Sommaire des motifs de décision portant sur Exjade
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Exjade
Déférasirox, 125 mg, 250 mg, 500 mg, Comprimés pour suspension, Orale
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 099621
Émis le : 2007-11-27
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrExjade, Deferasirox, 125 mg, 250 mg, 500 mg, tablets, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., Submission Control No. 099621
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 125 mg/comprimé 02287420
- 250 mg/comprimé 02287439
- 500 mg/comprimé 02287447
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
EXJADE est une marque déposée
2 Avis de décision
Le 18 octobre 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité avec conditions (AC-C) du produit pharmaceutique Exjade. Le produit a été autorisé dans le cadre de la politique d'AC-C à cause du caractère prometteur des preuves cliniques et de la nécessité des études de confirmation afin de vérifier les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation était émise avec conditions.
Exjade contient l'ingrédient médicinal déférasirox, qui est un chélateur du fer.
Exjade est indiqué pour le traitement de la surcharge chronique en fer chez les patients de 6 ans et plus atteints de certaines formes d'anémie nécessitant des transfusions. Exjade est également indiqué pour le traitement de la surcharge chronique en fer chez les patients de 2 à 5 ans atteints de certaines formes d'anémie nécessitant des transfusions, qui ne peuvent être traités efficacement par la déféroxamine. Dans les cas d'anémie nécessitant des transfusions, le fer administré aux patients par les transfusions répétées d'érythrocytes s'accumule dans l'organisme. Exjade, qui présente une forte affinité pour le fer, élimine le fer excédentaire de l'organisme et réduit le risque de lésions organiques causées par la surcharge en fer.
Exjade a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, étant donné les conséquences graves et potentiellement mortelles d'une surcharge en fer non traitée et la possibilité qu'Exjade présente des avantages cliniques importants par rapport au traitement actuellement offert, la déféroxamine.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données sur la qualité (chimie et fabrication) et des données tirées des études précliniques et cliniques. Plus de 1 000 patients partout dans le monde ont participé aux essais cliniques, mais les données sur les patients de 2 à 5 ans (52 patients) sont limitées et les données à long terme sur les patients adultes sont insuffisantes.
L'efficacité et l'innocuité d'Exjade ont été recherchées dans le cadre d'un essai comparatif de phase III, comparatif contre déféroxamine, randomisé et à étiquetage en clair, d'une durée de un an, sur des patients atteints de thalassémie β et d'hémosidérose transfusionnelle et dans le cadre d'un essai de phase II, non contrôlé et à étiquetage en clair, d'une durée de un an, sur des patients atteints d'anémie chronique et d'hémosidérose transfusionnelle ne pouvant être traités par la déféroxamine. De plus, un essai d'innocuité et de tolérabilité, de phase II, randomisé et contrôlé a été effectué sur des patients atteints de drépanocytose et d'une surcharge chronique en fer due à des transfusions sanguines répétées. Les deux études d'efficacité n'ont pas satisfait aux critères du paramètre d'efficacité principal, mais des analyses menées ultérieurement dans des sous-groupes ont montré que les patients présentant une concentration hépatique en fer (CHF) ≥ 7 mg Fe/g poids sec (ps) ayant reçu 20 à 30 mg/kg d'Exjade par jour présentaient une réduction notable de la CHF, semblable à celle produite par la déféroxamine. À des doses de 5 à 30 mg/kg d'Exjade par jour, des effets proportionnels à la dose ont également été observés dans le taux de ferritine sérique et dans le rapport excrétion-ingestion de fer.
Exjade (déférasirox, 125 mg, 250 mg ou 500 mg) est offert sous forme de comprimés à dissoudre pour suspension orale. La dose initiale recommandée d'Exjade est de 10, 20 ou 30 mg/kg/jour poids corporel, selon le nombre de transfusions du patient et l'objet du traitement. Le traitement par Exjade devrait être amorcé et surveillé par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de la surcharge chronique en fer due à des transfusions sanguines. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Exjade est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'ingrédient médicinal (déférasirox) ou à l'un de ses excipients. Exjade devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Exjade sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Exjade est favorable aux indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le déférasirox, ingrédient médicinal présent dans Exjade, est un chélateur du fer. Dans les cas d'anémie nécessitant des transfusions, le fer administré aux patients au moyen de transfusions répétées d'érythrocytes s'accumule dans l'organisme. Le déférasirox présente une forte affinité envers le fer, élimine le fer excédentaire de l'organisme et réduit le risque de lésions organiques causées par la surcharge en fer.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le déférasirox est un produit de synthèse. Les matières entrant dans sa fabrication sont jugées adéquates ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. On considère que le procédé de fabrication fait l'objet d'un contrôle adéquat, dans les limites raisonnables.
Caractérisation
La structure du déférasirox est considérée comme étant établie de manière adéquate. On a démontré que les lots fabriqués présentent constamment la forme polymorphe souhaitée et la même distribution de particules.
Les impuretés et produits de dégradation issus de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées ont été raisonnablement définies (p. ex. à l'intérieur des limites recommandées par l'ICH). On considère donc le contrôle des impuretés dans la substance médicamenteuse comme étant acceptable.
Les concentrations de solvants résiduels détectées dans la substance médicamenteuse ont été signalées et se situent dans les limites acceptées.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse finie (déférasirox) ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Tous les lots sont dans les limites proposées relativement aux spécifications. On considère la spécification du déférasirox comme étant adéquatement justifiée.
L'emballage du déférasirox est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage et d'expédition proposées pour le déférasirox étaient bien étayées et sont considérées comme satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés à dissoudre Exjade sont offerts en trois concentrations d'ingrédient médicamenteux (déférasirox) : 125 mg, 250 mg et 500 mg. Les comprimés sont blanc cassé, ronds et plats avec des bords biseautés; ils portent un « NVR » d'un côté et un « J » suivi de la dose du comprimé sur l'autre côté.
Les comprimés contiennent les ingrédients non médicinaux (excipients) suivants : lactose monohydraté, crospovidone, povidone, laurylsulfate de sodium, cellulose microcristalline, dioxyde de silice et stéarate de magnésium. Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues du Canada.
