) non mortels ou d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) non mortels.
Comparativement au clopidogrel, Effient a entraîné une réduction relative de 18 % (réduction absolue de 1,0 %) du risque de survenue des événements visés par le paramètre primaire mixte, à savoir les décès dus à des causes cardiovasculaires, les IM non mortels et les AVC non mortels, du jour 0 au jour 3, et une réduction relative de 20 % (réduction absolue de 1,2 %) de ce risque du jour 3 à la fin de la période de suivi de 15 mois. Ces différences étaient principalement dues à la réduction du nombre d'IM non mortels. La proportion de décès ayant une origine cardiovasculaire (Effient 2,0 % vs clopidogrel 2,2 %, p = 0,31) et la proportion d'AVC non mortels (Effient 0,9 % vs clopidogrel 0,9 %, p = 0,93) n'étaient pas significatives sur le plan statistique. Les patients de moins de 75 ans, de 60 kg et plus, sans antécédents d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'AVC ayant été traités par Effient ont tiré des bienfaits significativement plus grands en regard du paramètre d'efficacité primaire mixte que les patients ayant reçu le clopidogrel.
Comparativement au clopidogrel, dans toutes les populations de l'étude, Effient a entraîné une réduction statistiquement significative des paramètres secondaires mixtes suivants, examinés par un comité responsable des paramètres d'évaluation clinique :
- Décès attribuables à un problème cardiovasculaire, IM non mortels ou AVC non mortels pendant une période de 30 jours et pendant une période de 90 jours;
- Décès ayant une origine cardiovasculaire, IM non mortels ou revascularisation urgente d'un vaisseau cible pendant une période de 30 jours et pendant 90 jours;
- Décès toutes causes confondues, IM non mortels ou AVC non mortels jusqu'à la fin de l'étude.
3.3.4 Innocuité clinique
L'étude TAAL constitue la principale base de données sur l'innocuité. Pour obtenir une description de l'étude, se reporter à la section 3.3.3 Efficacité clinique. Les données présentées à l'appui de l'innocuité d'Effient provenaient de deux études de phase II, de même que de plusieurs études de phase I.
Dans l'étude TAAL, les événements indésirables (EI) fréquents observés dans le groupe traité par Effient étaient principalement de nature hémorragique. Les trois EI hémorragiques liés au traitement les plus fréquemment signalés dans les deux groupes de traitement étaient les suivants : contusions, hématomes et épistaxis; chez tous les patients, la fréquence était statistiquement plus élevée dans le groupe Effient que dans le groupe clopidogrel.
Parmi les EI hémorragiques les plus fréquents figuraient :
- les éruptions cutanées, signalées chez 2,8 % des patients ayant reçu Effient et chez 2,4 % des patients ayant reçu le clopidogrel;
- l'anémie, signalée chez 2,2 % des patients ayant reçu Effient et chez 2,0 % des patients ayant reçu le clopidogrel.
- la pyrexie et une tendance ecchymotique accrue, lesquelles ont été signalées chez au moins 1 % des patients ayant reçu Effient, la fréquence de ces EI étant significativement plus élevée chez ces derniers que chez les patients ayant reçu le clopidogrel.
L'hémorragie gastro-intestinale constituait l'EI hémorragique grave le plus fréquent déclaré par les patients traités par Effient (1,3 %) ou le clopidogrel (0,8 %). Les EI graves non hémorragiques comprenaient la douleur thoracique d'origine autre que cardiaque (Effient 2,0 % vs clopidogrel 2,5 %), la resténose de l'artère coronaire (Effient 1,6 % vs clopidogrel 1,6 %), la douleur thoracique (Effient 1,4 % vs clopidogrel 1,1 %) et l'angine de poitrine (Effient 1,3 % vs clopidogrel 1,3 %).
Les paramètres d'innocuité comprenaient les saignements liés et non liés au pontage aortocoronarien classés selon la classification TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction).
Comparativement au clopidogrel, Effient a considérablement augmenté le risque de saignement y compris les événements mortels. Dans le groupe Effient, on a constaté une augmentation relative de 31,5 % (0,5 % d'augmentation absolue) du risque de saignement majeur selon la classification TIMI non lié à un pontage aortocoronarien comparativement au groupe traité par le clopidogrel.
Chez les patients atteints d'un angor instable, d'un NSTEMI, d'un STEMI ou d'un SCA, le saignement majeur selon la classification TIMI lié à un pontage aortocoronarien était de 3,2 à 3,7 fois plus important lorsqu'ils étaient traités par Effient plutôt que par le clopidogrel.
Chez toutes les populations, Effient a entraîné une augmentation statistiquement significative du saignement comparativement au clopidogrel dans les catégories suivantes :
- Saignement majeur selon la classification TIMI non lié à un pontage aortocoronarien
- Saignement menaçant le pronostic vital selon la classification TIMI non lié à un pontage aortocoronarien
- Saignement mortel selon la classification TIMI non lié à un pontage aortocoronarien
- Saignement mineur selon la classification TIMI non lié à un pontage aortocoronarien
Selon les courbes de Kaplan-Meier, le risque de saignement non lié à un pontage aortocoronarien s'accroissait dans le temps dans le groupe Effient comparativement au groupe clopidogrel.
