Sommaire des motifs de décision portant sur Emend ® IV
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
EmendMD IV
Fosaprépitant diméglumine, 115 mg/flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse (IV)
Merck Frosst Canada Ltée.
No de contrôle de la présentation : 120374
Émis le : 2010-03-05
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02324679
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
lactose anhydre, hydroxyde de sodium et/ou
acide chlorhydrique (pour ajuster le pH)
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 120374
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 1 avril 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Merck Frost Canada Ltd. un avis de conformité du produit pharmaceutique EmendMD IV.
EmendMD IV contient l'ingrédient médicinal fosaprépitant, sous la forme de fosaprépitant diméglumine, un antagoniste du récepteur de la substance P/neurokinine 1 (NK1). Il a été établi au stade préclinique que les antagonistes du récepteur de la NK1 inhibent les vomissements induits par les agents chimiothérapeutiques cytotoxiques en agissant sur le système nerveux central.
EmendMD IV, en association avec un antiémétique de la classe des antagonistes des récepteurs de la 5-HT3 et la dexaméthasone, est indiqué pour :
- la prévention des nausées et des vomissements immédiats et différés consécutifs à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante;
- la prévention chez les femmes des nausées et des vomissements consécutifs à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante (constituée de cyclophosphamide et d'anthracycline).
Le fosaprépitant est un promédicament de l'aprépitant. Des études précliniques et des études utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) ont montré que l'aprépitant pénètre dans le cerveau et se fixe aux récepteurs de la NK1 du cerveau. Les études précliniques ont démontré que l'aprépitant exerce une activité prolongée sur le système nerveux central, inhibe les vomissements immédiats et différés provoqués par le cisplatine et augmente l'activité antiémétique de l'ondansétron, un antagoniste des récepteurs de la 5-HT3, et de la dexaméthasone, un corticostéroïde, utilisé pour atténuer les vomissements induits par la cisplatine.
L'autorisation de commercialisation d'EmendMD IV s'appuie sur une étude de bioéquivalence indiquant que 115 du promédicament, le fosaprépitant, équivaut à 125 mg d'aprépitant administré par voie orale en ce qui concerne l'exposition à l'aprépitant. Aucune étude clinique portant sur l'utilisation du fosaprépitant en association avec la dexaméthasone et un antiémétique de la classe des antagonistes des récepteurs de la 5-HT3, n'a été présentée. Pour établir l'innocuité et l'efficacité d'EmendMD IV, on s'est fondé sur trois études ayant déjà été présentées dans le cadre d'une demande d'autorisation de commercialisation de l'aprépitant administré par voie orale, actuellement commercialisé sous la marque EmendMD. À l'aide de d eux études cliniques, on a évalué l'efficacité de l'aprépitant administré par voie orale chez 1 103 patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante.
Tous les patients ont reçu une chimiothérapie qui comprenait le cisplatine administré à raison de ≥70 mg/m2 la plupart des patients ont pris d'autres agents chimiothérapeutiques. Dans les deux études, une proportion significativement plus élevée sur le plan statistique de patients ayant reçu le traitement par l'aprépitant ont présenté une réponse complète (définie comme l'absence de vomissements et le non-recours à un médicament de secours) comparativement aux patients ayant reçu le traitement classique. On a obtenu des résultats similaires dans une étude qui portait sur 866 patientes atteintes d'un cancer du sein et ayant reçu une chimiothérapie modérément émétisante comportant du cyclophosphamide.
