Sommaire des motifs de décision portant sur Gilenya

3.3.1 Pharmacodynamique

L'amorce du traitement avec Gilenya* a engendré des effets dynamiques qui se sont manifestés quelques heures après l'administration de la première dose. Les effets dynamiques principaux étaient une baisse transitoire de la fréquence cardiaque, des blocs de la conduction atrioventriculaire transitoires et une diminution progressive du décompte de lymphocytes par rapport aux valeurs de base (approximativement 70 %) qui est restée stable lors de l'administration chronique. Lors des doses suprathérapeutiques (≥ 10 fois la dose proposée de 0,5 mg/jour), une augmentation dans la résistance des voies artérielles liée à la dose a également été observée.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Lors de l'administration par voie orale de Gilenya*, à l'état d'équilibre, la concentration sanguine maximale (C_max) de fingolimod est atteinte après 6 heures. Les concentrations sanguines de fingolimod à l'état d'équilibre sont atteintes 1-2 mois suivant l'administration d'une dose unique par jour et sont approximativement 10 fois supérieures à la dose originale. L'ingestion d'aliments ne modifiait pas la concentration plasmatique maximale (C_max) ou la surface d'exposition sous la courbe (SSC) de fingolimod ou de son métabolite actif (fingolimod phosphorylé), mais le temps écoulé avant d'atteindre la concentration plasmatique maximale du médicament (T_max) était augmenté lorsque Gilenya* était pris avec de la nourriture. Gilenya* peut être pris avec ou sans nourriture. La biodisponibilité absolue apparente de fingolimod est de 93 %.

Distribution

Fingolimod et son métabolite pharmacologiquement actif (fingolimod phosphorylé) étaient fortement liés aux protéines plasmatiques dans le plasma humain. La distribution de fingolimod dans les érythrocytes humains était forte (86 %), alors que l'absorption du métabolite actif était beaucoup plus faible (17 %).

Fingolimod était largement répandu dans les tissus organiques et le volume de distribution était d'approximativement 1200±260 L.

Métabolisme

Chez l'humain, la biotransformation du fingolimod s'est effectuée de au moyen de trois mécanismes principaux : phosphorylation stéréosélective réversible du fingolimod phosphorylé (seulement observé en l'énantiomère S AML629 pharmacologiquement actif; l'énantiomère R AML627 n'a pas été détecté); par oméga-hydroxylation catalysée principalement par l'enzyme CYP4F2  suivie d'oxydations approfondies pour ainsi former des métabolites inactifs; et par la formation de céramides non polaires pharmacologiquement inactifs analogues au fingolimod.

Après l'administration d'une dose unique de fingolimod radiomarqué, les éléments principaux dans le sang liés au fingolimod étaient : fingolimod (23,3 % de la radioactivité totale de la SSC), le métabolite actif fingolimod phosphorylé (10,3 %) et les métabolites inactifs [le métabolite M3 de l'acide carboxylique (8,3 %), le métabolite m²9 du céramide (8,9 %) et le métabolite M30 du céramide (7,3 %)].

Excrétion

Suivant l'administration par voie orale, approximativement 81 % de la dose était lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Fingolimod et son métabolite actif AML629 n'étaient pas excrétés sous forme intacte dans l'urine, mais étaient les éléments principaux dans les selles, la quantité de chacun représentant moins de 2,5 % de la dose. Après 34 jours, la récupération de la dose administrée était de 89 %. La demi-vie finale apparente du fingolimod et du fingolimod phosphorylé était d'en moyenne 6 à 9 jours.

Interaction médicamenteuse

L'administration concomitante de traitements modulateurs antinéoplasiques, immunosuppressifs ou immunitaires avec Gilenya* n'est pas recommandée en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire. Il faut faire preuve de prudence lorsque l'on change le traitement de patients s'il s'agit de traitements à action prolongée comportant des effets sur le système immunitaire, comme le natalizumab ou le mitoxantrone. On devrait rappeler aux patients qu'il existe une possibilité de risque d'infection accru en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire des corticostéroïdes.

Durant le traitement ainsi que jusqu'à 2 mois suivant la cessation du traitement avec Gilenya*, les vaccins peuvent être moins efficaces. L'utilisation de vaccins à germe vivant peut contenir le risque d'infection et devrait, par conséquent, être évitée.

En raison de la possibilité des effets additifs sur l'allongement de l'intervalle PR et de la baisse de fréquence cardiaque lors du commencement du traitement au Gilenya*, on devrait agir avec prudence lorsque l'on amorce le traitement chez des patients prenant des médicaments qui allongent l'intervalle PR ou qui baissent la fréquence cardiaque (p. ex. des antiarythmiques, des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques). L'utilisation de Gilenya* chez des patients qui prennent des médicaments allongeant l'intervalle QTc devrait être évitée étant donné que le traitement avec Gilenya* peut engendrer un allongement de l'intervalle QTc. Si l'on juge que le traitement avec Gilenya* est nécessaire, il devrait être fait avec prudence suivant une évaluation effectuée par un professionnel de la santé expert en maladies cardiovasculaires.

Il a été démontré que le CYP3A4 participe au métabolisme in vitro de fingolimod. Il faut user de prudence si Gilenya* doit être utilisé avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Populations particulières

Femmes enceintes

Les études animales ont démontré une toxicité pour la reproduction, y compris la perte de fœtus et des anomalies organiques qui indiquent une tératogénicité. L'utilisation de Gilenya* chez des femmes qui sont ou peuvent être devenues enceintes ne devrait être considéré que si le bénéfice possible justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Avant de commencer le traitement avec Gilenya*, les femmes en âge de procréer devraient être avisées de la possibilité de risque grave pour le fœtus et sur le besoin de contraception hautement efficace pendant la durée du traitement avec Gilenya*. Comme il faudra au corps approximativement deux mois pour éliminer fingolimod après la cessation du traitement, la possibilité de risque pour le fœtus peut perdurer, et par conséquent la contraception devrait être maintenue durant cette période.

