Sommaire des motifs de décision portant sur Elaprase ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ElapraseMD

Idursulfase, 2 mg/mL, Solution, Intraveineuse

Shire Human Genetic Therapies, Inc.

No de contrôle de la présentation : 109857

Émis le : 2007-12-17

Direction générale des produits de santé et des aliments

Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada

Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :

  • en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments; et
  • en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.

Direction générale des produits de santé et des aliments

Also available in English under the following title:Summary Basis of Decision (SBD) PrELAPRASE™, Idursulfase, 2 mg/mL, solution, Shire Human Genetic Therapies, Inc. Submission Control No. 109857

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

ElapraseMD

Fabricant/promoteur :

Shire Human Genetic Therapies, Inc.

Ingrédient médicinal :

Idursulfase

Dénomination commune internationale :

Idursulfase

Concentration :

2 mg/mL

Forme posologique :

Solution

Voie d'administration :

Intraveineuse

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02296314

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Agent de traitement enzymatique substitutif

Ingrédients non médicinaux :

Chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, no de contrôle 109857

Date de la présentation :

2006-11-14

Date de l'autorisation :

2007-06-13
2 Avis de décision

Le 13 juin 2007, Santé Canada a émis à l'intention de Shire Human Genetic Therapies, Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Elaprase.

Elaprase contient l'ingrédient médicinal idursulfase, comme agent de traitement enzymatique substitutif.

Elaprase est indiqué comme traitement enzymatique substitutif chez des patients atteints du syndrome de Hunter (Mucopolysaccharidose type II ou MPS II). Il a été démontré qu'Elaprase améliore la capacité ambulatoire de ces patients. Le syndrome de Hunter est une maladie lysosomiale récessive rare liée au chromosome X. Elle est causée par un déficit en iduronate-2-sulfatase (une enzyme lysosomiale), lequel entraîne une accumulation des glycosaminoglycanes (GAG), aussi appelées mucopolysaccharides, dans presque tous les tissus de l'organisme. Les symptômes du syndrome de Hunter comprennent le retard de croissance, la raideur articulaire et des traits grossiers. Dans les cas graves, les patients présentent des problèmes respiratoires et cardiaques, une hypertrophie du foie et de la rate et des déficits neurologiques; la maladie peut entraîner le décès.

Elaprase renferme de l'iduronate-2-sulfatase, une enzyme humaine produite par la technologie de l'ADN recombinant sur une lignée cellulaire humaine. L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. Un essai pivot auprès de 96 patients a été présenté à l'appui de l'efficacité d'Elaprase. Les résultats de cette étude montraient une amélioration de la capacité ambulatoire chez les sujets traités. À la fin de l'essai de 53 semaines, les patients à qui l'on avait administré Elaprase une fois par semaine par perfusion pouvaient, en six minutes, marcher en moyenne 35 mètres de plus que les patients ayant reçu un placebo. La diminution du volume du foie et de la rate, de même que la baisse des taux urinaires de GAG, viennent confirmer le bien-fondé d'un traitement hebdomadaire par Elaprase. Trois essais non essentiels ont aussi été présentés pour étayer l'innocuité d'Elaprase, faisant passer à 108 le nombre total de patients étudiés. Les effets indésirables liés au traitement le plus souvent signalés étaient les réactions à la perfusion. Toutefois, la section des mises en garde et précautions de la monographie de produit mentionne la possibilité de réactions anaphylactoïdes tardives et d'exacerbation du dysfonctionnement respiratoire sous-jacent (encadré noir). Le profil d'innocuité a été jugé acceptable et continuera de faire l'objet d'une surveillance postcommercialisation.

