Sommaire des motifs de décision portant sur Inlyta ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
InlytaMC

Axitinib, 1 mg et 5 mg, Comprimés, Orale

Pfizer Canada Inc.

No de contrôle de la présentation : 144404

Émis le : 2012-11-06

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

InlytaMC

Fabricant/promoteur :

Pfizer Canada Inc.

Ingrédient médicinal :

Axitinib

Dénomination commune internationale :

Axitinib

Concentration :

1 mg et 5 mg

Forme posologique :

Comprimés

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02389630 - 1 mg
  • 02389649 - 5 mg

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Inhibiteur de kinase, agent antitumoral

Ingrédients non médicinaux :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et OpadryMD II rouge. L'enrobage à l'OpadryMD II rouge contient du lactose monohydraté, du HPMC 2910/hypromellose 15cP, du dioxyde de titane, de la triacétine (triacétate de glycérol) et de l'oxyde de fer rouge.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 144404

Date de la présentation :

2011-06-28

Date de l'autorisation :

2012-07-12
2 Avis de décision

Le 12 juillet 2012, Santé Canada a émis, à l'intention de Pfizer Products Inc., un avis de conformité du produit pharmaceutique Inlyta.

Inlyta contient l'ingrédient médicinal axitinib qui est un inhibiteur de kinase ainsi qu'un agent antitumoral.

Inlyta est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un carcinome métastatique des cellules rénales (CCR) à cellules claires à la suite de l'échec d'un traitement systémique précédent par la cytokine ou le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire [vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)] inhibiteur de tyrosine kinase [tyrosine kinase inhibitor (TKI)], sunitinib. Inlyta ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Axitinib inhibe la tyrosine kinase VEGFR-1, VEGFR-2, et VEGFR-3. Ces récepteurs interviennent dans l'angionèse pathologique, la croissance tumorale et la progression métastatique du cancer.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité d'Inlyta ont été évaluées principalement dans le cadre d'une étude pivotale, multicentrique et randomisée de phase III à essai ouvert chez 723 patients atteints de CCR métastatique dont la maladie a progressé à la suite de l'échec d'un traitement systémique de première intention précédent où le schéma posologique était composé des médicaments suivants : de sunitinib, de bevacizumab, de temsirolimus ou de cytokine. Les patients ont été randomisés pour recevoir les médicaments Inlyta ou sorafenib. La plupart des 723 patients recrutés pour cette étude avait reçu 1 traitement antérieur de sunitinib ou de cytokine (interleukine-2 ou interféron-alpha). Le paramètre primaire a été la survie sans progression (SSP) par l'évaluation à l'insu de radiologistes d'un comité central d'évaluation indépendant.

Il y avait un avantage statistiquement significatif pour Inlyta par rapport au sorafenib pour le paramètre primaire de la SSP. La SSP globale médiane a augmentée de 2 mois chez les patients ayant reçu l'Inlyta comparativement à ceux qui ont reçu le sorafenib (6,7 mois - Inlyta contre 4,7 mois - sorafenib). La différence de la SSP médiane pour les patients ayant reçu de la cytokine était de 5,6 mois alors que la différence pour ceux ayant reçu le sunitinib était de 1,4 mois. Aucune différence significative n'a été constatée sur le plan des paramètres secondaires, soit la survie et la qualité de vie globale, chez les patients traités avec l'Inlyta comparativement à ceux traités avec le sorafenib. Parmi les effets indésirables cliniquement significatifs liés à l'Inlyta, il y a entre autres : l'hypertension et la crise d'hypertension; la thromboembolie artérielle, y compris les mortalités; la thromboembolie veineuse, y compris les mortalités; l'hémorragie, y compris les hémorragies gastro-intestinales, cérébrales et des voies respiratoires; la perforation gastro-intestinale, y compris les mortalités et les fistules gastro-intestinales; ainsi que le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Inlyta (1 mg et 5 mg, axitinib) est présenté en comprimés. La dose de départ recommandée d'Inlyta est de 5 mg deux fois par jour, administrés par voie orale. Inlyta peut être pris avec ou sans nourriture et doit être avalé entier avec un verre d'eau. Il est recommandé d'augmenter ou de diminuer la dose selon l'innocuité et la tolérabilité de l'individu. Inlyta devrait être prescrit par un médecin agréé ayant l'expérience des traitements antinéoplastiques. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