EmendMD IV (115 mg de fosaprépitant/flacon) est offert sous la forme d'une poudre destinée uniquement à la perfusion IV, après reconstitution et dilution. Le traitement de 3 jours contre les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie comprend l'administration d'EmendMD IV (115 mg) 30 minutes avant la chimiothérapie ou l'administration d'EmendMD (125 mg par voie orale) 1 heure avant la chimiothérapie au jour 1 et l'administration d'EmendMD (80 mg par voie orale) aux jours 2 et 3, en plus d'un corticostéroïde et d'un antagoniste des récepteurs de la 5-HT3. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
EmendMD IV est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, au polysorbate 80 ou à tout ingrédient de la formulation, et ne devrait pas être utilisé en association avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. Il faut user de prudence chez les patients prenant a) un produit médicinal métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4, b) de la warfarine et c) un contraceptif hormonal. EmendMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'EmendMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'EmendMD est favorable à son utilisation pour les indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
EmendMD IV contient l'ingrédient médicinal fosaprépitant, sous forme de fosaprépitant diméglumine. Le fosaprépitant est un promédicament de l'aprépitant, actuellement commercialisé sous la marque nominative Emend MD (80 mg et 125 mg d'aprépitant). Le 24 août 2007, Santé Canada a émis à l'intention de Merck Frosst Canada Ltée un avis de conformité (AC) du produit pharmaceutique EmendMD. Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'EmendMD, administré en association avec un antiémétique de la classe des antagonistes des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT3) et la dexaméthasone, est favorable à la prévention des nausées et des vomissements immédiats et différés consécutifs à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante et à la prévention, chez les femmes, des nausées et des vomissements consécutifs à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante comportant du cyclophosphamide et de l'anthracycline. Les indications d'EmendMD IV sont les mêmes que celles d'EmendMD.
L'autorisation de commercialisation d'EmendMD IV s'appuie sur une étude de bioéquivalence indiquant que 115 mg du promédicament, le fosaprépitant, équivaut à 125 mg d'aprépitant administré par voie orale en ce qui concerne l'exposition à l'aprépitant. Le fosaprépitant (115 mg) doit être administré par voie intraveineuse uniquement le premier jour d'un traitement de trois jours. Le deuxième et le troisième jour, la dose recommandée est de 80 mg d'aprépitant administrée par voie orale. Pour établir l'innocuité et l'efficacité d'EmendMD IV, on s'est fondé sur les trois études présentées dans le cadre de la demande d'autorisation de commercialisation d'EmendMD.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le fosaprépitant, sous forme de fosaprépitant diméglumine, est l'ingrédient médicinal d'EmendMD IV. Le fosaprépitant est un promédicament de l'aprépitant, un antagoniste du récepteur de la neurokinine 1 (NK1). Il a été établi au stade préclinique que les antagonistes du récepteur de la NK1 inhibent les vomissements induits par les agents chimiothérapeutiques hautement émétisants, tels que le cisplatine, en agissant sur le système nerveux central.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique.
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure du fosaprépitant diméglumine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité du fosaprépitant diméglumine.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent de la qualité constante des lots produits.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contrainte, le fosaprépitant diméglumine est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée et dans les conditions d'entreposage proposées.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
EmendMD IV (fosaprépitant diméglumine) doit être administré en perfusion. EmendMD IV est offert sous une forme solide lyophilisée blanche ou blanc cassé, conditionnée dans un flacon de verre de 10 mL muni d'un bouchon en caoutchouc, d'un sceau en aluminium et d'un capuchon amovible en plastique. Chaque boîte contient un flacon.
Chaque flacon d'EmendMD IV contient 188 mg de fosaprépitant diméglumine, équivalant à 115 mg de fosaprépitant. Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : édétate disodique, PS80, lactose anhydre, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (pour ajuster le pH).