Elaprase (2 mg/mL, idursulfase) est offert sous forme de solution stérile pour perfusion. Elaprase est conçu pour être utilisé sous la supervision d'un médecin ou d'un autre dispensateur de soins d'expérience. Le produit est administré chaque semaine par perfusion intraveineuse à une dose de 0,5 mg par kilogramme de poids corporel. Il est possible, selon le jugement du clinicien, de réduire la vitesse de perfusion et/ou d'interrompre temporairement cette dernière lorsque des réactions associées à la perfusion se produisent. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

Elaprase est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à l'un de ses ingrédients ou à une composante de son contenant. Elaprase devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Elaprase sont décrites dans la monographie de produit.

Elaprase a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il a été démontré que ce produit a un effet bénéfique sur un symptôme ou une manifestation grave du syndrome de Hunter, une maladie grave, pouvant mettre la vie en danger ou gravement débilitante, pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Elaprase est favorable à l'utilisation de ce médicament comme traitement enzymatique substitutif chez des patients atteints du syndrome de Hunter (MPS II).

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

Elaprase contient l'ingrédient médicinal idursulfase, une forme recombinante de l'enzyme humaine iduronate-2-sulfatase. L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme des glycosaminoglycanes lysosomiales, héparane sulfate et dermatane sulfate. Les patients atteints du syndrome de Hunter présentent un déficit en cette enzyme, lequel entraîne une accumulation des glycosaminoglycanes dans les lysosomes des cellules au niveau des organes et des tissus de l'organisme, entraînant un dysfonctionnement multisystémique.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'idursulfase est produite par la technologie de l'ADN recombinant sur lignée cellulaire continue humaine. La fabrication de l'idursulfase est basée sur une structure de banque de cellules à deux niveaux, comprenant une banque de cellules maîtresse et une banque de cellules de travail. Les deux banques de cellules ont été dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La stabilité génétique a été établie pour les cellules de la banque de cellules maîtresse jusqu'à la production, à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.

La fabrication de l'idursulfase comprend plusieurs étapes, dont la culture cellulaire, la récolte et la purification. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien établies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et des spécifications applicables à la substance médicamenteuse finie (l'idursulfase). Le contrôle microbien tout au long de la fabrication est confirmé par les résultats obtenus aux analyses de biocontamination et à la recherche d'endotoxines bactériennes.

Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les matières brutes utilisées pour la fabrication de l'idursulfase étaient soit de qualité officinale soit de qualité acceptable lorsque les monographies n'étaient pas disponibles.

Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'idursulfase présente systématiquement la structure désirée. Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de l'idursulfase demi-finie et finie ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour l'idursulfase étaient bien étayées et ont été jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Elaprase est une solution stérile aqueuse incolore, transparente à légèrement opalescente, présentée dans un flacon de 5 mL en verre de type I. Chaque flacon d'Elaprase est destiné à une administration unique et contient 6,0 mg de la substance médicamenteuse idursulfase dans 3,0 mL de solution à diluer (2,0 mg/mL). Voici la liste des excipients qui entrent dans la préparation d'Elaprase : chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans le produit pharmaceutique sont conformes aux spécifications soit de la pharmacopée des États-Unis, soit de la Pharmacopée européenne ou du Formulaire national. De plus, aucune des matières brutes n'était d'origine humaine ou animale.

Élaboration du produit pharmaceutique

La composition quantitative d'Elaprase (c.-à-d. la concentration des ingrédients médicinaux et non médicinaux et le pH) a été modifiée au cours de l'élaboration du produit pharmaceutique. Toutefois, la composition qualitative (c.-à-d. le type d'ingrédients médicinaux et non médicinaux utilisés) est demeurée la même. Ces modifications ont été apportées afin d'accroître la stabilité de la préparation et elles n'ont pas altéré la qualité d'Elaprase.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables. Les flacons sont remplis au moyen des techniques aseptiques appropriées, avec un équipement pharmaceutique et dans des installations conventionnels.

Contrôle du produit pharmaceutique

Elaprase a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, la pureté, la stérilité et l'activité, et à contrôler les paramètres suivants liés à la formulation : teneur en protéines, pH et osmolalité. Les rapports de validation des méthodes qui ont servi à l'analyse d'Elaprase semi-fini et fini ont été jugés satisfaisants et conformes aux lignes directrices de l'ICH.

