Sommaire des motifs de décision portant sur Efracea ®

3.3.1 Pharmacodynamique

On ne dispose d'aucunes données microbiologiques directes portant sur Efracea. Des études microbiologiques in vivo utilisant de l'hyclate de doxycycline à libération immédiate (20 mg deux fois par jour) menées pendant 6 à 18 mois n'ont révélé aucun signe d'augmentation de la résistance aux bactéries. On a jugé qu'il était acceptable d'extrapoler les études microbiologiques in vivo publiées pour Efracea (monohydrate de doxycycline) d'après les données sur la bioéquivalence qui montrent que les deux formulations produisent des concentrations plasmatiques stationnaires similaires de doxycycline.

Aucune étude de caractérisation de la dose-réponse n'a été menée pour Efracea. Les analyses fournies sont considérées acceptables.

On connaît les interactions potentielles avec la doxycycline. Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n'a été menée pour Efracea. Les interactions potentielles figurent sur l'étiquette d'Efracea.

3.3.2 Pharmacocinétique

Aucune étude clinique portant sur la distribution, le métabolisme et l'élimination de la doxycycline n'a été réalisée pour Efracea étant donné que ces renseignements sont documentés pour d'autres produits approuvés à base de doxycycline. Cependant, l'absorption d'Efracea a été étudiée pour connaître la bioéquivalence avec la formulation approuvée à libération immédiate, l'hyclate de doxycycline (20 mg deux fois par jour), la biodisponibilité par voie orale (avec prise d'aliments et à jeun), les effets liés au sexe et les effets de l'insuffisance gastrique.

Les études pharmacocinétiques montrent qu'Efracea, une formulation de monohydrate de doxycycline (40 mg) à libération modifiée administrée par voie orale une fois par jour, produit des concentrations plasmatiques stationnaires de doxycyline à un niveau anti-inflammatoire bien inférieur au niveau antimicrobien. Ce paramètre de pharmacocinétique et de pharmacodynamique est approprié pour cette classe de médicaments.

On a constaté que l'ingestion d'aliments retarde et réduit le taux et l'importance de l'absorption d'Efracea, et que la biodisponibilité se situe en dehors des critères acceptés chez les sujets nourris par rapport à ceux à jeun. Pour obtenir la meilleure biodisponibilité possible, Efracea doit être administré à jeun.

On a observé que le sexe avait une grande influence sur le taux et l'importance de l'absorption de la doxycycline, les femmes présentant des concentrations plasmatiques maximales (C_max) et des valeurs de surface sous la courbe (SSC) supérieures par rapport aux hommes. Toutefois, une analyse de sous-groupes par sexe dans les études cliniques de phase III n'a révélé aucune différence de résultats cliniques entre hommes et femmes.

On a observé une réduction de la biodisponibilité du médicament lorsque le pH est élevé. Cela peut avoir une importance clinique pour les patients atteints de troubles associés à un pH élevé dans le tractus gastro-intestinal supérieur.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité d'Efracea a été évaluée dans le cadre de deux études de phase III multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo de 16 semaines, au cours desquelles 269 patients ont reçu 40 mg d'Efracea par jour et 268 patients ont reçu le placebo. La population était constituée de patients adultes atteints de rosacée, dont certains ayant entre 10 et 40 papules ou pustules et ≤ 2 nodules, une télangiectasie et un érythème modéré à grave. L'étude a exclu les patients présentant une rosacée oculaire, ayant subi une gastrectomie, une intervention de pontage gastrique ou toute autre chirurgie servant à contourner ou à exclure le duodénum, ainsi que les personnes jugées achlorhydriques pour toute autre raison. Dans l'étude 302, la période de traitement a été suivie de quatre semaines sans traitement pour évaluer la persistance de l'effet thérapeutique.