Insuffisance hépatique

Gilenya* est contre indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh). Bien qu'aucun ajustement ne soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, on devrait user de prudence lorsque l'on amorce le traitement chez ces patients.

Les patients ayant une affection hépatique préalable ont été exclus des études cliniques sur la SEP. Toutefois, on ignore si le risque d'obtenir des résultats élevés aux épreuves de la fonction hépatique ou encore de présenter des lésions hépatiques de gravité accrue ou d'autres effets nocifs durant le traitement par Gilenya* est semblable ou accru pour ces patients par rapport à ceux dont la fonction hépatique est normale.

Insuffisance rénale

Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsque l'on utilise Gilenya* chez des patients atteints d'insuffisance rénale grave.

Enfants (personnes ayant < 18 ans)

Gilenya* n'est pas indiqué chez les enfants.

Personnes âgées (personnes ayant > 65 ans)

En raison du nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans et plus ayant participé aux études cliniques sur Gilenya*, il est impossible de déterminer si l'innocuité et l'efficacité de Gilenya* sont différentes chez les personnes âgées par rapport aux patients jeunes. En raison de la fréquence accrue des altérations de la fonction hépatique, rénale, immunitaire, respiratoire et cardiovasculaire ainsi que des affections et des traitements concomitants par des médicaments dans cette population, il faut faire preuve de prudence lors de l'administration de Gilenya*, et une surveillance accrue ou plus fréquente du patient âgé peut être nécessaire.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité de Gilenya* a été principalement évaluée au moyen de deux études comparatives de phase III qui comprenaient une étude de deux ans contrôlée contre placebo (l'étude D2301) et une étude d'un an contre témoin actif (l'étude D2302).

Lors des deux études, la démographie des patients représentait des adultes atteints de la forme rémittente-récurrente de la SEP, la majorité des patients étant de sexe féminin (~ 70 %) et l'âge médian était de 36-37 ans (entre 18-55 ans pour être inclus). Les patients devaient aussi répondre aux nombreux critères d'inclusion suivants : avoir eu un diagnostic de SEP tel que défini selon les critères de McDonald révisés de 2005 et avoir des poussées rémittentes-récurrentes (au moins une rechute relevée durant l'année précédente ou deux rechutes relevées durant les deux années précédentes); avoir un score allant de 0 à 5,5 sur l'échelle étendue d'incapacité de Kurtzke; et être dans un état neurologiquement stable sans signe de rechute ou de traitement au corticostéroïde dans un espace de 30 jours avant la randomisation. Les caractéristiques initiales des maladies de la population étudiée indiquaient que le score d'incapacité médian était de 2,0 et que la durée de la maladie depuis le diagnostic était de moins de 5 ans pour la majorité (60 %).

L'étude D2301 était une étude multicentrique, contrôlée contre placebo d'une durée de deux ans comparant l'efficacité et l'innocuité de deux doses de Gilenya* administrées par voie orale (0,5 mg et 1,25 mg) contre un placebo apparié chez les patients atteints de la forme rémittente-récurrente de la SEP. Un total de 1272 patients ont été randomisés et traités avec soit Gilenya* 0,5 mg, Gilenya* 1,25 mg ou un placebo. Le paramètre primaire mettait en comparaison le taux annuel de récidive (TAR) [aux années] pour chaque dose de Gilenya* par rapport au placebo. Les paramètres secondaires d'efficacité évalués dans cette étude comprenaient : le temps écoulé avant une progression de l'incapacité confirmée sur une période de trois mois (paramètre secondaire clé); les retombées sur les enjeux reliés aux rechutes et à la progression de l'incapacité, p. ex. temps écoulé avant la première rechute; proportion des patients sans rechute; etc. Plusieurs mesures d'imagerie par résonance magnétique (IRM) étaient évaluées en tant que paramètres secondaires, notamment le nombre de lésions cérébrales en T2 qui sont apparues ou dont le volume a augmenté, le nombre de lésions cérébrales actives (en T1 rehaussées au Gd) et les changements dans le volume cérébral.

Approximativement 80 % des patients ont complété l'étude D2301. À la fin de l'étude (2 ans), le TAR était inférieur de manière significative pour les deux groupes recevant Gilenya* comparativement au groupe placebo. La diminution des rechutes par rapport au placebo était de 60 % pour le groupe recevant 1,25 mg et de 54 % pour le groupe recevant 0,5 mg, sans avoir de différence significative entre les deux doses de Gilenya* mises à l'essai. Après deux ans, le temps écoulé avant une progression de l'incapacité confirmée sur une période de trois mois était retardé de manière significative avec les deux doses de Gilenya* par comparaison avec le placebo. De plus, plusieurs mesures IRM telles que le nombre (et le volume) de lésions en T2 qui sont apparues ou dont le volume a augmenté, le nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd (lésions actives) et les changements dans le volume cérébral après deux ans montraient aussi des effets du traitement statistiquement significatifs avec les deux doses de Gilenya* mises à l'essai comparativement avec le placebo. D'autres aspects des rechutes, qui ont été évalués en tant que paramètres secondaires, correspondaient aux résultats notés ci-dessus.