On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 24 mois est justifiée pour Elaprase, lorsque le produit est entreposé à la température recommandée de 2 à 8°C.

3.1.3 Installations et équipement

Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de l'idursulfase et d'Elaprase. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine biologique ayant servi à la fabrication de l'idursulfase sont jugées adaptées à leur usage, et une série de mesures de sécurité ont été prises afin de réduire au minimum tout risque de contamination par des agents adventices provenant de ces matières. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Elaprase montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

Le syndrome de Hunter est une affection due à un déficit en iduronate-2-sulfatase (une enzyme lysosomiale). Cette enzyme clive les groupements 2-O-sulfate terminaux des glycosaminoglycanes (GAG) dermatane sulfate et héparane sulfate dans les lysosomes de diverses cellules. Du fait de l'absence ou du déficit de cette enzyme, les GAG s'accumulent dans la plupart des cellules de l'organisme, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et, finalement, un dysfonctionnement organique.

L'idursulfase est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif exogène chez les patients atteints du syndrome de Hunter. L'idursulfase hydrolyse les 2-sulfate-esters des résidus iduronate-sulfate terminaux des GAG dermatane sulfate et héparane sulfate dans les lysosomes de divers types de cellules. Il y a internalisation cellulaire de l'idursulfase par liaison aux récepteurs du M6P, entraînant un ciblage vers les lysosomes et le catabolisme ultérieur des GAG accumulées.

3.2.1 Pharmacodynamique

Des études de pharmacodynamique faisant appel à un modèle de souris knock-out pour l'iduronate-2-sulfatase (IKO) ont révélé que l'idursulfase administré par voie intraveineuse atteignait les organes cibles et entraînait une diminution liée à la dose des concentrations à la fois urinaires et tissulaires de GAG. L'analyse des tissus a révélé une baisse marquée des concentrations de GAG dans le foie, le rein, le coeur, la peau et la rate des souris IKO traitées à l'idursulfase comparativement aux souris témoins recevant l'excipient. La dose efficace minimale se situait entre 0,1 et 0,5 mg/kg de poids corporel (p.c.), et les concentrations de GAG sont demeurées faibles pendant plusieurs semaines après l'administration.

À la dose de 1,0 mg/kg p.c., les schémas posologiques à long terme bimensuels et hebdomadaires réduisaient efficacement les taux de GAG dans divers tissus et entraînaient une diminution du poids du foie. On observait des taux généralement plus faibles de GAG à la suite de l'administration hebdomadaire que de l'administration bimensuelle, situation qui reflétait la semaine supplémentaire de « réaccumulation » des GAG dans le second cas.

Une faible dose hebdomadaire de 0,15 mg/kg p.c. était suffisante pour réduire les taux de GAG dans le foie, mais l'administration mensuelle d'une dose de 0,15 ou de 1,0 mg/kg p.c. était insuffisante pour garder faibles les taux de GAG. Dans tous les autres organes, l'administration hebdomadaire d'une dose de 1,0 mg/kg p.c. était nécessaire pour conserver la plus faible réduction de la concentration de GAG dans les tissus. Le suivi des taux urinaires de GAG permettait de prédire les concentrations relatives, mais non quantitatives, de GAG dans les tissus.

À la lumière des résultats des études de pharmacodynamique, on est arrivé à la conclusion que l'idursulfase administré par voie intraveineuse atteint les organes cibles par la circulation sanguine, est absorbé de manière appropriée, fort probablement par le biais des récepteurs du M6P, et atteint les lysosomes sous une forme active. Le site d'action de l'idursulfase est le lysosome, c'est pourquoi on a considéré que les baisses observées des taux de GAG témoignaient de la capture de l'idursulfase dans les lysosomes.