Les données sur l'efficacité d'Efracea montrent une diminution statistiquement et cliniquement significative du nombre total de lésions inflammatoires par rapport aux valeurs de départ jusqu'à la semaine 16 (le paramètre primaire) qui était supérieure à celle du traitement au placebo. Dans l'étude 301, le taux d'évolution moyenne était de -11,8 dans le groupe ayant reçu Efracea contre -5,9 dans le groupe ayant reçu le placebo [probabilité (p) < 0,001)]. Dans l'étude 302, ce taux était de -9,5 dans le groupe Efracea contre -4,3 dans le groupe placebo (p < 0,001). Dans les deux études, une proportion bien plus grande de patients ayant reçu Efracea ont présenté une réponse claire ou presque dans l'évaluation globale du chercheur (EGC) à la 16^e semaine par rapport à ceux ayant reçu le placebo. Dans les études individuelles, la proportion de patients ayant répondu au traitement (réponse claire ou presque) était de 30,7 % dans le groupe Efracea contre 19,4 % dans le groupe placebo (p = 0,036) dans l'étude 301, et de 14,8 % dans le groupe Efracea contre 6,3 % dans le groupe placebo (p = 0,012) dans l'étude 302. Dans l'analyse combinée, 33,5 % des patients du groupe Efracea ont marqué une augmentation de deux points ou plus dans la note de l'EGC à la 16^e semaine contre 20,5 % des patients dans le groupe placebo. Le changement dans le score obtenu à l'examen clinique de l'érythème (ECE) n'était pas significatif cliniquement en ce qui concerne la réduction de l'érythème lié à la rosacée. Les résultats de l'ECE du début du traitement à la 16^e semaine étaient contradictoires : ils étaient significatifs sur le plan statistique dans l'étude 301 (p = 0,017) et dans les études combinées (p = 0,024), mais non dans l'étude 302 (p = 0,428). La réduction du nombre total de lésions inflammatoires était comparable à celle obtenue avec les produits topiques approuvés contre la rosacée.

L'avantage thérapeutique d'Efracea s'est maintenu après la fin du traitement, mais de manière réduite. Dans l'étude 302, durant les quatre semaines de suivi (sans traitement), on a noté une augmentation importante du nombre total de lésions inflammatoires seulement au sein du groupe Efracea, de la 16^e semaine (moyenne de 8,3) à la 20^e semaine (moyenn de 10,3) (p = 0,008). À la 20^e semaine, la différence entre le groupe Efracea et le groupe placebo (moyenne de 15,3) était de cinq lésions, alors qu'elle était de 5,2 lésions à la 16^e semaine.

Pour résumer, les données sur l'efficacité d'Efracea concernant le paramètre primaire de changement du nombre total de lésions inflammatoires chez les adultes atteints de rosacée sont adéquates aux fins de l'approbation. Ces résultats sont adéquatement étayés par les améliorations des paramètres secondaires dans la réponse au traitement (évaluées par une EGC statique dichotomisée) et les améliorations du résultat de l'EGC. Toutefois, Efracea a une efficacité globale limitée pour le traitement de la rosacée, étant donné que les lésions ne représentent qu'un aspect de cette maladie. Efracea a une efficacité modeste pour un médicament par voie orale. Ce produit n'est pas recommandé chez les patients ayant une atteinte oculaire importante ou jugés achlorhydriques, car ces troubles n'étaient pas inclus dans les études.

3.3.4 Innocuité clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique d'Efracea est fondée sur deux études de phase III principales (301 et 302) menées chez des patients adultes atteints de rosacée (voir la section 3.3.3 Efficacité clinique) et quatre études pharmacocinétiques menées chez des adultes sains. Les patients ayant participé aux études de phase II et III réalisées étaient au nombre de 631. Parmi ceux-ci, 362 patients ont reçu Efracea, la plupart dans les études principales de phase III.

L'évaluation de l'innocuité dans les deux études principales de phase III a inclus 537 patients; dont 269 dans le groupe Efracea avec une exposition moyenne de 102 jours; et 268 dans le groupe placebo avec une exposition moyenne de 107 jours; pendant les 16 semaines de l'étude (plus quatre semaines de suivi après la fin du traitement dans l'étude 302).

Dans les études principales combinées, on a signalé des événements indésirables chez 55 % et 46 % des patients des groupes Efracea et placebo, respectivement. Les événements les plus fréquemment observés dans le groupe Efracea étaient les suivants : rhinopharyngite (5 %); maux de tête (5 %); infection des voies respiratoires supérieures (3 %); et hypertension (3 %). Les événements indésirables marquant une différence supérieure à 2 % entre Efracea et le placebo étaient la diarrhée; l'hypertension; et la sinusite. La plupart des événements observés étaient légers à modérés. Aucun décès n'a été constaté. Tous les événements indésirables graves observés étaient liés à des maladies ou des problèmes médicaux indépendants de la rosacée, que le chercheur a jugé sans lien avec le médicament examiné. Les interruptions de traitement dues à des événements indésirables étaient au nombre de 7,4 % chez les patients recevant Efracea et de 4,5 % chez les patients recevant le placebo, les effets les plus fréquents étant les troubles gastro-intestinaux dans les deux groupes.