L'étude D2302 était une étude randomisée, à double insu et contre témoin actif d'un an comparant deux doses de Gilenya* (0,5 mg et 1,25 mg) à 30 µg interféron bêta-1a (IFN bêta) injecté une fois par semaine. En raison du fait que l'IFN bêta est administré par voie intramusculaire, l'étude a utilisé un plan à double placebo. Le même paramètre primaire d'efficacité mentionné précédemment dans l'étude D2301 a été utilisé lors de cette étude. Deux paramètres secondaires clés de l'étude D2302 ont été : le nombre de lésions en T2 apparues ou dont le volume a augmenté à 12 mois; et le temps écoulé avant une progression de l'incapacité confirmée sur une période de trois mois. Les autres paramètres secondaires étaient semblables à ceux évalués lors de l'étude D2301.

Approximativement 89 % des patients ont terminé l'étude D2302. Les résultats ont montré que le TAR était inférieur de manière significative pour les deux groupes recevant Gilenya* comparé à celui du groupe recevant IFN-bêta, avec une diminution relative du taux de rechute de 52 % avec 0,5 mg de Gilenya*. Le nombre de lésions en T2 apparues ou dont le volume a augmenté (paramètre secondaire clé) était inférieur de manière significative chez les patients traités avec Gilenya* (chez les deux groupes recevant les doses) que dans le groupe recevant l'IFN-bêta. D'autres résultats IRM (paramètres secondaires) ont montré que le nombre de lésions actives (en T1 rehaussées au Gd), le nombre de patients sans lésions actives et les changements dans le volume cérébral par rapport aux conditions de base montraient aussi des effets du traitement statistiquement significatifs avec les deux doses de Gilenya*. Il n'y avait pas de différence significative dans le temps écoulé avant une progression de l'incapacité confirmée sur une période de trois mois (paramètre secondaire clé) entre le groupe recevant Gilenya* et le groupe recevant IFN-bêta après un an. Cette absence d'effet sur la progression de l'incapacité est attribuée à la durée de douze mois de l'étude comme étant insuffisante pour qu'assez d'effets secondaires se manifestent afin d'observer une répercussion sur la progression de l'incapacité chez les patients atteints de SEP récurrente.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Gilenya* a été fondée en partie sur les résultats concernant l'innocuité provenant des deux études cliniques pivotales de phase III décrites précédemment dans la section 3.3.3 Efficacité clinique. Des renseignements supplémentaires sur l'innocuité ont été obtenus des études non pivotales et des études de pharmacologie sur Gilenya*, du sommaire des rapports sur l'innocuité provenant d'études cliniques sur la SEP, ainsi que de l'utilisation de Gilenya* dans le cadre d'un programme abandonné de mise au point de nouveaux médicaments pour les transplantations rénales. Les documents suivants ont aussi été consultés : la transcription officielle des réunions du Peripheral and Central Nervous System Advisory Committee de la United States Food and Drug Administration (FDA); les rapports d'analyse de la FDA; l'étiquetage officiel adopté par les États-Unis et l'Union européenne (UE); et des publications relevées dans les recherches documentaires.

Lors de l'étude D2301, les effets indésirables (EI) qui étaient au moins deux fois plus fréquents avec 0,5 mg Gilenya* déclarés chez au moins 2 % des patients dans l'un ou l'autre groupe témoin comprenaient : une élévation des quantités d'alanine transaminase (ALT), élévation des quantités de gamma-glutamyl-transférase (GGT); élévation des taux d'enzymes hépatiques; bronchite; leucopénie; lymphopénie; migraine. Plusieurs de ces EI (bronchite, leucopénie, lymphopénie) peuvent être attribués à la pharmacologie de Gilenya* ou ont été déclarés précédemment (élévations du taux d'enzymes hépatiques).

L'incidence générale des EI graves était semblable entre les groupes témoins (10-13 % chez tous les groupes témoin). Les EI graves déclarés le plus fréquemment avec 1,25 mg Gilenya* comprenaient : rechutes de la SEP; épilepsie; œdème maculaire; examens de la fonction hépatique anormaux; lymphopénie; et dépression (chacun rapporté à ≤ 0,7 %). Les EI graves qui ont été déclarés plus fréquemment avec 0,5 mg Gilenya* comprenaient : bradycardie; infections des voies urinaires; douleurs thoraciques; douleurs thoraciques non cardiaques; carcinome basocellulaire; rechutes de la SEP; et examens de la fonction hépatique anormaux (chacun rapporté à ≤ 0,9 %). Il n'y a eu aucun cas d'œdème maculaire déclaré dans le groupe témoin recevant 0,5 mg Gilenya*.

Tous les EI déclarés en tant que « graves » se sont manifestés durant les six heures suivant l'administration de la première dose. Ces manifestations de bradycardies ont été décrites comme étant symptomatiques et non médicalement graves. Toutefois, il a été jugé nécessaire que les patients soient hospitalisés pour être placés en observation lorsqu'ils ne satisfaisaient pas les critères d'interruption du traitement après six heures suivant la première dose.

Trois décès ont été déclarés lors de l'étude D2301. L'un d'entre eux (un suicide) s'est produit dans le groupe recevant 1,25 mg Gilenya* et deux décès (accident de la route et embolie pulmonaire) se sont produits dans le groupe placebo. Le suicide dans le groupe recevant 1,25 mg Gilenya* a été jugé sans rapport avec Gilenya* selon le chercheur chargé des études.