Une étude pharmacologique d'innocuité à dose unique a été réalisée chez des singes, à des doses de 5, 10 et 20 mg/kg p.c. Elle n'a fait ressortir aucun effet lié au traitement sur l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire ou le système nerveux central.

3.2.2 Pharmacocinétique

L'idursulfase a été administré sous forme d'injection intraveineuse unique à des rats mâles à des doses de 0,5, 2,5 ou 12,5 mg/kg p.c. Les concentrations sériques moyennes d'idursulfase augmentaient avec la dose et présentaient un profil d'élimination sérique biphasique. La demi-vie alpha moyenne dans le groupe recevant une dose de 0,5 mg/kg p.c. était plus courte que dans les groupes recevant 2,5 et 12,5 mg/kg p.c. : elle était de 0,32 heure, comparativement à 0,78 et 0,86 heure, respectivement. Les demi-vies bêta étaient de 2,9, 6,2 et 4,4 heures, dans les groupes recevant 0,5, 2,5 et 12,5 mg/kg p.c., respectivement. La concentration maximale d'idursulfase (Cmax) augmentait de manière à peu près proportionnelle à la dose. Toutefois, on observait généralement une augmentation plus importante que prévue de l'exposition au médicament (ASC) avec la dose, phénomène indiquant que les mécanismes de clairance sérique étaient devenus saturés à # 2,5 mg/kg p.c. On ne prévoyait pas d'accumulation de l'idursulfase, étant donné que la quantité résiduelle d'idursulfase après 24 heures était < 1 % de la Cmax.

On observait également un profil d'élimination sérique biphasique chez les rats mâles recevant une dose IV unique de 0,1, 0,3, 0,5 ou 1,5 mg/kg p.c. d'idursulfase. Les demi-vies d'élimination se situaient entre 45 et 320 minutes, la majeure partie du médicament ayant été éliminée du sérum après 10 heures. Comme chez les rats, l'ASC n'était pas proportionnelle à la dose, et les données ont indiqué que le mécanisme de clairance sérique étaient devenus saturés à des doses ≥ 0,5 mg/kg p.c. Une étude à doses multiples chez les singes, à des doses de 0,5, 2,5 ou 12,5 mg/kg p.c./semaine, a révélé que les paramètres pharmacocinétiques étaient essentiellement inchangés à la suite de l'administration répétée. On n'a constaté aucune accumulation de l'idursulfase dans le sérum des singes après l'administration répétée.

Une étude de biodistribution tissulaire dans laquelle des rats mâles ont reçu des doses de 0,5 et 12,5 mg/kg p.c. a révélé que les plus fortes concentrations de radioactivité dans les deux groupes de dose étaient observées dans le foie, la glande thyroïde, l'estomac, la moelle osseuse, le rein, la rate et les os. On a estimé que les demi-vies tissulaires dans le foie, le rein, le coeur, la rate et les os étaient de un ou deux jours, aussi une administration hebdomadaire est-elle jugée suffisante pour maintenir des quantités adéquates d'idursulfase dans les tissus cibles entre les doses.

La production d'anticorps anti-idursulfase chez les animaux n'était pas constamment associée à une augmentation de la clairance sérique.

3.2.3 Toxicologie

La base de données sur la toxicité d'Elaprase était complète et conforme à la ligne directrice de l'ICH S6, Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie. Dans toutes les études toxicologiques, on a eu recours à la voie d'administration intraveineuse (IV), étant donné qu'il s'agit de la voie d'administration clinique prévue. En outre, les études ont porté exclusivement sur des animaux mâles, puisque le syndrome de Hunter est une maladie lysosomiale récessive liée au chromosome X, qui, chez l'humain, touche principalement les personnes de sexe masculin.

Toxicité à dose unique

On a établi que la dose unique non létale d'idursulfase administrée par injection IV à des rats ou à des singes était > 20 mg/kg p.c. (la dose testée la plus élevée). Tous les animaux ont survécu pendant la durée de la période d'étude, et aucune des espèces n'a présenté de signes de toxicité. La marge de sécurité comparativement à la dose clinique proposée était supérieure de 40 ordres de grandeur et est considérée adéquate pour ce produit.