Exjade est emballé dans des plaquettes alvéolaires à opercule en papier d'aluminium. Chaque emballage contient 28 comprimés à dissoudre.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation lors de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication comprend les étapes suivantes : prémélange, granulation, séchage, examen préliminaire, mélange et compression. La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Exjade a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, la détermination, la masse, la finesse de dispersion, la désintégration, la dissolution, l'uniformité du contenu, la présence de produits de dégradation et d'impuretés microbiologiques conformément aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique fini (Exjade ) ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Pour tous les lots analysés, les résultats sont dans les limites proposées relativement aux spécifications.
Stabilité
Les données relatives à la stabilité ne dépassaient en aucun temps les limites des spécifications et elles ne font état d'aucune tendance ni défaillance. D'après les données de stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 36 mois à une température de 15 à 30 °C est jugée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement utilisés dans le cadre de la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues et ont été évaluées comme étant conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le lactose monohydraté est le seul excipient d'origine animale. Une lettre d'attestation confirmant que le produit ne vient pas d'une région ou d'un pays affecté par l'ESB/EST a été fournie afin d'indiquer que ce produit peut être utilisé sans danger pour les humains.
3.1.5 Conclusion
Les renseignements sur la chimie et la fabrication présentés pour Exjade montrent que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur le développement et la validation ont été menées et des contrôles adéquats sont mis en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Un certain nombre d'études in vitro et in vivo ont permis d'évaluer l'affinité et la sélectivité du déférasirox envers le fer. Les résultats montrent que le déférasirox a une grande affinité envers le fer ferrique et une faible affinité envers le fer ferreux. À des concentrations de déférasirox pouvant atteindre 80 µmol/L, soit la plage de concentrations habituellement constatée dans le plasma des patients qui reçoivent du déférasirox à des doses ≥ 20 mg/kg, l'efficacité du déférasirox était d'environ 40 % et semblable à celle de la déféroxamine (50 %), un médicament actuellement disponible pour cette indication ou une indication semblable.
On a utilisé le fer excrété et la réduction des concentrations organiques en fer comme mesures directes des effets pharmacodynamiques. Les mesures d'excrétion du fer ont été prises chez deux modèles animaux pertinents : des rats sans surcharge en fer ayant subi une canulation du canal cholédoque et des marmousets ayant une surcharge en fer. Chez les rats, l'excrétion du fer dans la bile a commencé rapidement (dans les trois heures suivant l'administration orale de déférasirox). Chez les rats et les singes, l'excrétion de fer était majoritairement proportionnelle à la dose et soutenue, indiquant des effets pharmacodynamiques reliés à la dose pour une période allant jusqu'à 24 heures. Chez les deux modèles animaux, la majeure partie du fer a été excrétée dans la bile, tandis que l'excrétion urinaire était constamment faible (< 15 %). L'efficacité du chélateur, définie comme la quantité de fer excrétée sous forme de pourcentage de la capacité théorique de liaison du fer par une dose donnée, était d'environ 18 % chez les rats et 29 % chez les singes. À titre de comparaison, lors de l'administration de déféroxamine par voie sous-cutanée et de défériprone par voie orale, on a obtenu une plage d'efficacité de l'ordre de 2 à 4 % chez les rats et les singes.
Les études à long terme effectuées chez des rats ayant une surcharge en fer et des singes sans surcharge en fer ont fait ressortir une extraction efficace du fer du principal organe de stockage du fer, le foie. Le fer a également été mobilisé du système réticulo-endothélial (RE). Les complexes fer-déférasirox qui sont soit libérés dans le sang soit formés dans le sang, ont été absorbés par le foie et dirigés vers l'excrétion biliaire. Cela explique pourquoi chez les animaux et l'homme l'excrétion du fer se fait principalement dans les selles et très peu dans l'urine.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
On a étudié l'étendue de l'absorption orale et la biodisponibilité du déférasirox après avoir administré, par voies intraveineuse et orale, du déférasirox radiomarqué au 14C à des souris, des rats et des marmousets, et du déférasirox non radiomarqué à des chiens. Des données provenant d'études cliniques chez les humains ont été fournies aux fins de comparaison. L'absorption rapide du déférasirox a été observée dans les études sur une dose orale unique chez les souris, les rats, les chiens, les singes et les humains.
Distribution
Le volume de distribution du déférasirox s'est révélé faible. Malgré sa distribution dans tout le corps, le déférasirox était principalement présent au niveau intravasculaire. Des concentrations importantes ont été observées dans les organes du tractus gastrointestinal (GI) et les organes excréteurs. Chez toutes les espèces étudiées, le déférasirox et son complexe de fer étaient massivement liés (98 à 99 %) aux protéines plasmatiques. La majorité du déférasirox était confinée à la circulation sanguine et aux organes bien irrigués comme le coeur, le foie, les poumons, les reins et l'intestin. Chez les rates en lactation, le déférasirox a aussi été transféré au lait et se présentait principalement sous forme de déférasirox inchangé.
Métabolisme
Le déférasirox a été considérablement métabolisé par le foie. Le métabolisme d'oxydation du déférasirox s'est avéré important chez les rats et les singes, mais peu prononcé chez l'être humain. La glucuronidation était prédominante chez les rongeurs, les singes et les humains; UGT1A1 et UGT1A3 étaient les isoenzymes prédominantes dans la glucuronidation du déférasirox. Le métabolite commun systématiquement disponible chez toutes les espèces était l'acylglucuronide (M3). L'interaction médicamenteuse potentielle, par le biais de la compétition pour les UGT, est improbable compte tenu de la très forte liaison du déférasirox avec les protéines plasmatiques. On ne s'attend pas non plus à une inhibition importante des isozymes CYP.
Excrétion
Chez toutes les espèces étudiées, l'excrétion du déférasirox et de ses métabolites s'est principalement faite par la voie biliaire/fécale. On a constaté la recirculation entérohépatique du déférasirox et de ses métabolites.