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du fosaprépitant diméglumine avec les excipients.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
EmendMD IV a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité du contenu, le poids, la teneur en humidité, l'activité, le pH, l'intégralité et la clarté de la solution, les matières particulaires, la stérilité ainsi que les concentrations des produits de dégradation, des impuretés liées aux médicaments et des endotoxines bactériennes; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables. Le processus de validation est jugé complet.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée pour EmendMD IV de 24 mois est jugée acceptable lorsque le médicament est conditionné dans l'emballage proposé et lorsqu'il est entreposé à une température de 2 à 8 °C.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'EmendMD IV sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Parmi les excipients, seul le lactose est d'origine animale. Le certificat du fournisseur indique que le lait provient d'animaux sains élevés dans les mêmes conditions que les vaches donnant le lait destiné à la consommation humaine. Le risque d'encéphalopathie spongiforme transmissible lié au lactose est donc nul.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'EmendMD IV montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études pharmacologiques non cliniques présentées à l'appui de la présentation de drogue nouvelle (PDN) d'EmendMD IV (fosaprépitant, sous la forme de fosaprépitant diméglumine) ont déjà été examinées dans le cadre de la PDN d'EmendMD (aprépitant). L e fosaprépitant, l'ingrédient médicinal d' EmendMD IV, est un promédicament de l'aprépitant, l'ingrédient médicinal d'EmendMD. Le f osaprépitant se transforme rapidement en aprépitant in vivo après administration IV; par conséquent, les deux produits (EmendMD IV et EmendMD) présentent la même activité pharmacologique. Les deux produits, soit EmendMD IV et EmendMD, administrés en association avec d'autres agents antiémétiques, sont indiqués pour la prévention des nausées et des vomissements immédiats et différés consécutifs à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse modérément ou hautement émétisante. Santé Canada a émis un AC du produit EmendMD à l'intention de Merck Frosst Canada Ltée le 24 août 2007. Pour obtenir des détails sur l'examen de Santé Canada portant sur l' aprépitant, consulter le Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur EmendMD. Des études supplémentaires ont été menées et feront l'objet d'une analyse dans le présent SMD.
3.2.1 Pharmacodynamique
Aucune nouvelle étude pharmacodynamique n'a été soumise dans le cadre de cette présentation.
Lors de l'élaboration de la formulation clinique du fosaprépitant, plusieurs formulations ont été évaluées au cours des études non cliniques sur l'irritation vasculaire et la tolérabilité après administration du médicament par voie IV. Le polysorbate 80 est l'ingrédient que l'on a choisi d'ajouter à la formulation destinée à la commercialisation.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les études pharmacocinétiques menées sur l'administration IV du fosaprépitant à des rats et à des chiens ont indiqué que ce promédicament se transforme rapidement en un métabolite pharmacologiquement actif, soit l'aprépitant, pour produire des concentrations plasmatiques maximales de ce dernier dès le premier échantillonnage réalisé après l'administration de la dose (après 2 à 3 minutes). En outre, l'exposition systémique au promédicament était relativement transitoire comparativement à celle de l'aprépitant.
Après administration IV de fosaprépitant radiomarqué à des rats, la radioactivité s'est distribuée rapidement et largement dans l'organisme. Puisque le fosaprépitant est rapidement transformé en aprépitant, la distribution tissulaire observée concorde avec celle de l'aprépitant. Le métabolisme et l'excrétion du promédicament ainsi que les interactions médicamenteuses correspondaient également aux propriétés pharmacocinétiques de l'aprépitant.
Le risque que le PS80 puisse agir comme un inhibiteur de la glycoprotéine P (gp-P) a été évalué in vitro et in vivo.
3.2.3 Toxicologie
Les études toxicologiques (dose unique, doses multiples, génotoxicité, cancérogénicité et toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement) présentées pour le fosaprépitant sont en grande partie les mêmes que celles présentées pour l'aprépitant dans le cadre de la PDN d'EmendMD. Aucune nouvelle étude toxicologique sur l'aprépitant n'a été soumise avec cette présentation.
Des études toxicologiques additionnelles ont été réalisées avec le fosaprépitant et confirment que la formulation est acceptable.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques présentées dans le cadre de la PDN d'EmendMD IV sont jugées acceptables. La plupart des études non cliniques figurant dans la PDN d'EmendMD IV ont déjà été soumises et examinées dans le cadre de la demande d'autorisation de mise en marché d'EmendMD. Le fosaprépitant, l'ingrédient médicinal d'EmendMD IV, est un promédicament de l'aprépitant, l'ingrédient médicinal d'EmendMD. Comme le fosaprépitant se transforme rapidement en aprépitant, les résultats des études pharmacologiques et toxicologiques de cette substance sont les mêmes que ceux de l'aprépitant. Des études pharmacologiques et toxicologiques étayent l'utilisation d'EmendMD IV pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
Le fosaprépitant, l'ingrédient médicinal d'EmendMD IV, est un promédicament de l'aprépitant, l'ingrédient médicinal d'EmendMD. La demande d'autorisation de commercialisation d' EmendMD IV se fondait sur une étude de bioéquivalence indiquant que 115 mg de fosaprépitant est équivalent à 125 mg d'aprépitant pris par voie orale pour ce qui est de l'exposition à l'aprépitant. Aucune étude clinique portant sur l'utilisation du fosaprépitant en association avec la dexaméthasone et un antiémétique de la classe des antagonistes des récepteurs de la 5-HT3 n'a été présentée.
Pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'aprépitant, on s'est basé sur trois études présentées dans la demande d'autorisation de commercialisation d'EmendMD. Les deux produits, EmendMD IV et EmendMD, en association avec d'autres agents antiémétiques, sont indiqués pour la prévention des nausées et des vomissements immédiats et différés consécutifs à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse modérément ou hautement émétisante. Santé Canada a émis un AC d'EmendMD à l'intention de Merck Frosst Canada Ltée le 24 août 2007. Pour obtenir des détails sur l'examen de Santé Canada portant sur l' aprépitant, consulter le Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur EmendMD.
3.3.1 Pharmacodynamique
Le fosaprépitant est un promédicament de l'aprépitant; par conséquent, ses propriétés pharmacodynamiques sont les mêmes que celles de l'aprépitant. Des études non cliniques ont révélé que l'aprépitant présente une forte affinité pour le récepteur de la NK1. Étant un antagoniste du récepteur de la NK1, l'aprépitant inhibe les vomissements induits par les agents chimiothérapeutiques cytotoxiques, par exemple le cisplatine, en agissant sur le système nerveux central.
3.3.2 Pharmacocinétique
La transformation du fosaprépitant en aprépitant in vivo semblait être rapide et complète. Les concentrations de fosaprépitant ont approché ou sont passées sous le seuil de quantification dans les 15 dernières minutes de la perfusion de fosaprépitant. Dans l'intervalle posologique de 25 à 200 mg de fosaprépitant administré par voie IV et en dose unique, l'exposition à l'aprépitant (aire sous la courbe [ASC]) augmentait de manière plus que proportionnelle à la dose de fosaprépitant, quoique légèrement, et la concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'aprépitant s'élevait proportionnellement à la dose. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss) était plus faible chez les femmes que chez les hommes. Dans l'intervalle posologique de 25 à 100 mg/jour de fosaprépitant administré par voie IV pendant 4 jours en doses multiples, le taux d'accumulation et la demi-vie terminale (t1/2) étaient dépendants de la dose. La clairance plasmatique apparente de l'aprépitant diminuait à mesure que la dose de fosaprépitant augmentait. On n'a relevé aucune différence liée au sexe d'importance clinique en ce qui concerne l'exposition à l'aprépitant (ASC) ou la clairance plasmatique apparente de l'aprépitant. Une fois le fosaprépitant converti en aprépitant, le métabolisme de la substance suit le même cours que le métabolisme observé avec la préparation orale d'aprépitant (EmendMD).
Les doses uniques de 100 mg de fosaprépitant administrées en perfusion étaient généralement bien tolérées. Les doses uniques et multiples de fosaprépitant n'ont pas entraîné de baisse d'importance clinique de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique. Les études ont aussi montré que les doses suprathérapeutiques de fosaprépitant ont été administrées sans que l'on observe de signe particulier mettant en cause l'innocuité du produit. Les renseignements en matière d'innocuité sur les interactions médicamenteuses de l'aprépitant figurant dans la monographie de produit d'EmendMD s'appliquent également au fosaprépitant.
Bioéquivalence
L'étude de bioéquivance est l'étude « pivotale » de la présente PDN. L'objectif était de démontrer la bioéquivalence d'une dose unique (ASC, aprépitant) de 115 mg de fosaprépitant (EmendMD IV) administrée par voie intraveineuse pendant 15 minutes et d'une gélule de 125 mg d'aprépitant (EmendMD ) prise par voie orale, le médicament actuellement commercialisé. Les données exhaustives sur l'innocuité et l'efficacité du traitement par l'aprépitant à des doses de 125 mg et de 80 mg administrées par voie orale ont permis d'établir l'équivalence du traitement proposé, qui est de remplacer la dose de 125 mg administrée par voie orale par une dose de 115 mg de fosaprépitant administrée par voie intraveineuse le premier jour de la chimiothérapie, pour traiter les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie.