Toxicité à doses multiples

Des études de toxicité subchronique ont été effectuées chez des singes, qui ont reçu pendant six mois des doses de 0,5, 2,5 et 12,5 mg/kg p.c./semaine. Le traitement a été suivi d'une période de récupération de quatre semaines. La plus forte dose administrée offrait une marge de sécurité supérieure de 25 fois par rapport à la dose commerciale proposées de 0,5 mg/kg p.c. Toutes les doses ont été bien tolérées, et aucune n'a été associée à des signes de toxicité liée au traitement. Les anticorps anti-idursulfase ont été détectés chez deux animaux recevant la dose intermédiaire et quatre animaux recevant la forte dose, mais ils n'ont pas été associés à des effets toxicologiques indésirables ni à un effet direct sur le mécanisme de clairance sérique.

Toxicité pour l'appareil reproducteur

Une étude sur la fertilité masculine a été menée chez des rats à des doses 0,5, 1,5 et 5 mg/kg p.c., administrées deux fois par semaine pendant neuf semaines. Toutes les doses ont été bien tolérées; aucun effet lié au traitement n'a été observé pour l'une ou l'autre des mesures de la fertilité masculine.

Cancérogénicité et mutagénicité

On n'a réalisé aucune étude visant à évaluer la cancérogénicité et le pouvoir mutagène de l'idursulfase. Toutefois, on ne s'attend pas à ce que l'idursulfase présente un pouvoir cancérogène ou mutagène, du fait qu'il s'agit d'une protéine naturellement présente chez l'humain.

Génotoxicité

Le mécanisme d'action et le site d'action à l'intérieur du lysosome cellulaire ne laisse pas entrevoir de risque génotoxique, et il n'existe pas d'interactions connues avec l'ADN. De plus, l'éventail et le type d'études de génotoxicité habituellement réalisées pour les produits pharmaceutiques ne s'appliquent pas aux produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie et, par conséquent, ne sont pas jugés appropriés.

Tolérance locale

On n'a signalé aucune irritation, inflammation ou nécrose locales, au niveau des veines ou des tissus, liées à l'injection IV bolus d'idursulfase.

3.2.4 Résumé et conclusion

Dans l'ensemble, les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques sont favorables à l'utilisation d'Elaprase pour l'indication proposée. Chez le modèle souris IKO, l'idursulfase a atteint les organes cibles et provoqué une réduction des taux urinaires et tissulaires de GAG. Dans les études de toxicité subchronique effectuées chez le singe, toutes les doses ont été bien tolérées. La base de données sur la toxicité a été jugée suffisante pour évaluer le profil d'innocuité d'Elaprase et appuyer l'utilisation de ce produit chez les humains comme traitement enzymatique substitutif destiné aux patients souffrant du syndrome de Hunter.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études de pharmacodynamique ont porté sur trois biomarqueurs qui ont servi de mesures de l'activité clinique de l'idursulfase: 1) les taux urinaires de GAG, pour mesurer la capacité de réduire l'excrétion urinaire des GAG chez les patients; 2) la réduction du volume du foie; et 3) la réduction du volume de la rate. Chez des patients souffrant du syndrome de Hunter, on observe une augmentation du volume du foie et de la rate, attribuable à l'accumulation des GAG à l'intérieur des lysosomes cellulaires. Par conséquent, en tant que marqueurs pharmacodynamiques, les réductions des taux urinaires de GAG constituent des preuves de l'activité enzymatique dans l'organisme, alors que les réductions du volume du foie et de la rate témoignent d'un effet biologique sur ces organes. Les réductions rapides et soutenues du volume du foie et de la rate observées dans les études de phase I/II et dans les études de phase II/III indiquent que l'idursulfase a atteint ces organes cibles, a pénétré dans les cellules sous une forme active, a dégradé le substrat accumulé (GAG) et a été capable de faire rétrocéder l'hypertrophie pathologique des organes.