Des abandons du traitement en raison d'EI se sont produits avec une fréquence semblable dans les groupes recevant 0,5 mg Gilenya* et celui recevant le placebo (7,5 %-7,7 %), mais étaient presque deux fois plus fréquents chez le groupe recevant 1,25 mg Gilenya* (14,2 %). Dans l'ensemble, les EI menant à l'abandon du traitement les plus fréquents étaient les anomalies dans les tests de fonction hépatique, EI qui se produisaient le plus souvent chez les deux groupes recevant les doses de Gilenya* que dans le groupe placebo. Chez le groupe recevant la dose de 1,25 mg Gilenya*, 1,2 % des patients ont dû abandonner le traitement en raison d'EI sous forme d'œdème maculaire tandis qu'aucun patient du groupe recevant 0,5 mg Gilenya* ou du groupe placebo n'a dû abandonner le traitement. Des augmentations des quantités d'ALT cinq fois plus élevées que la limite supérieure à la normale (LSN) et des œdèmes maculaires étaient des raisons prescrites par le protocole d'abandonner le traitement.

Bien que lors de l'étude D2301, les œdèmes maculaires n'aient seulement été déclarés chez le groupe recevant la dose de 1,25 mg (7 rapports, 1,6 %), des EI sous forme d'œdèmes maculaires ont été confirmés dans les deux groupes recevant Gilenya*, ce qui comprenait quatre événements (1 %) avec la dose de 1,25 mg Gilenya* et deux événements (0,5 %) avec la dose de 0,5 mg Gilenya* lors de l'étude D2302.

Lors de l'étude D2302, les EI les plus répandus, les EI graves et les EI causant l'abandon du traitement étaient semblables à ceux rapportés lors de l'étude D2301. Les EI graves et préoccupants qui se sont manifestés lors de l'étude D2302, mais non durant l'étude D2301, comprenaient deux rapports d'artériopathie périphérique et deux infections herpétiques mortelles. Les deux infections herpétiques mortelles se sont manifestées dans le groupe recevant la dose de 1,25 mg Gilenya* après approximativement onze mois de traitement. L'un des décès s'est produit à cause d'une infection primaire disséminée par le virus varicelle-zona. Ce patient n'avait jamais contracté la varicelle, n'avait jamais été vacciné contre le virus varicelle-zona (VZV), et avait reçu un traitement de stéroïde à dose élevée à cause d'une rechute de la SEP quelques jours avant le commencement de l'EI. L'autre décès a été causé par une encéphalite herpétique. Ce patient présentait des symptômes que l'on avait associés au départ à une rechute de la SEP, donc le patient avait été traité a priori au moyen de doses élevées de stéroïdes. Le patient est décédé suite à un diagnostic tardif de l'encéphalite virale, à un traitement avec acyclovir ainsi qu'à des traitements pour les œdèmes cérébraux. Le fait que le patient ait reçu un court traitement utilisant des doses élevées de stéroïdes juste avant ou après le commencement de l'EI était un facteur de confusion présent dans chacune des infections herpétiques mortelles et peut avoir contribué à une immunosuppression plus puissante. Toutefois, un rôle possible de Gilenya*dans l'apparition ou l'exacerbation de ces EI ne peut être mis hors de cause. Le vaccin contre le VZV est grandement efficace pour l'immuniser les individus contre les infections du VZV. Le cas mortel de varicelle-zona a mené à l'inclusion d'une mise en garde importante dans la monographie de produit déclarant que l'immunisation au VZV avant de commencer le traitement avec Gilenya* est une précaution appropriée à prendre pour les patients séronégatifs pour le VZV.

Les EI qui ont été observés de manière constante avec Gilenya* sont principalement attribués à sa pharmacologie et/ou se produisent couramment avec ce médicament. Les enjeux clés sur l'innocuité étudiés par le promoteur des études cliniques pharmacologiques sur l'innocuité et évalués plus en détail lors des études cliniques de phase III sur l'innocuité et l'efficacité (D2301 et D2302) comprenaient : infections, lymphopénie, effets cardiovasculaires, effets vasculaires, effets respiratoires, œdème maculaire, élévation et dégradation des taux d'enzymes hépatiques et malignités.

Infections

Dans l'ensemble de données sur l'innocuité pour toutes les études cliniques contrôlées, il y avait peu de différences dans la fréquence moyenne d'infections déclarées avec Gilenya* par rapport aux groupes témoins. Les types d'infections qui ont été déclarées le plus souvent avec Gilenya* qu'avec le placebo ou l'IFN-bêta se limitaient surtout à des infections des voies respiratoires inférieures et des poumons, principalement la bronchite et quelques cas de pneumonie. Il y avait peu de rapports d'infections sévères ou graves. Les études individuelles ont révélé une fréquence légèrement supérieure d'infection à l'herpès virus ou d'EI sous forme d'herpès zoster avec Gilenya* et deux infections fatales causées par l'herpès primaire ont été rapportées lors de l'étude D2302. Bien que l'ensemble de données sur les études cliniques contrôlées ne montrait pas une élévation constante du taux d'infections herpétiques avec Gilenya*, les deux infections herpétiques mortelles chez les patients traités avec la dose de 1,25 mg donnent à penser qu'il existe une possibilité de risque accru d'infection herpétique grave avec Gilenya* qu'on ne saurait mettre de côté.