Dans une étude de bioéquivalence randomisée, ouverte et croisée, 66 sujets en bonne santé ont reçu 115 mg d'EmendMD IV par voie intraveineuse et 125 mg d'aprépitant par voie orale. L'exposition systémique (ASC, aprépitant) découlant de l'administration de 115 mg d'EmendMD IV par voie intraveineuse était équivalente à celle découlant de l'administration orale de 125 mg d'aprépitant. Comme on s'y attend dans le cas d'une préparation à administrer par voie IV, la Cmaxétait plus élevée et la tmaxétait moins élevée.
3.3.3 Efficacité clinique
EmendMD IV contient l'ingrédient médicinal fosaprépitant, sous forme de fosaprépitant diméglumine. Le fosaprépitant administré par voie intraveineuse est rapidement transformé en aprépitant, l'ingrédient médicinal d'EmendMD. Les deux produits, EmendMD IV et EmendMD, en association avec d'autres agents antiémétiques, sont indiqués pour la prévention des nausées et des vomissements immédiats ou différés consécutifs à une chimiothérapie anticancéreuse modérément ou hautement émétisante. Santé Canada a émis un AC d'EmendMD à l'intention de Merck Frosst Canada Ltée le 24 août 2007.
L'évaluation de l'efficacité clinique d'EmendMD IV reposait sur la bioéquivalence qui existe entre EmendMD IV et EmendMD (aprépitant administré par voie orale). L'étude de bioéquivalence a montré que 115 mg du promédicament, le fosaprépitant, est équivalent à 125 mg d'aprépitant administré par voie orale pour ce qui est de l'exposition à l'aprépitant. Les données exhaustives sur l'innocuité et l'efficacité du traitement par l'aprépitant à des doses de 125 mg et de 80 mg administrées par voie orale ont permis d'établir l'équivalence du traitement proposé, qui est de remplacer la dose de 125 mg administrée par voie orale par une dose de 115 mg de fosaprépitant administrée par voie intraveineuse le premier jour de la chimiothérapie, pour traiter les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie. Aucune étude clinique portant sur l'utilisation du fosaprépitant en association avec la dexaméthasone et un antiémétique de la classe des antagonistes des récepteurs de la 5-HT3 n'a été présentée.
Pour obtenir des détails sur l'examen de Santé Canada portant sur l'aprépitant, consulter le Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur EmendMD.
3.3.4 Innocuité clinique
EmendMD IV contient l'ingrédient médicinal fosaprépitant, sous la forme de fosaprépitant diméglumine. Le fosaprépitant administré par voie intraveineuse est rapidement transformé en aprépitant, l'ingrédient médicinal d'EmendMD.
L'évaluation de l'innocuité clinique d' EmendMD IV reposait sur la bioéquivalence qui existe entre EmendMD IV et EmendMD (aprépitant administré par voie orale). L'étude de bioéquivalence a démontré qu'une dose de 115 mg de fosaprépitant, le promédicament, est équivalente à 125 mg d'aprépitant administré par voie orale pour ce qui est de l'exposition à l'aprépitant. Les données exhaustives sur l'innocuité et l'efficacité du traitement par l'aprépitant à des doses de 125 mg et de 80 mg administrées par voie orale ont permis d'établir l'équivalence du traitement proposé, qui est de remplacer la dose de 125 mg administrée par voie orale par une dose de 115 mg de fosaprépitant administrée par voie intraveineuse le premier jour de la chimiothérapie, pour traiter les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie. Aucune étude clinique portant sur l'utilisation du fosaprépitant en association avec la dexaméthasone et un antiémétique de la classe des antagonistes des récepteurs de la 5-HT3 n'a été présentée.