Inlyta est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. La prise d'Inlyta n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Inlyta devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Inlyta sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Inlyta est favorable à son utilisation chez les patients atteints de CCR métastatique à cellules claires à la suite de l'échec d'un traitement systémique précédent par la cytokine ou le VEGFR-ITK, sunitinib.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

L'axitinib, l'ingrédient médicinal d'Inlyta, est un inhibiteur de TKI par voie orale des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) 1, 2 et 3. Les VEGFR jouent un rôle dans l'angiogenèse pathologique, la croissance tumorale et la progression métastatique des cancers.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'axitinib est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme étant contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :

  • Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
  • Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
  • Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation

La structure de l'axitinib a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.

Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH ou ont été qualifiés au moyen d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur l'axitinib.

L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel qui ont été présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse ont été bien étayées et sont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Les comprimés d'Inlyta sont offerts sous les formes suivantes :

  • Comprimés de 1 mg : de forme ovale, rouges, enrobés, gravés de l'inscription « Pfizer » d'un côté et « 1 XNB » de l'autre, et contenant 1 mg d'axitinib.
  • Comprimés de 5 mg : de forme triangulaire, rouges, enrobés, gravés de l'inscription « Pfizer » d'un côté et « 5 XNB » de l'autre, et contenant 5 mg d'axitinib.

Les deux types de comprimés contiennent les excipients suivants : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et Opadry II rouge. L'enrobage à l'Opadry II rouge contient du lactose monohydraté, du HPMC 2910/hypromellose 15cP, du dioxyde de titane, de la triacétine (triacétate de glycérol) et de l'oxyde de fer rouge.

Les comprimés d'Inlyta sont emballés dans un système bouteille-fermeture en polyéthylène haute densité (PEHD) avec capsule déshydratante ou bien dans un système en aluminium ou des plaquettes alvéolaires en aluminium, en doses unitaires.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'axitinib avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Les comprimés d'Inlyta ont été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, le dosage, la dissolution, la teneur en eau, la dureté, la désintégration et les concentrations des impuretés microbiologiques, des produits de dégradation et des impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.

Le processus de validation est jugé complet. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque les comprimés d'Inlyta sont emballés dans des bouteilles de PEHD avec capsule déshydratante ou dans de l'aluminium ou des alvéoles en aluminium et entreposés à 25 °C (écarts autorisés entre 15 et 30 °C).

La compatibilité du produit pharmaceutique avec les systèmes récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'Inlyta sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Le lactose monohydraté utilisé dans la formulation est un dérivé du lait fabriqué à partir de lait recueilli chez des animaux sains dans les mêmes conditions que le lait destiné à la consommation humaine, et aucune autre matière provenant de bovins n'est utilisée dans la fabrication, mis à part de la présure de veau. Tous les autres composants utilisés dans la formulation sont tirés de légumes ou sont d'origine synthétique.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Inlyta montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

L'axitinib est un inhibiteur sélectif des VEGFR 1, 2 et 3. Dans les tests cellulaires, l'axitinib a inhibé l'autophosphorylation des VEGFR à des concentrations picomolaires, alors qu'il a présenté une activité inhibitrice moins forte (environ 100 fois moins puissante) sur les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes [platelet-derived growth factor receptors (PDGFRs)] alpha et bêta et sur le récepteur de cytokine KIT lors de tests généraux sur les kinases et de tests enzymatiques passant par les kinases cellulaires, où l'axitinib s'est révélé sélectif principalement vis-à-vis de la tyrosine-kinase des VEGFR, puis des PDGFR. Les deux métabolites humains de l'axitinib présents dans la circulation, un sulfoxyde et un N-glucuronide, n'ont eu aucun effet sur les VEGFR, les PDGFR, le récepteur KIT (dans les tests cellulaires) ou d'autres kinases (dans les tests biochimiques). On a constaté que l'axitinib bloque la survie des cellules endothéliales stimulées par le VEGF et la formation des tubules et qu'il provoque l'apoptose des cellules épithéliales. L'axitinib inhibe la phosphorylation de l'oxyde nitrique synthase endothélial [endothelial nitric oxide synthase (eNOS)] à médiation VEGF/VEGFR ainsi que l'Akt (une protéine kinase qui joue un rôle essentiel dans de multiples processus cellulaires).