Au cours des études de phase II/III, 53 patients sur 106 (50 %) ont produit des anticorps IgG anti-idursulfase à un moment quelconque. Chez les patients ayant produit des anticorps anti-idursulfase, la présence de ces anticorps n'a eu aucun effet sur le profil pharmacocinétique habituel; chez certains patients, cependant, la clairance urinaire des GAG a été altérée. La présence des anticorps a eu pour effet de prolonger de 18 semaines à 81 semaines le délai nécessaire pour que les taux de GAG atteignent la limite supérieure de la normale (126,6 ug de GAG/mg de créatinine). Toutefois, la présence d'anticorps ne semblait pas avoir d'effet sur l'amélioration obtenue au test de marche de 6 minutes (6MWT) et sur la réduction du volume du foie; il n'y avait pas non plus de corrélation significative entre les paramètres pharmacocinétiques (ASC, t1/2, CLnorm, Vssnorm,) et les variables pertinentes pour les critères d'évaluation de l'étude (GAG+norm, vol. du foie, vol. de la rate, 6MWT, VEMS) dans une analyse de corrélation canonique.

3.3.2 Pharmacocinétique

L'administration d'Elaprase par perfusion à raison de 0,5 mg/kg et selon un schéma posologique hebdomadaire a permis d'atteindre une concentration suffisante pour obtenir un effet presque maximal avec une fréquence minimale d'événements indésirables. Selon les estimations des études précliniques de biodistribution, la demi-vie de l'idursulfase dans les tissus était de 1 ou 2 jours, ce qui évoque une certaine rétention favorable dans les tissus avant la perfusion hebdomadaire suivante.

Dans les études à doses croissantes de phase I/II, la Cmax et l'ASC présentaient une relation non linéaire avec la dose, quoique cette caractéristique ait été plus apparente dans le cas du paramètre ASC. De même, la demi-vie terminale moyenne dans le sérum augmentait avec la dose, passant, par exemple, de 109 à 233 minutes. Dans un schéma d'administration chronique, cependant, la saturation initiale de l'idursulfase au cours de la première semaine semblait être atténuée quelque peu au cours de la période de 25 à 27 semaines. Les indicateurs de l'absorption du médicament (ASC et Cmax) ont diminué avec le temps, tandis que l'efficacité des indicateurs de l'élimination (t1/2, CL) s'est accrue. Ce profil n'était pas attribuable à une modification du rapport des fractions non liées dans le plasma et les tissus, étant donné que l'indicateur de la distribution (Vss) demeurait constant. Cette tendance associée à l'administration chronique semblait moins marquée à la dose de 0,5 mg/kg.

Aucune étude sur le métabolisme n'a été effectuée chez l'humain. On s'attend à ce que la dégradation métabolique de cette substance protéique s'accomplisse dans les cellules par le biais des mécanismes protéolytiques normaux.

On n'a effectué aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses, puisqu'on ne s'attend pas à ce que les traitements enzymatiques substitutifs donnent lieu à des interactions médicament-médicament.

3.3.3 Efficacité clinique

À l'appui de l'efficacité d'une dose hebdomadaire de 0,5 mg/kg chez les patients atteints du syndrome de Hunter, on a présenté un essai clinique pivot de phase II/III, multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé contre placebo, d'une durée de 53 semaines. En tout, 96 patients ont participé à l'étude : 32 patients ont reçu un placebo, 32 ont reçu 0,5 mg/kg d'Elaprase toutes les deux semaines, et 32 ont reçu 0,5 mg/kg d'Elaprase une fois par semaine. Tous les patients de l'étude étaient de sexe masculin et âgés de 5 à 31 ans.