En ce qui concerne les effets indésirables évalués par le chercheur comme étant potentiellement ou probablement liés au médicament examiné, leur fréquence était de 20,8 % dans le groupe Efracea contre 14,2 % dans le groupe placebo, les plus courants avec ce médicament appartenant au système organique gastro-intestinal, comme pour les antibiotiques de la classe des tétracyclines. Dans le groupe Efracea, on a observé les effets indésirables courants (≥ 1 %) suivants, par terme recommandé : diarrhée (4,1 %); maux de tête (2,2 %); douleurs abdominales supérieures (1,9 %); nausées (1,9 %); infection fongique (1,9 %); augmentation des taux de sérum glutamo-oxalacétique transaminase (1,5 %); et des maux d'estomac (1,1 %). La plupart des effets observés étaient légers à modérés. On n'a observé aucun effet indésirable grave lié au traitement. L'effet ayant entraîné le plus fréquemment l'arrêt du traitement était la diarrhée (0,7 %).

Dans les études principales de phase III, en ce qui concerne les événements liés à la classe des tétracyclines, les événements gastro-intestinaux étaient plus fréquents dans le groupe Efracea que dans le groupe placebo (13 % contre 9 %). Aucun cas de photosensibilité n'a été signalé, mais on a constaté des coups de soleil avec Efracea (deux) et le placebo (un) ainsi que des éruptions cutanées avec Efracea (deux) et le placebo (deux). Santé Canada exige d'apposer des mises en garde sur l'étiquette concernant les risques de réaction d'hypersensibilité.

Les valeurs obtenues en laboratoire clinique considérées significatives sur le plan clinique par le chercheur et signalées en tant qu'effets indésirables d'Efracea incluent les suivantes : résultats anormaux des analyses de la fonction hépatique (sérum glutamopyruvique transaminase, sérum glutamo-oxalacétique transaminase et lacticodéshydrogénase); et augmentation de l'acide urique. Aucune augmentation de l'azote uréique du sang (un effet anabolique connu des tétracyclines) n'a été signalée.

Les études non essentielles portant sur la prise quotidienne d'une gélule de 40 mg d'Efracea n'ont révélé aucun autre problème d'innocuité ni aucun changement supplémentaire nécessaire sur l'étiquette. Aucun événement indésirable grave n'a été signalé dans les études pharmacocinétiques.

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée pour Efracea, mais on connaît les interactions éventuelles liées à l'utilisation de doses antimicrobiennes plus élevées de doxycycline.

Aucune grossesse n'a été signalée durant les études cliniques. Les données à ce sujet sur l'expérience après commercialisation sont limitées.

Aucun cas de surdose n'a été constaté durant les études cliniques. Les données à ce sujet sur l'expérience après commercialisation sont limitées.

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets d'Efracea sur la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines. On a signalé des cas d'étourdissement (effet indésirable) dans les études cliniques (à jeun) et dans la documentation.

Le risque d'émergence d'une résistance dans la microflore intestinale et des voies respiratoires supérieures associé à l'utilisation à long terme d'Efracea peut représenter un problème d'innocuité. Des données sur l'hyclate de doxycycline à libération immédiate (20 mg deux fois par jour) administré pendant 6 à 18 mois n'ont révélé aucun effet détectable sur les échantillons de flore bactérienne prélevés dans la cavité buccale, la peau, le tractus intestinal, et le vagin. D'après les données pharmacocinétiques, l'extrapolation des études microbiologiques in vivo publiées est acceptable pour Efracea. On ne peut pas exclure la possibilité du développement d'une résistance bactérienne avec Efracea. Ce risque continue d'être étudié dans le cadre d'une étude de phase IV visant à analyser les effets d'Efracea sur la microflore oropharyngienne et intestinale, conformément au plan de gestion des risques européen.

Globalement, le profil d'innocuité d'Efracea est similaire à celui signalé pour les autres produits à base de doxycycline. L'étiquette a été modifiée de manière à informer le prescripteur et l'utilisateur des effets indésirables signalés avec la prise d'Efracea, ainsi que les effets indésirables et interactions médicamenteuses observés chez les patients prenant des tétracyclines ou de la doxycycline à des doses antimicrobiennes plus élevées.