Dans les essais in vivo, le traitement par axitinib a inhibé la phosphorylation des VEGFR-2 vasculaires, diminué le fenestrage des cellules tumorales dans l'endothélium vasculaire, réduit la densité des microvaisseaux et provoqué une régression des vaisseaux existants dans la tumeur. On a constaté que l'axitinib présente une activité antitumorale et antimétastatique en monothérapie dans les modèles de xénogreffe de tumeurs humaines et les modèles syngéniques chez la souris. L'axitinib s'est révélé efficace sur les tumeurs résistantes au bévacizumab dans un modèle de xénogreffe de carcinome du côlon humain.

Les études sur l'innocuité pharmacologique de l'axitinib semblent indiquer que l'exposition à cette substance peut entraîner des variations du rythme cardiaque (augmentation ou diminution). Après administration de plusieurs doses d'axitinib, les résultats non cliniques ont montré une élévation de la pression artérielle ainsi qu'un ralentissement du rythme cardiaque, dans une moindre mesure. On a observé une accélération de la vidange gastrique liée à l'axitinib chez le rat; la signification pour l'être humain de cette accélération n'a pas été déterminée. L'axitinib n'a eu aucun effet sur la respiration.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

Globalement, les études sur les animaux ont montré que l'axitinib radiomarqué est absorbé rapidement : on a constaté un taux d'absorption et une clairance au premier passage (traduits en valeurs de biodisponibilité absolue par voie orale) de 16 % chez la souris, 31 % chez le rat, 59 % chez le chien et 3 % chez le singe.

Distribution

Après administration par intraveineuse (IV), l'axitinib a présenté un volume de distribution allant de modéré à élevé. À l'état d'équilibre (Véé), il était de 1,67 L/kg chez la souris, de 1,17 L/kg chez le chien et de 0,80 L/kg chez le singe.

Dans le plasma, la fraction libre d'axitinib était de 3 % chez la souris, de 1,9 % chez le rat, de 2 % chez le chien et de 0,5 % chez l'être humain.

Une heure après l'administration orale d'axitinib radiomarqué chez la souris, on a trouvé les quantités les plus importantes de radioactivité dans la vésicule biliaire, l'uvée, le foie et la muqueuse gastrique. Les concentrations les plus faibles ont été observées dans la moelle épinière et le cerveau. Dans tous les autres tissus, on a constaté une radioactivité faible à modérée. Globalement, les résultats indiquent que l'axitinib radiomarqué s'est bien distribué dans les tissus, sauf dans les tissus du système nerveux central (SNC), protégés par la barrière hémato-encéphalique. Entre 4 et 48 heures, on a observé une diminution rapide de la radioactivité dans le sang et la plupart des tissus. Les résultats semblent également indiquer qu'après 48 heures, la radioactivité dérivée de l'axitinib est très faible, voire indétectable, dans la plupart des tissus et des organes, sauf dans l'uvée pigmentaire ainsi que le foie et la vésicule biliaire (en faible quantité).

Métabolisme

Les données provenant d'études in vitro et in vivo montrent que l'axitinib est métabolisé principalement dans le foie.

La métabolisation de l'axitinib se fait principalement par l'intermédiaire de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A4/5. L'axitinib forme également des glucuronides dans les microsomes humains par l'intermédiaire de l'uridine diphosphate glucuronyl-transférase (UDPG-transférase) catalysée par les isoformes UGT1A1 et UGT1A4. Dans la circulation, les produits principaux chez la souris étaient le médicament initial, un métabolite sulfoxyde et un conjugé N-glucuronide; chez le chien, seul le métabolite sulfoxyde a été détecté. Les tests pharmacologiques ont indiqué que ces métabolites sont essentiellement inactifs par rapport à l'axitinib.