On a évalué le paramètre d'efficacité principal en fonction du score composite combinant deux mesures cliniques : le test de marche de six minutes et le pourcentage (%) de la capacité vitale forcée (CVF) prédite. Les résultats de cette étude montrent que dans la population en intention de traiter, le score composite à deux éléments (somme des rangs des variations observées par rapport au début de l'étude) pour le groupe recevant une dose hebdomadaire d'Elaprase de 0,5 mg/kg était significativement supérieur à celui du groupe placebo (50,86 ± 8,07), avec une différence ajustée entre les deux groupes de 18,96 ± 6,47 (p = 0,0049).

Analysée séparément, la différence moyenne ajustée en ce qui concerne la distance de marche parcourue en six minutes entre le groupe recevant un traitement hebdomadaire par Elaprase et le groupe placebo était de 35,09 m (p = 0,0131), en faveur du groupe de traitement hebdomadaire par Elaprase. Cette différence était statistiquement significative. Toutefois, la différence moyenne ajustée entre le groupe recevant le traitement hebdomadaire par Elaprase et le groupe placebo était de 4,28 % entre le début de l'étude et la semaine 53, en % de la CVF prédite dans la population en intention de traiter et, par conséquent, elle ne faisait pas ressortir une différence statistiquement significative (p = 0,0650). 

On a recueilli des données étayant un effet favorable du traitement associé à des doses hebdomadaires d'Elaprase de 0,5 mg/kg , relativement à certains critères d'évaluation secondaires :

  • La diminution du volume combiné foie-rate, qui était statistiquement significative, en bonne partie en raison de la diminution du volume du foie.
  • La baisse des taux urinaires de GAG pendant la période d'étude.

Aucune étude n'a porté sur des patients âgés de moins de 5 ans; l'efficacité du traitement par Elaprase chez ces patients n'a donc pas été établie.

3.3.4 Innocuité clinique

On a examiné l'étude pivot de phase II/III (décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique) et trois études non essentielles afin de déterminer l'innocuité de l'administration intraveineuse d'Elaprase chez les patients atteints du syndrome de Hunter. En tout, 108 patients ont été inclus dans l'analyse de l'innocuité. Tous les patients étaient des sujets de sexe masculin, âgés de 5 à 31 ans, ayant reçu un diagnostic de syndrome de Hunter. En raison des différences dans le plan expérimental ainsi que dans le schéma posologique et les doses, on n'a pas effectué une analyse intégrée de l'innocuité.

Les effets indésirables (EI) le plus souvent signalés étaient les réactions à la perfusion. Les EI liés à la perfusion les plus fréquents chez tous les patients traités comprenaient des réactions cutanées (rash, prurit et urticaire), une pyrexie, des céphalées, des bouffées vasomotrices et de l'hypertension. Les réactions à la perfusion étaient atténuées par un ralentissement de la vitesse de perfusion et/ou une interruption de la perfusion, et/ou l'administration de médicaments avant la perfusion (antihistaminiques, antipyrétiques, corticostéroïdes à faible dose ou substances bêta-agonistes en nébulisation). Dans les études cliniques, il a été établi que le taux global d'EI liés à la perfusion diminuait avec le temps.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez cinq patients recevant 0,5 mg/kg d'Elaprase une fois par semaine ou toutes les deux semaines. Quatre patients ont fait état d'un épisode hypoxique durant une ou plusieurs perfusions. Il a fallu avoir recours à l'oxygénothérapie chez trois patients souffrant d'une bronchopneumopathie sévère sous-jacente et, deux de ces patients ont dû subir une trachéotomie. L'épisode le plus sévère a été associé à une brève crise convulsive, qui s'est produite chez un patient présentant une exacerbation fébrile du dysfonctionnement respiratoire concomitant.

Des EI liés à l'appareil respiratoire ont été signalés chez des patients traités par Elaprase qui étaient atteints du syndrome de Hunter et souffraient d'une affection respiratoire sous-jacente. Deux des quatre décès sont survenus chez des patients qui ont souffert d'EI respiratoires. Pendant l'étude de prolongation à long terme, les EI suivants liés à la perfusion ont été jugés significatifs : trois épisodes de dyspnée, un épisode de respiration sifflante et un épisode de diminution de la saturation en oxygène.