Les données de l'étude clinique donnent à penser que Gilenya* n'était pas associé à une élévation du taux de la plupart des infections. Toutefois, étant donné que l'une des deux infections herpétiques mortelles ayant eu lieu durant l'étude D2302 est apparue en raison d'une primo-infection par le virus de la varicelle, le vaccin contre le VZV est fortement recommandé avant de commencer le traitement chez les patients sans antécédent d'infection au VZV ou de vaccination. De plus, des données provenant de l'étude clinique de la pharmacologie ont indiqué que les réactions immunitaires primaires médiées par les anticorps (c.-à-d. à de nouveaux pathogènes) peuvent être diminuées pendant le traitement avec 0,5 mg et 1,25 mg Gilenya*. Cette étude montrait également que durant le traitement avec Gilenya*, une réponse immunitaire primaire médiée par les lymphocytes T pourrait se produire, mais qu'une proportion plus grande de patients traités avec Gilenya* avaient perdu la capacité de répondre à une seconde exposition au même antigène à quatre semaines suivant la première exposition par rapport au groupe placebo. Ce fait indique que bien que les réponses immunitaires primaires médiées par les anticorps et les lymphocytes puissent se produire durant le traitement avec Gilenya*, elles peuvent être moins efficaces, ce qui comporte des répercussions dans la réponse à ces agents infectieux, mais aussi lors du développement de l'immunité envers un pathogène après un vaccin. Par conséquent, les médecins et les patients devraient être conscients que durant le traitement et pendant approximativement 2 mois après la cessation du traitement, il existe une possibilité de risque accru de développer des infections. L'immunisation par vaccin vivant n'est donc pas recommandée en raison du risque de contracter l'infection contre laquelle le vaccin est censé protéger. Les vaccins morts peuvent être moins efficaces. Le traitement avec Gilenya* ne devrait pas être amorcé lorsque les patients sont atteints d'une infection active grave ou s'ils sont immunodéficients.

Lymphopénie

Gilenya* a provoqué un déclin rapide dans le compte des lymphocytes sanguins périphériques durant les premières heures suivant l'administration de la dose, les comptes étant réduits à 50 % des valeurs de référence après 8 heures. Suite aux doses quotidiennes multiples, les comptes ont continué à baisser au cours des deux premières semaines et ont atteint un creux (~ 0,5 x 10⁹/L) qui se situe approximativement à 30 % des valeurs de référence. Lors des études cliniques, les comptes de lymphocytes inférieurs à 0,2 x 10⁹/L étaient considérés comme étant des valeurs cliniquement remarquables pour lesquelles on devrait considérer l'interruption du traitement. Les valeurs ont été atteintes au moins une fois lors de l'étude de deux ans (D2301) par 18 % des patients recevant 0,5 mg Gilenya* et par 4 % le compte de lymphocytes des patients recevant 0,5 mg Gilenya* s'est trouvé inférieur à 0,2 x 10⁹/L pendant au moins 180 jours. Une formule sanguine complète devrait être effectuée avant l'instauration du traitement afin de s'assurer qu'un patient n'est pas atteint de lymphopénie, et peut être consultée durant une infection active. La restauration des comptes de lymphocytes jusqu'aux valeurs de référence prend typiquement environ deux mois suivant la cessation du traitement durant lesquels les effets immunitaires peuvent encore être présents, ce qui soumet le patient à un risque accru d'infections. Pendant cette période, amorcer le traitement en conjonction avec d'autres traitements immunosuppresseurs devrait être fait avec une extrême prudence.

Effets cardiovasculaires

Gilenya*a des effets sur l'électrophysiologie cardiaque et la pression sanguine et possède des répercussions pour l'innocuité cardiovasculaire. Les effets sur l'électrophysiologie cardiaque comprennent : baisses de la fréquence cardiaque (bradycardie), allongement de l'intervalle PR [bloc atrioventriculaire (AV)] et allongement de l'intervalle QT. Ces trois effets sont le plus apparents durant l'instauration du traitement et s'atténuent au long du traitement.

Après la première dose, 0,5 mg Gilenya* a provoqué une baisse de la fréquence cardiaque qui a atteint son sommet approximativement 4-5 heures suivant l'administration, avec une baisse moyenne de 7-13 bpm. Avec l'administration quotidienne chronique du médicament, la fréquence cardiaque est revenue à la normale graduellement pendant un mois. Des EI de bradycardie ont été déclarés plus fréquemment chez les groupes traités avec Gilenya* que dans les groupes témoins contrôlés et presque tous ces événements des groupes témoins avec Gilenya* se sont produits pendant la première journée du traitement. La plupart des EI étaient asymptomatiques et ont été détectés grâce à l'électrocardiographe (ECG) exigé selon le protocole après 6 heures suivant l'administration de la première dose. Les patients qui avaient des symptômes ont déclaré sentir des étourdissements, de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée, de l'arythmie et des douleurs thoraciques ou un malaise pulmonaire.

L'instauration du traitement avec Gilenya* était aussi associée avec un allongement de l'intervalle PR et un bloc AV. L'augmentation maximale de l'intervalle PR lors d'une étude chez des volontaires en santé était de 19 ms avec des doses de Gilenya* de 1,25 mg et de 5 mg, et s'est produite environ 6 heures après l'administration. Après sept jours de traitement, les effets d'allongement sur l'intervalle PR ont diminué. Lors des études cliniques de phase III, un bloc AV de 1^er degré a été détecté par l'ECG à 6 heures suivant l'administration de la première dose chez 4,7 % des patients ayant reçu 0,5 mg Gilenya* par rapport à 1,5 % chez les patients ayant reçu le placebo. Un bloc AV de 2^e degré (de type Mobitz 1) a été détecté chez 0,2 % des patients ayant reçu Gilenya*, mais chez aucun des patients ayant reçu le placebo. Ces anomalies de conduction étaient typiquement asymptomatiques et résolues en 24 heures de traitement. Les EI sous forme de bradycardie et de bloc AV qui ont été déclarés grave ne l'étaient généralement pas. Plutôt, la classification en tant qu'EI grave était un résultat d'une hospitalisation en vue d'une observation continue lorsque les critères d'interruption du traitement n'étaient pas satisfaits par rapport à la fréquence cardiaque et aux autres résultats de l'ECG à 6 heures suivant l'administration de la première dose.