Dans l'évaluation in vitro de l'axitinib et de l'inhibition du CYP, les résultats semblent indiquer qu'il pourrait y avoir des interactions cliniques avec les substrats de CYP2C8 et de CYP1A2. Les études in vitro ont montré que l'axitinib n'inhibe pas les isoenzymes suivantes : CYP2A6, CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6; CYP2E1; CYP3A4/5; ou UGT1A1. L'axitinib n'a provoqué aucune activité des CYP1A2 et CYP3A4 dans les hépatocytes humains.

L'axitinib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp, ABCB1), un transporteur d'efflux, et de la protéine de résistance au cancer du sein [breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2)] et il est capable d'inhiber la P-gp in vitro.

Élimination

Chez la souris et le chien, l'élimination d'axitinib non modifié dans les urines était négligeable. Dans les matières fécales, la quantité d'axitinib non modifié était inférieure à 5 % de la dose. Les études de bilan massique menées chez la souris et le chien ont montré que l'axitinib est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les selles et bien moins dans les urines, en 48 à 72 heures.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

L'axitinib a été bien toléré chez la souris et le chien suite à l'administration d'une seule dose, allant jusqu'à 2000 mg/kg. Pour l'administration orale aiguë d'axitinib, on considère que la dose maximale tolérée (DMT) chez la souris et le chien est ≥ 2000 mg/kg.

Toxicité à doses répétées

Dans le cadre des études de toxicité à doses répétées, on a constaté que la tolérance à l'axitinib était proportionnellement inverse à la dose et à la durée du traitement. Chez la souris et le chien, les signes cliniques liés à l'administration répétée de fortes doses d'axitinib étaient notamment les suivants : aspect amaigri, hypoactivité, poils rugueux et posture voûtée, ce qui montre que les animaux étaient en mauvais état clinique. On a également observé des signes pouvant indiquer une toxicité gastro-intestinale chez le chien, notamment une fréquence accrue de selles anormales (décolorées, mucoïdes, liquides ou non moulées) et une hyperhémie de la muqueuse orale avec présence d'ulcérations, parfois accompagnée d'une déshydratation ou d'une hypersalivation.

Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez la souris et le chien, d'une durée allant jusqu'à 39 semaines, l'administration d'axitinib a ciblé principalement quatre systèmes organiques : le système gastro-intestinal (anomalies des matières fécales, inflammation, ulcération et nécrose de la langue ou de la muqueuse orale, hémorragie et inflammation de l'estomac et des instestins, nécrose fibrinoïde des vaisseaux gastriques et intestinaux et hyperplasie de la muqueuse intestinale); le système hématopoïétique (baisse du nombre de réticulocytes ou réticulocytose, augmentation du volume globulaire moyen et de la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine, et hypocellularité médullaire en cellules érythroïdes); le système musculosquelettique (épaississement du cartilage de conjugaison, odontopathie des incisives); et le système reproductif (atrophie ou dégénérescence bilatérale des testicules, baisse du nombre de cellules germinales, réduction ou absence de corps jaune et atrophie utérine); l'effet de l'axitinib sur le réseau vasculaire a également été constaté. Après 13 et 39 semaines de traitement, on a observé une diminution notable des effets, jusqu'à leur disparition, suite à une période de rétablissement sans traitement de quatre et de huit semaines, respectivement, ce qui montre que les changements provoqués par l'axitinib sont réversibles.

Après l'administration par voie orale d'une dose par jour d'axitinib pendant 26 semaines chez la souris, la dose sans effet nocif observé (DSENO) était inférieure à 10 mg/kg/jour. Chez le chien, la DSENO était de 1 mg/kg/jour pour les mâles et de 6 mg/kg/jour pour les femelles suite à 39 semaines d'administration par voie orale d'axitinib une fois par jour.