3.2.3 Toxicologie
Les études toxicologiques soumises présentaient un ensemble de données toxicologiques assez complet, correspondant aux exigences pour l'évaluation non clinique normale d'un médicament. La plupart des études présentées étaient conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BLP) et ont été réalisées par du personnel qualifié. Toutefois, il est difficile d'évaluer la toxicité d'un chélateur du fer. Il est difficile d'induire une surcharge en fer chez les animaux par un apport complémentaire dans le régime alimentaire qui corresponde à la concentration obtenue par administration parentérale de fer et qui se produit chez la population cible.
On a étudié la toxicité du déférasirox après une charge parentérale de fer chez le rat et le marmouset. Ces études mécanistes n'étaient pas conformes aux BPL et ne portaient que sur une dose unique élevée. Par conséquent, il n'a pas été possible d'établir la concentration sans effet nocif observé (CSENO), soit la concentration la plus forte à laquelle il n'y aucune augmentation importante d'effets indésirables. Il importe de souligner que chez les animaux ayant reçu des suppléments alimentaires de fer, on a noté une absence ou une certaine réduction de la toxicité systémique du déférasirox, à l'exception de la toxicité pour les reins, les yeux et le tissu lymphoïde, qui s'est manifestée indépendamment des suppléments de fer. Les lacunes chez les modèles avec surcharge en fer (c.-à-d. les animaux recevant un supplément alimentaire de fer) utilisés dans le cadre des essais toxicologiques précliniques sur le déférasirox peuvent être comblées par les résultats obtenus lors des études cliniques prévues.
Toxicité aiguë
Des études de toxicité aiguë, par gavage oral et par voie intraveineuse, ont été effectuées sur des souris et des rats normaux. En général, chez ces rongeurs, le déférasirox présentait une toxicité aiguë de faible à modérée. Les valeurs de DL50 par voie intraveineuse étaient de 150 mg/kg chez la souris et > 75 mg/kg chez le rat. Par voie orale, les valeurs de DL50 étaient de > 500 mg/kg chez la souris et de > 1 000 mg/kg chez le rat. Des signes cliniques n'ont été observés que chez la souris, notamment de l'ataxie, de la déshydratation et de la dyspnée. Les études de toxicité aiguë par voie orale chez ces rongeurs indiquent une toxicité de faible à modérée, tandis que la toxicité aiguë par voie intraveineuse variait de 50 à 150 mg/kg. Des signes cliniques n'ont été observés que chez la souris, notamment de l'ataxie, de la déshydratation, de la dyspnée et une diminution de l'activité locomotrice.
Toxicité à long terme
Dans les études à doses répétées, les principaux organes cibles de la toxicité étaient les reins, le tissu hématopoïétique, le canal cholédoque, la vésicule biliaire, le tractus gastro-intestinal et les glandes surrénales, chez les rongeurs comme chez les singes, de même que le tissu lymphoïde, les yeux et le coeur chez les rongeurs. On a observé une toxicité rénale et oculaire aussi bien chez les animaux ayant reçu des suppléments alimentaires de fer que chez ceux n'en ayant pas reçus. Contrairement à la toxicité au niveau des autres organes cibles, la toxicité oculaire n'était pas réduite par les suppléments de fer.
La réponse anticorps et la population des lymphocytes B dans le tissu lymphoïde ont été supprimées par le déférasirox à la dose de 60 mg/kg/jour chez les rats adultes n'ayant pas reçu de suppléments de fer.
La CSENO la plus élevée chez les animaux adultes n'ayant pas reçu de suppléments de fer était de 10 mg/kg/jour, d'après une dégénérescence du myocarde observée à 30 mg/kg/jour dans une étude de 4 semaines sur des rats. Cependant, les effets sur le myocarde n'ont pas été observés chez les rats recevant un supplément alimentaire de fer auxquels on a administré du déférasirox par voie orale à des doses atteignant 180 mg/kg/jour pendant 26 semaines, ni chez des singes, recevant ou non un supplément de fer, auxquels on a administré du déférasirox à des doses atteignant 80 mg/kg/jour pendant 39 semaines.
Chez les rongeurs juvéniles recevant ou non un supplément de fer, les yeux et le tissu lymphoïde étaient les organes les plus sensibles, et des effets toxiques ont été notés à 20 mg/kg/jour pour les yeux et à 30 mg/kg/jour pour les tissus lymphoïdes, et les CSENO respectives ont été établies à 10 mg/kg/jour et 15 mg/kg/jour.
Cancérogénicité
Le potentiel cancérogène du déférasirox administré par voie orale a été évalué dans le cadre d'une étude de deux ans chez des rats recevant un supplément de fer et d'une étude de 26 semaines chez des souris dont le régime alimentaire était ou n'était pas enrichi en fer. Le déférasirox n'a pas semblé avoir d'effet cancérogène chez les rats traités pendant 104 semaines à des doses atteignant 60 mg/kg/jour.
Aucun effet toxicologique majeur n'a été déclaré à aucune des doses (jusqu'à 60 mg/kg/jour) pendant l'étude de 104 semaines chez les rats, mais cela est surprenant, car on a constaté une toxicité oculaire à 30 mg/kg dans l'étude de 26 semaines.
Le déférasirox n'a pas semblé cancérogène chez les souris (de type hétérozygote p53 et de type sauvage) traitées à des doses atteignant 200 ou 300 mg/kg/jour pendant 26 semaines. Malheureusement, les souris de type sauvage ont été sacrifiées après une période de 26 semaines au lieu de la période d'exposition normale de 18 mois. Puisque les souris transgéniques p53 peuvent ne pas manifester la même prédilection tissulaire pour les tumeurs que les souris sauvages, et que la cancérogénicité induite par des mécanismes non génotoxiques requiert habituellement une exposition de plus longue durée, il n'est pas possible d'établir avec précision le plein potentiel cancérogène du déférasirox chez la souris.
Mutagénicité
Il y a ambiguïté quant au potentiel génotoxique du déférasirox. Le déférasirox ne s'est pas révélé génotoxique lors des tests d'Ames, les tests d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et d'un test du micronoyau ex vivo sur des cellules hépatiques de rat. On a obtenu des résultats positifs dans deux tests du micronoyau in vitro, de même qu'à une dose élevée (500 mg/kg) dans un test du micronoyau in vivo sur de la moelle osseuse de rats n'ayant pas reçu de supplément en fer, ce qui peut être le résultat d'une modification de l'hématopoïèse secondaire à la chélation du fer. Toutefois, la réponse était négative à la même dose élevée chez des rats ayant reçu des suppléments de fer.