Il a également été prouvé que Gilenya* provoque un allongement de l'intervalle QTc. Une étude rigoureuse sur l'intervalle QT ayant évalué les doses de 1,25 mg et de 2,5 mg (2,5 et 5 fois la dose thérapeutique recommandée) à l'état d'équilibre a montré que Gilenya* était associé à un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc au jour 7, avec un effet maximal d'approximativement 11 ms à 6 heures après l'administration pour chacune des doses. Lors de l'étude clinique de phase III de deux ans (D2301), les intervalles QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) étaient allongés de 7-8 ms chez les groupes recevant 0,5 mg et 1,25 mg Gilenya* par rapport à 2,5 ms chez le groupe placebo. D'avantage de patients présentaient des allongements de l'intervalle QTcF de 30-60 % par rapport à la normale chez les groupes recevant Gilenya* (6,6 %-7,5 %) que dans le groupe placebo (2,4 %). L'effet de Gilenya* sur l'intervalle QT a diminué après un mois de traitement. Les des études cliniques sur la SEP, des effets cliniquement pertinents sur l'allongement de l'intervalle QTc n'ont pas été relevés.

Les patients dont la fréquence cardiaque au repos était basse (< 55 bpm), et ceux qui avaient des antécédents de syncope, de maladie du sinus, de bloc AV de 2^e degré ou plus, de cardiopathie ischémique, d'insuffisance cardiaque ou de toute autre maladie cardiovasculaire importante ont été exclus des études cliniques de phase III. Avant d'instaurer le traitement chez de tels patients, il est recommandé de consulter un professionnel d

e la santé expert en maladies cardiovasculaires. Il existe peu de données provenant d'études cliniques où les patients recevaient Gilenya* tout en étant traités avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques ou d'autres médicaments qui baissent la fréquence cardiaque. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsque l'on amorce le traitement chez des patients qui prennent des bêta-bloqueurs ou d'autres substances qui peuvent baisser la fréquence cardiaque à cause de la possibilité d'effets additifs sur la fréquence cardiaque. Il est recommandé à titre de précaution qu'un ECG soit effectué avant de commencer le traitement et que tous les patients soient observés pendant au moins 6 heures dans la clinique après avoir ingéré la première dose, ainsi qu'avec des évaluations périodiques de la fréquence cardiaque.

Gilenya* est associé à l'allongement de l'intervalle QTc. Les patients qui avaient des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT ont été exclus des études cliniques de phase III. De plus, un traitement utilisant des médicaments qui allongent l'intervalle QT devrait être évité parce que l'on s'attend à ce que le risque d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes soit plus grand chez ces patients. Étant donné que Gilenya* produit un allongement modéré de l'intervalle QT, il est recommandé que dans les situations où le traitement est jugé nécessaire chez les patients qui reçoivent des médicaments allongeant l'intervalle QT, le traitement devrait être instauré en tandem avec la consultation d'un professionnel de la santé expert en maladies cardiovasculaires. On devrait également penser à faire un suivi avec l'ECG. Gilenya* ne devrait pas être administré conjointement avec des médicaments antiarythmiques de classe Ia et III étant donné que ceux-ci ont été associés à des torsades de pointes chez les patients atteints de bradycardie.

Effets vasculaires

Lors de l'étude de phase III de deux ans (D2301), de petites baisses dans la tension artérielle systolique et diastolique moyenne (baisse maximale de 4-5 mm Hg) se sont produites 4 heures après l'administration de la première dose de Gilenya* (0,5 mg et 1,25 mg). Avec l'administration quotidienne chronique, la tension artérielle systolique et diastolique moyenne a augmenté d'approximativement 1-2 mm Hg, en commençant approximativement après 2 mois et s'est maintenue durant les 24 mois de traitement. L'hypertension a été déclarée en tant qu'EI plus fréquemment avec Gilenya* qu'avec le placebo (6,1 % pour 0,5 mg avec Gilenya* contre 3,8 % avec placebo). Ceci laisse croire que la tension artérielle devrait être surveillée régulièrement pendant le traitement.

Les EI vasculaires graves qui ont été déclarés chez les patients de SEP recevant des doses plus élevées de Gilenya* (1,25 mg et 5 mg) dans les études cliniques comprenaient les accidents cérébrovasculaires et ischémiques [nombre (n) = 3 lorsque recevant le médicament à l'étude], la maladie artérielle périphérique (n = 2) et le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (n = 1).

Effets respiratoires

Lors d'études utilisant des doses supérieures à la dose recommandée de 0,5 mg, l'instauration du traitement avec Gilenya*, le traitement était associé à une légère baisse de la résistance des voies aériennes reliée à la dose. Cette baisse était détectée au moyen des épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) en tant que baisse dans le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) qui s'est maintenue avec le traitement chronique. Lors de l'étude clinique de phase II sur la SEP, les EI (principalement la dyspnée) étaient plus fréquents avec la dose de 5 mg qu'avec celle de 1,25 mg ou le placebo.