Génotoxicité

L'axitinib a été soumis à une série de tests de toxicologie génétique : épreuves de mutation bactérienne inverse in vitro (Ames); épreuves d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et test du micronoyau sur des cellules de moelle osseuse de souris in vivo. L'axitinib ne s'est pas révélé mutagène ni clastogène dans ces épreuves. Cependant, on a observé une polyploïdie in vitro dans les lymphocytes humains du sang circulant, ce qui coïncide avec les signes de formation de micronoyaux par un mécanisme aneugène dans un test de micronoyau in vivo chez la souris.

Cancérogénicité

Aucune étude de caractérisation de la cancérogénicité n'a été menée pour l'axitinib.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans les études sur la toxicité pour le développement menées chez la souris, l'axitinib s'est révélé tératogène, embryotoxique et fœtotoxique suite à l'exposition des mères à des doses inférieures à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.

L'axitinib présente des risques de nuire à la fonction reproductive et à la fertilité chez l'être humain. L'axitinib n'a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des souris mâles, quelle que soit la dose. Toutefois, on a observé une réduction du poids testiculaire, de la densité et de la numération spermatiques, à toutes les doses. Chez les souris femelles, on a constaté une diminution de la fertilité et de la viabilité embryonnaire à toutes les doses.

On a également observé une fréquence accrue de fentes palatines et des variations courantes dans l'ossification squelettique chez les petits de souris enceintes exposées à des doses sous-thérapeutiques d'axitinib.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées comme acceptables. D'après les études pharmacologiques, l'activité antitumorale de l'axitinib est due à sa capacité d'inhiber les VEGFR-2. L'axitinib s'est révélé efficace pour bloquer l'angiogenèse et la progression tumorale dans les modèles expérimentaux de cancer chez la souris.

Les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques sont jugées adéquates pour évaluer le profil d'innocuité de l'axitinib. L'évaluation des risques et des avantages non cliniques est jugée acceptable, et tous les risques sont décrits dans les sections appropriées de la monographie de produit.

3.3 Motifs cliniques de la décision

L'examen canadien de la pharmacologie, de l'efficacité et de l'innocuité cliniques d'Inlyta repose sur l'évaluation critique de l'ensemble des données canadiennes, en se servant des examens étrangers réalisés par la Food and Drug Administration (FDA) d'États-Unis, comme références supplémentaires. La décision réglementaire du Canada est fondée sur cet examen canadien.

La monographie de produit d'Inlyta a été finalisée après avoir consulté l'information américaine sur le produit approuvée par la FDA et par l'organisme centralisé de l'Union européenne, soit l'Agence européenne du médicament (EMA), ainsi que le résumé approuvé des caractéristiques du produit.

3.3.1 Pharmacodynamique

Dans les études cliniques, Inlyta (axitinib) a entraîné une augmentation des VEGF, une baisse des VEGFR-2 solubles dans le plasma et des VEGFR-3 solubles, mais il a eu un effet négligeable sur les concentrations plasmatiques de KIT soluble.

La présentation de médicament ne comportait pas d'étude complète sur le QTc permettant d'examiner les effets d'Inlyta sur l'intervalle QT/QTc chez les sujets sains. Au lieu de cela, le promoteur a examiné les effets sur le QTc dans le cadre d'une étude de phase I sur les interactions médicamenteuses avec le kétoconazole. Dans le cadre d'une étude croisée randomisée sur deux composés, 35 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 5 mg d'Inlyta, seul ou le quatrième jour d'un traitement sur sept jours par kétoconazole à raison de 400 mg/jour. À 5 mg, Inlyta a entraîné une baisse moyenne du rythme cardiaque de cinq battements par minute, ce qui coïncide avec les résultats des études de phase II et III menées sur des patients atteints d'un carcinome métastatique des cellules rénales (CMCR). Inlyta n'a pas entraîné de changement moyen important de l'intervalle QTc (supérieur à 20 ms) jusqu'à trois heures après l'administration, cependant on ne peut pas écarter la possibilité d'augmentations moins élevées de l'intervalle QTc (inférieures à 10 ms). Bien que l'étude présente un certain nombre de limites méthodologiques qui empêchent son évaluation fiable, on a écarté la possibilité que le médicament ait un effet important sur l'intervalle QTc. Santé Canada considère que cette étude est suffisante afin d'approuver la présentation, à la condition que les renseignements relatifs à ces limites soient communiqués dans la partie Mises en garde et précautions de la monographie de produit.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Inlyta (axitinib) a été absorbé dans les quatre heures suivant son administration par voie orale, atteignant les concentrations maximales dans un délai moyen de 2,5 à 4,1 heures. La demi-vie dans le plasma de l'axitinib observée allait de 2,5 à 3,4 heures, et l'accumulation allait de 35 à 48 % avec l'administration continue d'axitinib. La biodisponibilité moyenne absolue par voie orale de l'axitinib était de 58 %.