Au cours de l'utilisation post-commercialisation, deux patients ont signalé des signes et des symptômes évoquant des réactions anaphylactoïdes tardives, survenues environ 24 heures après le traitement et le rétablissement à la suite d'une réaction anaphylactoïde initiale. Une section « Mises en garde et précautions » a été intégrée dans la monographie de produit.

Dans l'ensemble des études cliniques, 53 patients sur 106 (50 %) ont produit des anticorps IgG anti-idursulfase. Chez six des patients présentant des anticorps IgG, on a également détecté des anticorps IgM, et deux patients étaient porteurs d'anticorps IgA. Aucun patient ne présentait d'anticorps IgE. Chez quatorze patients porteurs d'anticorps IgG, ces derniers ont eu une activité neutralisante in vitro, mais on n'a relevé aucun effet négatif sur l'efficacité et l'innocuité. On a observé un taux d'incidence plus élevé des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d'hypersensibilité, chez les patients positifs pour les IgG que chez les patients négatifs pour les IgG.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages / risques

La présentation de drogue relative à Elaprase a été évaluée dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire. Il a été démontré que ce produit a un effet bénéfique sur un symptôme ou une manifestation grave d'une maladie grave, pouvant mettre la vie en danger ou gravement débilitante, pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.

L'analyse de l'efficacité et de l'innocuité a révélé que les avantages associés à l'administration hebdomadaire de 0,5 mg/kg d'Elaprase l'emportaient sur les risques. Les avantages les plus significatifs étaient une amélioration des résultats au test de marche de six minutes, une baisse des taux urinaires de GAG et une diminution du volume combiné du foie et de la rate. Il a été établi que les principaux risques, tels que les réactions à la perfusion, pouvaient être atténués par un ralentissement de la vitesse de perfusion, l'administration de médicaments avant la perfusion et/ou l'interruption temporaire de cette dernière. Les patients dont la fonction respiratoire était déjà altérée ont fait état de réactions graves liées à la perfusion; toutefois, ces réactions étaient peu fréquentes et se sont avérées traitables.

Le traitement par Elaprase devrait être administré sous la supervision d'un médecin ou d'un autre dispensateur de soins d'expérience, et des mesures de soutien médical appropriées doivent être facilement accessibles. On a mis à jour l'information figurant dans l'étiquetage et la monographie de produit afin de mieux informer les professionnels de la santé et les patients des risques associés à l'administration de l'idursulfase.

Le promoteur a soumis un plan de pharmacovigilance et a accepté de remplir les engagements post-commercialisation suivants :

  • Établir un registre concernant les patients atteints du syndrome de Hunter, qui s'intitulera Hunter Syndrome Outcome Survey (enquête sur les résultats obtenus chez les patients atteints du syndrome de Hunter).
  • Terminer les études cliniques en cours et en fournir les rapports à des fins d'évaluation.
  • Soumettre régulièrement des rapports sommaires (Periodic Safety Update Reports).

Effectuer des sous-études cliniques additionnelles; une étude sur l'immunogénicité et une portant sur une sous-population particulière, soit les enfants de cinq ans et moins.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Elaprase a un profil avantages/risques favorable pour le traitement enzymatique substitutif chez les patients atteints du syndrome de Hunter (mucopolysaccharidose de type II, MPS II). La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: ElapraseMD

Étape importante de la présentationDate
Demande de traitement prioritaire
Déposée2006-09-19
Approuvée par la DPBTG2006-10-03
Dépôt de la présentation2006-11-14
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2006-12-15
Examen 1
Évaluation de la qualité terminée2007-06-11
Évaluation clinique terminée2007-06-13
Examen de l'étiquetage terminé2007-06-06
AC émis par le directeur général2007-06-13