Toxicité pour l'appareil reproducteur
Le déférasirox n'a pas eu d'effet tératogène chez le lapin et le rat et n'a pas nui à la fertilité et à la reproduction des rats adultes. On a observé une néphropathie et des cataractes chez les ratons à 30 mg/kg/jour. Ces effets se sont manifestés à de plus faibles doses chez les animaux juvéniles que chez les mères.
3.2.4 Conclusion
On a démontré que le déférasirox est un chélateur efficace du fer. Les données animales confirment la grande affinité et la sélectivité du déférasirox envers le fer, de même que l'efficacité de l'absorption et de l'excrétion du complexe de fer. Il a été difficile d'évaluer la toxicité, car les modèles animaux n'illustraient pas bien la pathologie complexe de l'hémosidérose transfusionnelle chez les humains. Les carences des modèles recevant une charge de fer (c.-à-d. les animaux recevant des suppléments alimentaires de fer) peuvent être comblées par les résultats obtenus lors des études cliniques prévues.
D'après le profil de toxicité non clinique, on recommande une surveillance clinique étroite des effets toxiques potentiels touchant les reins, les yeux, le coeur, le tractus gastro-intestinal, la vésicule biliaire, le canal cholédoque et le système immunitaire. Une diminution du fer tissulaire attribuable à l'action pharmacologique du déférasirox a été observée chez toutes les espèces et était généralement accompagnée de modifications des paramètres hématologiques consistant, principalement, en de l'anémie avec, dans certains cas, une altération de la morphologie des globules rouges. Les effets sur l'érythron chez les animaux ayant fait l'objet d'études toxicologiques sont probablement dus à la déplétion du fer chez les animaux dont les concentrations tissulaires de fer sont normales. Certains des effets toxiques du déférasirox semblaient survenir principalement chez les animaux dont le bilan en fer était normal (ne recevant pas de suppléments de fer).
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Une étude de pharmacodynamique a évalué la relation dose-effet sur le bilan global du fer, c.-à-d. la différence entre l'apport total en fer (apport alimentaire de fer et médication) et le fer excrété dans l'urine et les selles, après l'administration de multiples doses orales de déférasirox. On a obtenu un bilan de fer négatif aux trois doses du médicament actif, avec une moyenne d'environ 0,119 mg/kg/jour à la dose de 10 mg/kg, de 0,329 mg/kg/jour à la dose de 20 mg/kg et de 0,445 mg/kg/jour à la dose de 40 mg/kg. Pour chaque dose active, la fraction du fer excrété dans l'urine correspondait en moyenne à environ 2 à 5 % de la dose totale.
Les études ont confirmé que le déférasirox est un agent chélateur du fer actif et efficace chez les humains. Il semble qu'il y ait un effet de ce composé relié à la dose, au moins dans la plage de 20 à 30 mg/kg/jour. Les doses supérieures semblent plus efficaces que les doses inférieures, surtout chez les patients ayant une plus grande surcharge initiale en fer. Il est clair que la posologie de tout chélateur du fer doit être ajustée en fonction de la réponse du patient, puisqu'une chélation excessive peut avoir des conséquences morbides, tandis qu'une chélation insuffisante peut donner lieu à de l'hémosidérose.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après l'administration d'une dose orale unique de 2,5 à 80 mg/kg de déférasirox, la concentration plasmatique maximale et l'exposition au déférasirox ont augmenté de façon presque proportionnelle à la dose, mais avec une variabilité importante. La demi-vie moyenne du médicament se situait entre 11 et 19 heures.
Le pourcentage moyen de déférasirox ayant formé un complexe avec du fer variait de 15 à 31 %. Le profil pharmacocinétique du déférasirox et de son complexe de fer semble compatible avec une administration une fois par jour par voie orale.
Il y a eu accumulation du déférasirox chez tous les groupes d'âge après l'administration de doses multiples du médicament. Après 2 semaines de traitement, l'exposition totale au médicament (ASC) était 60 % plus élevée qu'au jour 1 (IC à 90 % pour le rapport 1,38, 1,85). Après 4 semaines de traitement au déférasirox, l'ASC0-24 avait doublé comparativement au jour 1 (IC à 90 % pour le rapport 1,72, 2,31), montrant une augmentation subséquente de 25 % au cours des 2 dernières semaines (IC à 90 % pour le rapport 1,08, 1,45).
On a signalé un effet des aliments sur la biodisponibilité. Les aliments augmentaient la fraction disponible dans la circulation générale.
Distribution
Le déférasirox était fortement lié (> 98 %) aux protéines plasmatiques. Dans le sang, seulement 5 % du déférasirox radiomarqué était associé aux globules rouges.
Métabolisme
On a déterminé que la glucuronidation est la principale voie métabolique du déférasirox et que la principale enzyme responsable est l'UGT1A1. D'après la masse moléculaire et en comparant avec un produit de référence, le M3 a été identifié comme étant le métabolite acylglucuronide du déférasirox. Les études avec du déférasirox radiomarqué montrent que l'exposition au M3 représente 3,3 % de la radioactivité totale dans le plasma.
Le métabolisme de l'oxydation par les enzymes CYP représentait un processus mineur d'élimination. Par conséquent, toute inhibition ou induction de ces enzymes par des médicaments concomitants ne devrait pas influer sur la pharmacocinétique du déférasirox de façon significative.
Excrétion
Le déférasirox a été principalement éliminé dans les selles (84 % de la dose) avec une recirculation entérohépatique probable, mais non prouvée. Le composé radioactif prédominant excrété dans les selles était le déférasirox inchangé. Seulement 8 % de la dose s'est retrouvée dans l'urine. Dans la période de collecte de 7 jours, on a obtenu une récupération totale moyenne de 91 %, avec très peu de variabilité entre les sujets.