L'administration d'Inlyta avec un repas à teneur moyenne en matières grasses a entraîné une baisse de 10 % de l'exposition à l'axitinib par rapport à l'administration après une nuit de jeûne, et l'administration avec un repas à teneur élevée en matières grasses a entraîné une réduction de 19 % de l'exposition par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. Ces différences ne devraient pas être significatives sur le plan clinique; par conséquent Inlyta peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Les études in vitro ont révélé que l'axitinib présente une forte liaison aux protéines plasmatiques (> 99 %). Le volume moyen de distribution de l'axitinib est de 68 L.

Métabolisme

L'axitinib radiomarqué a été métabolisé principalement dans le foie par les CYP3A4/5, ainsi que par les CYP1A2, CYP2C19 et UGT1A1 dans une moindre mesure. Dans le plasma, le N-glucuronide était l'élément radioactif prédominant (50 % de la radioactivité en circulation); l'axitinib non modifié et le métabolite sulfoxyde représentent chacun 20 % environ de la radioactivité en circulation.

Élimination

Après l'administration orale d'une dose radioactive de 5 mg d'axitinib, 30 à 60 % de la radioactivité a été récupérée dans les matières fécales et 23 % dans l'urine. L'élément principal trouvé dans les matières fécales était l'axitinib non modifié, représentant 12 % de la dose. Aucun axitinib non modifié n'a été détecté dans les urines. Les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde représentaient la plus grande partie de la radioactivité dans les urines.

Populations particulières

Suite à l'administration d'une dose unique de 5 mg deux fois par jour (2x/jour), l'exposition systémique à l'axitinib était similaire chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et environ deux fois plus élevée chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucune étude n'a été effectuée sur l'exposition à l'axitinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

L'axitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après l'analyse pharmacocinétique de population fondée sur la fonction rénale à l'état initial, la présence d'une insuffisance rénale légère à grave n'a eu aucun effet sur la clairance de l'axitinib. Un seul sujet atteint d'une néphropathie au stade terminal a participé à l'étude.

Interactions médicamenteuses

La coadministration d'axitinib avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, à raison de 400 mg chaque jour, a entraîné une augmentation de 50 % de l'exposition à l'axitinib [surface sous la courbe (SSC)]. Aucune étude n'a été menée sur les inhibiteurs modérés du CYP3A4/5. La coadministration d'axitinib avec de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, a entraîné une réduction de 79 % de la SSC moyenne de l'axitinib. Aucune étude n'a été menée sur les inducteurs modérés du CYP3A4/5. La coadministration d'axitinib avec du rabéprazole chez six patients a entraîné une réduction de 15 % de la SSC moyenne de l'axitinib; toutefois, la magnitude de cet effet était très variable. Étant donné que l'absorption d'axitinib dépend fortement du pH, la coadministration d'axitinib avec des médicaments qui augmentent le pH intragastrique risque de réduire l'exposition à l'axitinib ainsi que son efficacité.