Le nombre de patients ayant eu une hémorragie intracrânienne était similaire dans les groupes de traitement. Toutefois, on a observé une fréquence d'hémorragie intracrânienne plus élevée chez les patients ayant des antécédents d'AIT ou d'AVC traités par Effient que chez ceux ayant reçu le clopidogrel. Le nombre de décès causés par une hémorragie intracrânienne était plus élevé dans le groupe Effient (9 sur 6741 [0,13 %]) que dans le groupe clopidogrel (5 sur 6716 [0,07 %]). Le principal facteur augmentant le risque d'hémorragie intracrânienne mortelle était l'âge supérieur ou égal à 75 ans.
Les patients de 75 ans et plus ou ceux présentant des antécédents d'AIT ou d'AVC ainsi que les patients dont le poids corporel était inférieur à 60 kg ont vu leur risque de saignement augmenter avec le traitement par Effient, comparativement au traitement par le clopidogrel. Une analyse supplémentaire a révélé que les patients de 75 ans et plus et ceux dont le poids corporel était inférieur à 60 kg étaient plus exposés au métabolite actif après l'administration d'une dose d'entretien de 10 mg d'Effient comparativement aux autres patients de la population à l'étude, et couraient un plus grand risque de saignement. Effient est contre indiqué chez les patients ayant des antécédents connus d'AIT ou d'AVC, on a ajouté un encadré de mises en garde dans la monographie de produit pour mettre en évidence les problèmes d'innocuité liés au risque accru de saignement chez les patients de 75 ans et plus, de même que chez les patients présentant un poids corporel inférieur à 60 kg.
On a noté une augmentation de la fréquence des néoplasmes dans le groupe Effient comparativement au groupe clopidogrel. De nouvelles tumeurs diagnostiquées ont été signalées chez 1,6 % et 1,2 % des patients traités par Effient et le clopidogrel, respectivement. Les organes contribuant à la différence étaient principalement le côlon et les poumons. Étant donné la nature observationnelle de l'étude et le faible risque absolu, des mises en garde appropriées ont été ajoutées à la monographie de produit et un plan de gestion du risque postcommercialisation a été soumis pour examen.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Effient (chlorhydrate de prasugrel) est un inhibiteur de l'activation et de l'agrégation des plaquettes. Il a été établi qu'il entraîne une réduction du risque de survenue des événements visés par le paramètre primaire mixte, à savoir les décès dus à des causes cardiovasculaires, les IM non mortels ou les AVC non mortels chez les patients atteints d'un SCA traités par une ICP. Cet effet était principalement dû à la réduction du nombre d'IM non mortels. Le paramètre responsable des résultats positifs obtenus était l'IM non mortel. Ni les décès attribuables à une cause cardiovasculaire (Effient 2,0 % vs clopidogrel 2,2 %, p = 0,31) ni les AVC non mortels (Effient 0,9 % vs clopidogrel 0,9 %, p = 0,93) n'étaient statistiquement significatifs. Cependant, cet effet anti-plaquettaire est associé à un risque accru de saignement (saignements majeurs et mineurs selon la classification TIMI).
La fréquence des saignements de l'étude TAAL constituait un problème d'innocuité grave. Comme les patients présentant des antécédents d'AIT ou d'AVC couraient un risque accru de saignements graves ou mortels, Effient est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents connus d'AIT ou d'AVC. On a décelé des populations de patients à risque accru de saignement (patients âgés de 75 ans et plus et patients ayant un poids corporel inférieur à 60 kg). Par conséquent, on a ajouté un encadré de mises en garde dans la monographie de produit pour bien aviser les médecins prescripteurs de ce risque accru, et on a rédigé la monographie de produit de façon à tenir compte des limites encadrant l'utilisation. En outre, on a observé un nombre accru de tous les néoplasmes, en particulier les tumeurs solides, dans le groupe traité par Effient comparativement au groupe ayant reçu le clopidogrel. Étant donné la nature observationnelle de l'étude et le faible risque absolu, des mises en garde appropriées ont été ajoutées à la monographie de produit et un plan de gestion du risque postcommercialisation a été soumis pour examen.
Dans l'ensemble, le profil avantages/risques est favorable et étaye l'utilisation d'Effient pour l'indication approuvée.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Effient, lorsqu'il est administré en association avec l'acide acétylsalicylique, a un profil avantages/risques favorable à la prévention secondaire précoce et à long terme des événements athérothrombotiques chez les patients atteints d'un syndrome coronaire aigu qui doivent subir une intervention coronarienne percutanée pour l'une des affections suivantes :
- angor instable ou infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) traité par une ICP;
- infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST traité par une ICP primaire ou retardée.
La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: EffientMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-02-22 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2008-02-28 |
| Rejeté par le directeur de la Division cardio-rénale : | 2008-03-31 |
| Dépôt de la présentation : | 2008-04-03 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-05-23 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2009-04-14 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-03-16 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-03-19 |
| ADN émis par le directeur général (lacunes sur le plan de l'innocuité, de l'efficacité et de la qualité) : | 2009-07-02 |
| Réponse déposée : | 2009-10-13 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-11-18 |
| Examen 2 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2010-04-15 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2010-04-16 |
| Évaluation clinique terminée : | 2010-04-16 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-04-16 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général : | 2010-04-16 |