Lors de l'étude clinique de phase III qui utilisait des doses plus basses de Gilenya*, les réductions des EFR comprenant le VEMS et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) étaient plus fréquentes avec Gilenya* (relié à la dose) par rapport aux traitements témoins. Les effets sur les variations du VEMS étaient réversibles après l'arrêt du traitement. Les variations dans la fonction pulmonaire n'étaient pas toujours associées à des symptômes cliniques. La toux et la dyspnée étaient les EI respiratoires les plus fréquemment déclarés chez les groupes avec Gilenya* durant les études de phase III, et leur fréquence était légèrement supérieure avec Gilenya* par rapport aux traitements témoins. Les EI graves concernant le système respiratoire qui n'étaient pas associés à des infections comprenaient : dyspnée, pleurésie et asthme. Ceux-ci étaient rares et apparaissaient plus souvent avec Gilenya* (seulement avec 1,25 mg) que dans les traitements témoins. Une étude sur l'innocuité pharmacologique a été menée chez des patients atteints de SEP et d'asthme modéré qui ont été traités pendant 10 jours avec 0,5 mg, 1,25 mg, 2,5 mg Gilenya* ou un placebo. Bien que la dose de 0,5 mg soit associée à une baisse du VEMS et une augmentation deux fois supérieure dans l'utilisation des médicaments de secours à action brève contre l'asthme, ces effets n'étaient pas différents de ceux du groupe placebo d'une manière statistiquement significative. Toutefois, étant donné que Gilenya* n'a pas atteint des concentrations à l'état d'équilibre lors de cette étude, les résultats de cette étude ne rejettent pas la possibilité d'effets importants sur la fonction pulmonaire chez les patients asthmatiques qui reçoivent un traitement prolongé avec Gilenya*. Les patients dont la fonction respiratoire était déjà altérée (fibrose pulmonaire, tuberculose pulmonaire active, EFR anormales) ont été exclus des études cliniques sur la SEP. Par conséquent, il faut user de prudence si Gilenya* est utilisé chez des patients atteints de maladies respiratoires. Une évaluation de la fonction pulmonaire est recommandée lorsque cela est cliniquement indiqué.

OEdème maculaire

Gilenya* provoque un œdème maculaire lié à la dose. Ceci a été observé au départ dans le cadre du programme abandonné de mise au point de nouveaux médicaments pour les transplantations rénales. Ce programme comprenait des patients atteints du diabète, des personnes étant plus à risque de contracter l'œdème maculaire. L'œdème maculaire était deux fois plus fréquent chez les patients traités avec Gilenya* (diabétiques et non diabétiques) par rapport aux patients du groupe témoin. Le taux d'EI sous forme d'œdème maculaire était 7 fois supérieur chez les patients diabétiques que chez les patients non diabétiques peu importe le traitement reçu (c.-à-d. Gilenya* ou mofétilmycophénolate).

Les patients atteints d'œdème maculaire et/ou de diabète ont été exclus des études cliniques sur la SEP. Celles-ci utilisaient des doses de Gilenya* plus basses que lors des études sur les transplantations rénales. Lors des études de phase III, les patients ont reçu un examen ophtalmologique complet qui comprenait un examen de l'épaisseur fovéale centrale lors de l'évaluation préliminaire et à la fin de l'étude. Il y a eu plusieurs examens ophtalmologiques normaux entre-temps. La fréquence d'EI sous forme d'œdème maculaire lors des études cliniques sur la SEP était basse (< 2 %, 0,4 % pour la dose de 0,5 mg) et liée à la dose. Dans la plupart des cas, l'œdème maculaire a été détecté lors d'un examen ophtalmologique prévu après 1 ou 3 mois suite à l'instauration du traitement Gilenya* et on l'associait généralement à une acuité visuelle réduite. L'œdème maculaire s'est résorbé après 1 à 6 mois pour la plupart des patients suivant l'abandon du traitement avec Gilenya* comme l'indique le protocole. En raison du risque d'œdème maculaire, on recommande que tous les patients subissent une évaluation ophtalmologique 3-4 mois après l'instauration du traitement et qu'une évaluation de la macule chaque fois qu'un patient éprouvait des troubles de la vision. En ce qui a trait aux patients atteints de diabète (exclus des études cliniques menées) ou ayant des antécédents d'uvéite ou d'œdème maculaire, on recommande d'effectuer des évaluations ophtalmologiques avant d'instaurer le traitement et d'en effectuer régulièrement pendant la durée du traitement. Il est recommandé de cesser le traitement si un œdème maculaire se manifeste.

Élévations des taux d'enzymes hépatiques et insuffisance hépatique

Lors des études cliniques de phase III, des élévations des taux d'enzymes hépatiques [alanine aminotransférase (ALAT), aspartate transaminase (AST) et gamma-glutamyl-transférase (GGT)] ont été observées après seulement 2 semaines suivant l'instauration du traitement chez les deux groupes recevant Gilenya*, et ont atteint leur concentration maximale au mois 6-9 pour l'ALT, au mois 2 pour l'AST et au mois 9-12 pour la GGT. Ces quantités sont restées stables par après. Lors de l'étude de deux ans (D2301), des élévations du taux d'ALT de ≥ 3 x LSN ont été observées chez 8,5 % - 12,5 % des patients traités avec Gilenya* par rapport à 1,7 % chez ceux ayant reçu le placebo. Des élévations du taux d'alanine aminotransférase de ≥ 5 x LSN ont été observées chez 1,9 % - 3,1 % des patients traités avec Gilenya* par rapport à 1,0 % chez ceux qui ont reçu le placebo. Les conclusions étaient semblables, mais de bien moindre fréquence en ce qui a trait à l'AST. Le traitement a été abandonné chez les patients dont les élévations se situaient à ≥ 5 x LSN. Les élévations des taux d'enzymes hépatiques étaient réversibles après l'arrêt du traitement avec Gilenya* une récurrence de ces élévations a été déclarée lors de la reprise du traitement chez certains patients. Les niveaux de bilirubine et de phosphatase alcaline sérique sont restés stables et aucun patient n'a satisfait les critères d'hépatotoxicité de la loi de Hy. Bien que les élévations du taux d'enzymes hépatiques aient été asymptomatiques lors des études cliniques, les patients étaient examinés à des intervalles de 3 mois. Le taux d'enzymes hépatiques devraient être vérifiés avant d'instaurer le traitement avec Gilenya*, à des intervalles de 3 mois pendant la première année de traitement, puis de manière périodique par la suite. Il est recommandé d'interrompre le traitement lorsqu'il y a confirmation d'élévations supérieures à 5 x LSN et si les patients présentent des symptômes.