Interactions médicamenteuses
On considère que les interactions médicamenteuses potentielles sont minimes, même si cette conclusion se base davantage sur un raisonnement théorique concernant la liaison extrêmement forte du déférasirox et de son complexe de fer avec les protéines, plutôt que sur des études à caractère définitif.
Populations spéciales
Les paramètres pharmacocinétiques du déférasirox chez les enfants étaient significativement différents de ceux obtenus chez les adultes. Chez les enfants âgés de moins de 6 ans, pour des raisons qui restent à élucider, les concentrations sanguines de déférasirox étaient 50 % inférieures à celles des adultes, à des doses équivalentes. Il n'y a pas eu d'études effectuées chez des patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique importante, bien que des taux de transaminase d'environ cinq fois la limite normale supérieure n'ont pas semblé affecter les paramètres pharmacocinétiques du déférasirox. Le promoteur effectue actuellement une étude pharmacocinétique pour une dose unique de déférasirox (20 mg/kg par jour) chez des patients souffrant de dysfonction hépatique et il soumettra ses résultats lorsqu'ils seront disponibles.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité de Exjade a principalement fait l'objet de deux études (études 107 et 108).
L'étude 107, d'une durée d'un an, consistait en un essai comparatif de phase III, multicentrique, randomisé et à étiquetage en clair, comportant un traitement de comparaison actif. L'essai opposait Exjade (déférasirox) à la déféroxamine chez des patients âgés de ≥ 2 ans souffrant de thalassémie β et d'hémosidérose transfusionnelle. Les doses initiales étaient basées sur la concentration hépatique ferrique (CHF) de départ [2-3, > 3-7, 7-14 et > 14 mg Fe/g poids sec (ps)]. Les patients traités par le déférasirox (n = 296) ont reçu des doses initiales de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg par voie orale une fois par jour et les patients traités par la déféroxamine (n = 290) ont reçu des doses initiales sous-cutanées de 20 à 60 mg/kg durant au moins 5 jours par semaine. Le rapport entre les doses de déférasirox et les doses de déféroxamine pour les deux catégories de CHF les plus basses était disproportionnellement faible (1:4), comparativement aux deux catégories de CHF les plus élevées (1:2). Le paramètre primaire de l'efficacité a été défini comme étant la réduction de la CHF de ≥ 3 mg Fe/g ps dans le cas de valeurs de départ de ≥ 10 mg Fe/g ps, la réduction à < 7 mg Fe/g ps dans le cas de valeurs de départ de 7 à < 10 mg Fe/g ps, ou le maintien ou la réduction de la CHF dans le cas de valeurs de départ de < 7 mg Fe/g ps.
On n'a pu conclure à la non-infériorité de Exjade (déférasirox) par rapport à la déféroxamine, pour ce qui est du taux de réussite basé sur les changements de la CHF dans la population globale à l'essai, à cause de la posologie disproportionnellement faible du déférasirox par rapport à celle de la déféroxamine chez les patients dont les valeurs de départ de la CHF sont < 7 mg Fe/g ps. Par contre, on a pu démontrer la non-infériorité chez un groupe de patients dont la CHF était de 7 mg Fe/g ps et qui ont reçu les doses de déférasirox et de déféroxamine précisées dans le protocole. En général, la dose de 20 mg/kg de déférasirox administrée à des patients adultes et enfants souffrant de thalassémie β et recevant régulièrement des transfusions a maintenu le bilan de fer, tandis que la dose de 30 mg/kg a induit un bilan en fer négatif. Les doses de 5 et 10 mg/kg de déférasirox n'ont généralement pas permis de maintenir le bilan de fer chez cette population recevant régulièrement des transfusions. Concernant les paramètres secondaires de l'efficacité, des réactions reliées à la dose administrée ont été observées dans tous les groupes d'âge, notamment des changements absolus de la CHF, de la ferritine sérique et du bilan de fer, et aussi en ce qui a trait à la pathologie du foie. Les variations de la ferritine sérique dans le temps correspondaient de près aux changements de la CHF, ce qui vient appuyer le recours à des mesures répétées de ce paramètre pour surveiller l'accumulation de fer et son retrait durant le traitement de chélation.
L'étude 108 était un essai à étiquetage en clair de phase II, multicentrique et non comparatif portant sur l'administration d'Exjade (déférasirox) à des patients âgés de ≥ 2 ans souffrant d'anémie chronique et d'hémosidérose transfusionnelle qui ne pouvaient pas recevoir de déféroxamine. Les patients (n = 184) ont reçu 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour de déférasirox en fonction des valeurs de départ de la CHF. Le paramètre primaire d'efficacité consistait à démontrer un taux de réussite significativement supérieur à 50 % avec le déférasirox.
Les critères généraux de réussite, d'après les variations de la CHF, n'ont pas été atteints dans les groupes combinés de maladie compte tenu du taux relativement élevé d'abandon dû à la maladie sous-jacente et la posologie inadéquatement faible du déférasirox pour les patients dont la CHF de départ était < 7 mg Fe/g ps. Dans les groupes combinés de maladie, les critères de réussite ont été atteints chez les patients dont la CHF était ≥ 7 mg Fe/g ps et à qui on a administré des doses de 20 et 30 mg/kg de déférasirox. En général, la dose de 20 mg/kg de déférasirox administrée à des patients adultes et enfants recevant régulièrement des transfusions a permis de maintenir le bilan de fer dans les deux groupes de maladie, tandis que la dose de 30 mg/kg a induit un bilan en fer négatif. Les doses de 5 et 10 mg/kg n'ont généralement pas permis de maintenir le bilan de fer chez cette population recevant régulièrement des transfusions. Toutefois, chez les patients souffrant d'un syndrome myélodysplasique, dont l'absorption de fer transfusionnel est moindre, la réaction en fonction de la dose administrée était décalée, de sorte que la dose de 10 mg/kg de déférasirox a permis de maintenir le bilan de fer et les doses de 20 et 30 mg/kg ont induit un bilan négatif marqué. Les analyses du bilan de fer indiquent que la fréquence et la quantité des transfusions sanguines, et par conséquent la quantité de fer transfusionnel administrée, a une incidence directe sur la dose de déférasirox requise pour maintenir le bilan de fer ou induire un bilan négatif.