L'évaluation de l'innocuité clinique d'EmendMD était principalement fondée sur trois études pivotales. Les événements indésirables (EI) et leur fréquence étaient semblables chez les sujets traités par l'aprépitant et ceux ayant reçu le traitement classique . On peut s'attendre à ce que les EI observés avec la prise de fosaprépitant soient les mêmes que ceux induits par l'aprépitant.
Les médicaments qui interagissent avec l'aprépitant administré par voie orale sont aussi susceptibles d'interagir avec EmendMD IV. Les mises en garde et les précautions figurant dans la monographie de produit d'EmendMD IV sont les mêmes que celles énoncées dans la monographie d'EmendMD. Dans les études pharmacocinétiques, EmendMD IV était généralement bien toléré. À l'exception des événements observés au point d' injection (érythème, induration et douleur), les EI induits par l'administration du promédicament (EmendMD IV) par voie IV étaient semblables à ceux observés avec la préparation orale (EmendMD). Pour obtenir des détails sur l'examen de Santé Canada portant sur l'aprépitant, consulter le Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur EmendMD.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
La plupart des traitements chimiothérapeutiques provoquent des nausées et des vomissements. Ces effets indésirables peuvent être très invalidants et peuvent considérablement nuire à la qualité de vie des patients. Des études non cliniques ont établi que les antagonistes du récepteur de la NK1 inhibent les vomissements induits par les agents chimiothérapeutiques hautement émétisants, comme le cisplatine, en agissant sur le système nerveux central. EmendMD IV (fosaprépitant diméglumine) est un promédicament de l'aprépitant, un antagoniste du récepteur de la NK1. Le profil des avantages et des risques d'EmendMD IV est semblable à celui d'EmendMD (aprépitant).
Dans les études pivotales menées avec EmendMD chez des patients ayant reçu une chimiothérapie hautement émétisante, une proportion significativement plus élevée sur le plan statistique de patients ayant reçu EmendMD ont présenté une réponse complète (définie par l'absence de vomissements sans la prise d'un médicament de secours) par rapport aux patients ayant reçu un traitement classique. On a fait état de résultats semblables dans une autre étude pivotale, dans laquelle on évaluait des patientes atteintes d'un cancer du sein ayant reçu une chimiothérapie modérément émétisante comportant du cyclophosphamide.
Le risque d'interaction médicamenteuse associé à l'administration d'EmendMD est le même pour EmendMD IV. L'aprépitant est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur des isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9. Comme les patients cancéreux prennent souvent plusieurs médicaments à la fois, l'utilisation concomitante d'EmendMD ou d'EmendMD IV avec ces médicaments augmente le risque d'interaction médicamenteuse. Heureusement, le traitement ne dure que 3 jours par cycle de chimiothérapie, les cycles étant espacés de 3 à 4 semaines. Ce délai réduit le risque d'interaction médicamenteuse, pour autant que le médecin traitant respecte la dose recommandée et la durée du traitement. Les mises en garde concernant les interactions médicamenteuses sont clairement mentionnées dans la monographie de produit.
Il se peut que l'aprépitant ait un effet immunosuppresseur chez les patients, quoique les données recueillies jusqu'à maintenant laissent croire qu'il s'agit d'un effet minime. Comme dans le cas du risque d'interaction médicamenteuse, si l'aprépitant doit être administré pendant une longue période, le risque d'effet immunosuppresseur peut être plus élevé. Des études sur l'immunotoxicité devraient alors être menées.
En conclusion, les avantages de l'aprépitant pour l'indication proposée l'emportent sur les risques. Le profil des avantages et des risques d'EmendMD IV est semblable à celui d'EmendMD (aprépitant).
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que EmendMD IV, administré en association avec un antiémétique de la classe des antagonistes des récepteurs de la 5-HT3 et de la dexaméthasone, a un profil avantages/risques favorable à la prévention des nausées et des vomissements immédiats et différés consécutifs à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante et à la prévention, chez les femmes, des nausées et des vomissements immédiats et différés consécutifs à l'administration d'une chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante comportant du cyclophosphamide et de l'anthracycline. La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'AC prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: EmendMD IV
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2008-04-18 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-06-05 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-04-01 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-03-31 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-04-01 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2009-04-01 |