La pharmacocinétique d'une dose unique de fingolimod (1 ou 5 mg) a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou grave. Il n'y avait aucun changement dans le C_max de fingolimod, mais l'exposition de la SSC a été augmentée de 12 %, 44 % et 103 % en fonction d'une insuffisance légère, modérée ou grave respectivement. La demi-vie d'élimination a été prolongée de 49-50 % lors d'insuffisance hépatique modérée et grave. La pharmacocinétique de fingolimod phosphorylé (métabolite actif) n'a pas été évaluée, mais si l'on tient compte d'autres études pharmacocinétiques, la demi-vie d'élimination du métabolite actif est semblable à celui de fingolimod. On s'attend également à ce que la demi-vie d'élimination soit prolongée lors d'insuffisance hépatique modérée ou grave. Les résultats d'une exposition au fingolimod augmentée ainsi qu'un délai 4 fois supérieur dans la restauration du compte de lymphocytes observés lors d'insuffisance hépatique grave par rapport à la fonction hépatique normale ont mené à la contre-indication du produit chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh). Gilenya* devrait être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh). De plus, une étroite surveillance de ces patients est recommandée, car on ne sait pas si les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée sont plus à risque de développer des paramètres élevés de la fonction hépatique, des lésions du foie plus graves ou d'autres effets secondaires durant le traitement avec Gilenya*.

Malignités

En raison de la diminution du compte de lymphocytes en circulation produite par Gilenya*, ainsi que les effets possibles sur l'immunosurveillance, le risque de malignité est une préoccupation. Les données disponibles indiquent qu'il y a eu quelques cas de lymphome chez les patients atteints de SEP qui étaient traités avec des doses plus élevées de Gilenya*. Une incidence plus élevée de lymphome a aussi été déclarée lors de l'étude de deux ans sur la carcinogénicité chez les souris.

Le carcinome de cellules basiques est le type de cancer de la peau le plus répandu rapporté chez la population générale et son incidence s'élève de 10-16 fois chez les patients ayant reçu une transplantation d'organe solide et qui par la suite ont subi un traitement immunosuppresseur par rapport à la population n'ayant pas reçu de transplantation. Dans l'ensemble de données sur la SEP provenant des études cliniques contrôlées terminées, le carcinome de cellules basiques a été déclaré chez 0,8 % des patients recevant 0,5 mg de Gilenya* par rapport à 0,6 % des patients recevant le placebo et à 0,2 % des patients recevant l'IFN-bêta (approximativement deux fois moins de patients recevant le placebo et l'IFN-bêta que Gilenya*, et la durée d'exposition à l'IFN-bêta était presque la moitié de celle de Gilenya*). Le carcinome squameux est aussi augmenté de façon disproportionnelle chez les patients ayant reçu une transplantation d'organe solide et qui subissent des traitements immunosuppresseurs, de sorte qu'il existe une incidence 100 fois plus grande de carcinome squameux chez les patients ayant reçu une transplantation d'organe solide par rapport à la population sans antécédent de transplantation. Dans l'ensemble de données des études cliniques contrôlées terminées, le carcinome squameux a été déclaré chez 1 patient traité avec 5 mg de fingolimod et chez 1 patient traité avec l'IFN-bêta. D'autres cas de carcinome squameux ont été déclarés lors d'une étude clinique de phase III sur la SEP, mais les traitements reçus dans ces cas restent à l'insu. Étant donné que de nombreux patients lors des études cliniques de phases III sur la SEP avec Gilenya* ont reçu leur premier examen dermatologique après plusieurs mois de traitement sans avoir reçu un examen dermatologique avec de commencer le traitement, on ne savait pas, dans de nombreux cas, si une lésion cutanée était présente avant d'instaurer le traitement ou non. Il n'existe aucune donnée contrôlée de longue durée sur les patients atteints de SEP pour déduire le risque de malignités avec Gilenya* pour le moment.

3.3.5 Questions additionnelles

Le plan de gestion des risques (PGR) fourni par le promoteur a été jugé non conforme par rapport aux précisions des protocoles offerts pour l'étude mondiale d'innocuité après l'approbation ainsi que pour le registre mondial des grossesses, des participants éventuels qui seront établis. Le promoteur a fourni des protocoles révisés pour chacune de ces études et réponses afin de résoudre tous les autres problèmes mineurs du PGR qui sera suivi par le Bureau des produits pharmaceutiques et des instruments médicaux commercialisés (BPPIMC) de la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC). La monographie de produit proposée par le promoteur, l'outil principal de mitigation des risques, a été révisée en profondeur par Santé Canada afin de présenter clairement la nature et la gravité des risques connus associés au traitement avec Gilenya* pour les médecins prescripteurs et les patients.