Ces deux essais d'efficacité, les études 107 et 108, ne respectaient pas les critères relatifs aux paramètres primaires d'efficacité cernés, mais des analyses ultérieures de sous-groupes ont montré que les patients dont la CHF de départ était ≥ 7 mg Fe/g ps à qui on a administré des doses quotidiennes de 20 à 30 mg/kg/jour d'Exjade affichaient une diminution importante de la CHF de départ qui n'était pas différente de celle obtenue avec la déféroxamine. Des effets reliés à la dose administrée en ce qui a trait aux taux sérique de ferritine et au rapport fer excrété/absorption de fer ont également été observés après l'administration de doses quotidiennes de 5 à 30 mg/kg de Exjade. Les essais n'ont pas déterminé l'efficacité de Exjade dans le cas d'une surcharge modérée en fer, soit une CHF de < 7 Fe/g ps Le promoteur prévoit effectuer d'autres études pour évaluer l'efficacité d'Exjade aux doses de 20 à 30 mg/kg/jour chez ces populations.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité de Exjade a été étudiée dans le cadre de plusieurs essais cliniques de phase II (105, 106, 108, 109) et d'un essai de phase III (107). Les preuves en ce qui a trait aux avantages thérapeutiques du déférasirox se fondent principalement sur les résultats de l'étude 107 portant sur des patients âgés de ≥ 2 ans souffrant de thalassémie β, de l'étude 108 portant sur des patients âgés d'au moins deux ans souffrant de thalassémie β et d'autres formes rares d'anémie [y compris des patients âgés souffrant d'un syndrome myélodysplasique], et de l'étude 109 portant sur des patients âgés de ≥ 2 ans souffrant de dépranocytose. Les études 107 et 108 (décrites au point 3.3.3 Efficacité) regroupaient 480 patients exposés à Exjade et les études 105, 106 et 109 regroupaient 220 autres patients traités par Exjade.
Le déférasirox avait un bon profil d'innocuité et a été associé à un faible taux d'interruption du traitement dû à des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés et très probablement reliés à Exjade comprenaient des troubles gastro-intestinaux de légers à modérés, passagers et traitables (douleur abdominale, nausées, vomissements et diarrhée) et des éruptions cutanées. Les effets indésirables graves qui ont souvent nécessité des réductions de dose incluaient des effets au niveau de la peau et des fonctions rénale, hépatobiliaire et visuelle.
Dans l'étude 107, Exjade a semblé associé à une incidence accrue d'effets gastro-intestinaux indésirables, comparativement à la déféroxamine. Les effets sur la vision et l'ouïe semblaient comparables. Dans un certain nombre de cas, des effets indésirables graves, comme des troubles du rythme cardiaque et de la dégénérescence rétinienne, n'ont pas été déclarés et n'ont pas fait l'objet d'analyses, car on a estimé qu'ils n'étaient pas attribuables au médicament. Les évaluations de la causalité pour ces graves réactions indésirables n'ont pas été expliquées en profondeur dans le rapport d'étude. Chez environ le tiers des patients traités par Exjade, on a signalé de légères augmentations non progressives des taux de créatinine sérique (généralement dans la plage des valeurs normales). Certaines de ces augmentations étaient passagères et, chez moins de 10 % des patients, des réductions de dose ont été effectuées par précaution. On a interrompu le traitement chez 4 patients en raison d'augmentations du taux de transaminases. Chez au moins un patient, peut-être deux, on a relevé des effets hépatotoxiques probablement attribuables au médicament, ainsi qu'une augmentation marquée des taux de transaminases. Il n'y a eu aucun épisode de neutropénie, d'agranulocytose ou de thrombocytopénie attribuable au médicament dans aucun des groupes étudiés. Il n'y a pas eu de preuve d'effets constants pertinents sur aucun des paramètres d'innocuité cardiaque mesurés. Les résultats des signes vitaux et de l'ECG étaient normaux. L'incidence accrue d'effets rénaux, y compris l'augmentation du taux de créatinine sérique et de protéinurie, et les transaminases hépatiques, devraient être caractérisées plus précisément dans le cadre d'études adéquates après commercialisation.
L'étude 108 s'est avérée difficile étant donné le nombre de maladies différentes ayant un large spectre de morbidité et d'exigences en matière de transfusion. Le syndrome myélodysplasique, en particulier, a été associé à bon nombre d'abandons du traitement à cause de complications de la maladie sous-jacente. Ce fut le cas pour tous les patients du groupe des maladies rares. D'autres études à long terme sur des patients souffrant de syndrome myélodysplasique sont requises afin de mieux définir le profil d'innocuité. Aucun nouveau renseignement concernant Exjade n'a été obtenu du groupe atteint de thalassémie β. Comme dans l'étude 107, l'effet indésirable principal (résultat de laboratoire) était une augmentation non progressive du taux de créatinine sérique chez les patients traités par Exjade, qui se situait en moyenne à environ 10 μmol/L. Les doses ont été réduites chez 32 des 73 patients (43,8 %) affichant une augmentation de > 33 % du taux de créatinine par rapport aux valeurs de départ. Des 32 patients dont la dose a été réduite, seulement 8 patients ont recouvré le taux initial de créatinine sérique.
L'étude 109 évaluait l'efficacité d'Exjade chez des patients souffrant de dépranocytose. Comme dans l'étude 107, les patients ont reçu 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour d'Exjade ou de la déféroxamine par voie sous-cutanée à des doses de 20 à 60 mg/kg pendant 5 jours par semaine, d'après les valeurs de départ de la CHF. Pour une durée médiane d'exposition de 6 mois, le profil d'innocuité d'Exjade était acceptable chez les patients âgés de ≥ 2 ans souffrant de dépranocytose. Les effets secondaires d'Exjade chez les patients souffrant de dépranocytose étaient semblables à ceux observés chez les patients souffrants de thalassémie β. On a observé de légères augmentations non progressives du taux de créatinine sérique chez 25 % des patients recevant Exjade. L'observation la plus significative était le fait que la toxicité rénale n'était pas plus prévalente ni grave dans ce groupe de patients présentant une probabilité élevée de pathologie rénale étant donné leur problème de dépranocytose.
Le profil d'innocuité chez les enfants âgés de moins de 6 ans était généralement comparable à celui observé chez des adolescents et des adultes, à l'exception d'une augmentation de l'incidence de symptômes au niveau des voies respiratoires supérieures, de toux, de rhinite, de fièvre et de diarrhée. Cela pourrait indiquer une incidence accrue d'infections dues à un affaiblissement du système immunitaire, un constat corroboré par des données non cliniques. Plus de 1 000 patients partout dans le monde ont participé aux essais cliniques, mais les données sur les patients de 2 à 5 ans (52 patients) sont limitées. Un registre pédiatrique multinational est mis en place dans le cadre d'une étude observationnelle d'une durée de cinq ans, afin de générer d'autres renseignements sur l'innocuité chez le groupe de patients âgés de 2 à 6 ans souffrant d'hémosidérose transfusionnelle.
D'autres études sont requises pour évaluer la concentration de fer dans le coeur et la fonction cardiaque, de même que des résultats cliniques obtenus chez des patients traités avec Exjade. Le rapport entre la CHF et les taux de fer dans le coeur n'est pas clair, mais doit être étudié car la plupart des patients qui dépendent de transfusions et qui n'ont pas de chélation adéquate succombent à une cardiotoxicité fatale.
Bien que l'on n'ait relevé aucun effet indésirable sur une gamme de données anthropomorphiques ou sur les indices de développement sexuel, les études d'une durée d'un an ne sont pas assez longues et n'ont pas une puissance suffisante pour conclure de façon définitive qu'Exjade n'a aucun effet indésirable à cet égard. Dans l'ensemble, le nombre relativement faible de patients étudiés pour chaque dose et chaque groupe d'âge a empêché la détection d'effets indésirables se produisant à une incidence inférieure à 5 %. Par conséquent, des effets indésirables potentiels peu fréquents, comme l'agranulocytose et la neutropénie (effets toxiques associés à la défériprone, un chélateur du fer commercialisé en Europe) n'auraient pas été identifiés. En outre, des études d'une durée de plus d'un an sont requises pour déterminer si la réduction de la morbidité et de la mortalité est similaire à celle obtenue chez les patients traités à la déféroxamine. Reconnaissant la nécessité d'effectuer des études à long terme additionnelles, le promoteur a mis en place des prolongations de quatre ans des études 105, 106, 107, 108 et 109.
3.3.5 Questions additionnelles
Conformément à la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur doit présenter les résultats des études de confirmation suivantes :
- Des études de prolongation 105E2, 106E1, 107E1, 108E1 et 109E1 pour un nombre total de quatre années après l'essai de base.
- Un registre des enfants âgés de 2 à <6 ans incluant environ 200 patients, avec un suivi de 5 ans.
- Une étude pharmacocinétique portant sur l'administration d'une dose (20 mg/kg/jour) de Exjade chez des sujets souffrant d'insuffisance hépatique.
- Une étude non comparative chez des patients (adultes et enfants) souffrant d'anémie congénitale ou acquise et d'une surcharge en fer chronique, afin d'obtenir des données additionnelles chez des patients dont la CHF de < 7 mg Fe/g ps est traitée au moyen de doses de Exjade de 20 ou 30 mg/kg/jour.
- Une étude de suivi à long terme (3 ans) chez 150 patients atteints de syndrome myélodysplasique et recevant Exjade, y compris des patients ayant des taux initiaux de créatinine sérique jusqu'à deux fois la limite normale supérieure, pour évaluer l'innocuité et les avantages hématologiques et cliniques d'Exjade chez ces patients.
- Des études portant sur la concentration de fer dans le coeur et la fonction cardiaque, de même que des résultats cliniques afin d'explorer le rapport entre la charge corporelle en fer, mesurée par la CHF, le fer cardiaque, la ferritine sérique, et les taux de transfusion des patients traités par Exjade, à l'aide d'une méthode validée.
Le promoteur a accepté de mener des études mécanistes et des études d'innocuité supplémentaires après la commercialisation du produit afin de permettre une meilleure caractérisation du profil d'innocuité de Exjade ; les rapports finaux seront fournis une fois les études achevées. Le promoteur inclura les résultats de la surveillance et du suivi des effets indésirables tirés de ses études, et la description des événements notés dans les données de postcommercialisation ainsi que des principaux problèmes relevés sur le plan de l'innocuité. Le promoteur a accepté de soumettre des rapports périodiques de pharmacovigilance jusqu'à ce que les conditions soient satisfaites et que Santé Canada les retire de l'AC-C.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Exjade a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire étant donné les conséquences graves et fatales d'une surcharge de fer transfusionnel non traitée et la possibilité que Exjade présente des avantages cliniques importants par rapport au traitement existant, la déféroxamine. Le plus grand risque associé à la déféroxamine est le manque d'observance. Le mode d'administration de la déféroxamine peut être si contraignant que les patients délaissent le traitement même s'ils savent qu'un tel comportement nuira significativement à leur qualité de vie et réduira considérablement leur durée de vie. Chez les patients souffrant de thalassémie qui ne se conforment pas bien au traitement, la survie à l'âge de 25 ans est de seulement 32 %, tandis que chez les patients se conformant au traitement la plupart atteignent l'âge de 25 ans. La déféroxamine est également difficile à administrer à de très jeunes enfants qui doivent souvent commencer la thérapie de chélation du fer dès l'âge de 2 ou 3 ans. Par conséquent, l'avantage clinique de Exjade n'est pas nécessairement relié à une efficacité accrue ou à une toxicité moindre comparativement à la déféroxamine, mais à l'observance accrue du traitement, en raison du schéma posologique oral quotidien.
L'évaluation des rapports a confirmé qu'Exjade est un composé chélateur du fer actif et efficace chez l'être humain. Il existe des preuves suffisantes indiquant que les patients dont la CHF était ≥ 7 mg Fe/g ps et qui ont reçu 20 à 30 mg/kg de Exjade par jour ont obtenu une réduction significative de la CHF de départ, semblable à celle obtenue avec la déféroxamine. Des effets reliés à la dose sur le taux de ferritine sérique et le rapport fer excrété/apport en fer ont aussi été observés après l'administration de doses de 5 à 30 mg/kg de Exjade par jour.
Le traitement au déférasirox pendant une période atteignant un an indique que les patients dont la CHF de départ est élevée tolèrent bien les doses de 20 à 30 mg/kg et que les patients dont la CHF de départ est faible tolèrent bien la dose de 10 mg/kg. Les doses de 20-30 mg/kg sont aussi bien tolérées par les patients dont la CHF est passée de > 7 à < 7 mg Fe/g ps durant les essais. La tolérabilité du déférasirox est la même, peu importe le type d'anémie étudiée. On n'a pas observé de différences dans les résultats concernant l'innocuité qui soulèvent une préoccupation importante relative à un risque accru lié au médicament dans une population particulière de patients souffrant d'anémie nécessitant des transfusions, qu'il s'agisse de patients adultes ou enfants.
Puisque les données d'efficacité ont été obtenues chez un nombre limité d'enfants et que des données à long terme n'étaient pas disponibles, Santé Canada a proposé une indication limitée pour Exjade et a exigé des études de confirmation pour mieux déterminer l'avantage clinique. L'indication limitée stipule que Exjade peut uniquement être utilisé chez des enfants âgés de 2 à 5 ans souffrant d'anémie et qui ne peuvent recevoir de traitement approprié par la déféroxamine. En outre, l'indication limite l'usage de Exjade à une utilisation sous supervision par des spécialistes du traitement de la surcharge chronique en fer causée par les transfusions sanguines. Le promoteur s'est engagé à poursuivre son évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de Exjade chez les enfants en mettant en place un registre incluant environ 200 enfants dans le monde entier qui seront suivis sur une période de 5 ans. Pour traiter des questions d'innocuité à long terme, le promoteur a mis en oeuvre des prolongations de certaines études cliniques afin de générer des données de suivi après traitement sur une période allant jusqu'à cinq ans. Il a aussi accepté de réaliser des études additionnelles après commercialisation pour mieux caractériser le profil d'innocuité.
Les instructions concernant la posologie et l'administration du médicament ont été revues en fonction des connaissances actuelles et de la pratique clinique et sont jugées adéquates. Les risques et incertitudes concernant l'innocuité sont bien soulignés dans la monographie du produit. La monographie du produit sera également révisée conformément aux résultats des études de confirmation additionnelles et des études d'innocuité postcommercialisation effectuées par le promoteur à titre de conditions d'approbation.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Exjade a un profil avantages/risques favorable au traitement de la surcharge chronique en fer chez des patients âgés de 6 ans et plus souffrant d'anémie nécessitant des transfusions et chez des patients âgés de 2 à 5 ans souffrant d'anémie nécessitant des transfusions et qui ne peuvent recevoir de traitement approprié par la déféroxamine.
La présentation de drogue nouvelle satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la politique sur les AC-C et répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Conformément à la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur doit présenter les résultats des études de confirmation suivantes :
- Des études de prolongation 105E2, 106E1, 107E1, 108E1 et 109E1 pour un nombre total de quatre années après l'essai de base.
- Un registre des enfants âgés de 2 à <6 ans incluant environ 200 patients, avec un suivi de 5 ans.
- Une étude pharmacocinétique portant sur l'administration d'une dose (20 mg/kg/jour) de Exjade chez des sujets souffrant d'insuffisance hépatique.
- Une étude non comparative chez des patients (adultes et enfants) souffrant d'anémie congénitale ou acquise et d'une surcharge en fer chronique, afin d'obtenir des données additionnelles chez des patients dont la CHF de < 7 mg Fe/g ps est traitée au moyen de doses de Exjade de 20 ou 30 mg/kg/jour.
- Une étude de suivi à long terme (3 ans) chez 150 patients atteints de syndrome myélodysplasique et recevant Exjade, y compris des patients ayant des taux initiaux de créatinine sérique jusqu'à deux fois la limite normale supérieure, pour évaluer l'innocuité et les avantages hématologiques et cliniques d'Exjade chez ces patients.
- Des études portant sur la concentration de fer dans le coeur et la fonction cardiaque, de même que des résultats cliniques afin d'explorer le rapport entre la charge corporelle en fer mesurée par la CHF, le fer cardiaque, la ferritine sérique, et les taux de transfusion des patients traités par Exjade, à l'aide d'une méthode validée.
Le promoteur a accepté de mener des études mécanistes et des études supplémentaires après la commercialisation du produit afin de permettre une meilleure caractérisation du profil d'innocuité de Exjade ; les rapports finaux seront fournis une fois les études achevées. Le promoteur inclura les résultats de la surveillance et du suivi des effets indésirables tirés de ses études, et la description des événements notés dans les données de postcommercialisation ainsi que des principaux problèmes relevés sur le plan de l'innocuité. Le promoteur a accepté de soumettre des rapports périodiques de pharmacovigilance jusqu'à ce que les conditions soient satisfaites et que Santé Canada les retire de l'AC-C.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Exjade
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2005-04-06 |
Demande de statut prioritaire | |
Déposée | 2007-05-17 |
Approuvée par le Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction | 2005-06-15 |
Dépôt de la présentation | 2005-06-24 |
Examen préliminaire 1 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2005-07-28 |
Examen 1 | |
Évaluation de la qualité terminée | 2005-10-26 |
Évaluation clinique terminée | 2006-01-20 |
Délivrance de l'ANC par le directeur général (innocuité, efficacité, problèmes) | 2006-01-23 |
Réponse déposée | 2006-04-21 |
Examen préliminaire 2 | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2006-05-19 |
Examen 2 | |
Délivrance de l'AA/AC-C | 2006-08-17 |
Réponse déposée | 2006-09-16 |
Examen de l'étiquetage terminé | 2006-10-16 |
Délivrance de l'AC/C par le directeur général | 2006-10-18 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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EXJADE | 02287420 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Déférasirox 125 MG |
EXJADE | 02287439 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Déférasirox 250 MG |
EXJADE | 02287447 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Déférasirox 500 MG |