3.3.3 Efficacité clinique

Les preuves primaires de l'efficacité clinique d'Inlyta proviennent d'une étude de phase III ouverte, multicentrique et randomisée menée chez 723 patients atteints d'un CMCR après l'échec d'un traitement systémique de première intention. La substance de comparaison active était le sorafénib, un inhibiteur de la tyrosine-kinase ciblant le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-TKI). Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes égaux, l'un d'eux devant recevoir Inlyta à une dose initiale de 5 mg 2x/jour administrée par voie orale avec de la nourriture, et l'autre devant recevoir du sorafénib à une dose initiale de 400 mg 2x/jour administrée par voie orale sans nourriture. Le principal paramètre d'évaluation était la survie sans progression (SSP) et les paramètres secondaires étaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la qualité de vie (QV). Le paramètre primaire a été évalué par un comité d'examen indépendant constitué de deux examinateurs à l'aveugle et d'un adjudicateur.

Les caractéristiques démographiques et relatives à la maladie au début de l'étude étaient les mêmes dans les groupes de traitement par Inlyta et par sorafénib en ce qui concerne l'âge, le sexe, la race, le statut selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la région géographique et les traitements antérieurs. Dans les deux groupes, la majorité des patients étaient des hommes de race blanche, dont l'âge moyen était de 61 ans. Parmi les patients ayant participé à l'étude, 389 (53,8 %) avaient reçu un traitement antérieur par sunitinib, un VEGFR-TKI, 251 (34,7 %) avaient reçu un traitement antérieur à base de cytokine, 59 (8,2 %) avaient reçu un traitement antérieur par bévacizumab, un anticorps anti-VEGF, et 24 (3,3 %) avaient reçu un traitement antérieur par temsirolimus, un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les mammifères [mammalian target of rapamycin (mTOR)].

La SSP médiane globale était de 6,7 mois dans le groupe Inlyta et de 4,7 mois dans le groupe sorafénib [ratio de risque (RR) : 0,67; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,55; 0,81]. L'avantage accru de SSP était plus important dans le sous-ensemble de patients n'ayant pas répondu au traitement par cytokine. Dans ce sous-groupe, la SSP médiane était supérieure de 5,6 mois dans le groupe Inlyta par rapport au groupe sorafénib (RR : 0,46; IC à 95 % : 0,32; 0,68), tandis que la SSP médiane dans le sous-groupe réfractaire au sunitinib était supérieure de 1,4 mois (RR : 0,74; IC à 95 % : 0,57; 0,96). Les sous-groupes de patients réfractaires au bévacizumab et au temsirolimus ne comportaient pas suffisamment de patients pour réaliser une évaluation fiable de l'efficacité. De plus, il est également difficile d'interpréter ces données sur l'efficacité d'Inlyta en raison de l'absence de preuves de niveau 1 montrant que le sorafénib est actif chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement antérieur par sunitinib, et les lignes directrices actuellement en vigueur au Canada pour le traitement du CMCR ne recommandent pas les cytokines comme traitement de première intention pour la plupart des patients.

La SG médiane était la même dans le groupe Inlyta et le groupe sorafénib : 20,1 mois et 19,2 mois, respectivement. De même, on n'a observé aucune différence significative en matière de SG entre les groupes Inlyta et sorafénib dans chacun des sous-groupes réfractaires au sunitinib et à la cytokine (SG médiane de 15,2 mois et de 16,5 mois, respectivement, dans le sous-groupe réfractaire au sunitinib; SG médiane de 29,4 mois et de 27,8 mois, respectivement, dans le sous-groupe réfractaire à la cytokine).

Globalement, 19,4 % (IC à 95 % : 15,4 %, 23,9 %) des patients du groupe Inlyta et 9,4 % (IC à 95 % : 6,6 %, 12,9 %) des patients du groupe sorafénib ont atteint une réponse objective (RO) confirmée. Le RR était de 2,06 (IC à 95 % : 1,41, 3,00). Dans le sous-groupe réfractaire à la cytokine, une RO a été confirmée chez 32,5 % (IC à 95 % : 24,5 %, 41,5 %) des patients du groupe Inlyta et 13,6 % (IC à 95 % : 8,1 %, 20,9 %) des patients du groupe sorafénib (RR de 2,39, IC à 95 % : 1,43; 3,99). Dans le sous-groupe n'ayant pas répondu au traitement par sunitinib, une RO a été confirmée chez 11,3 % (IC à 95 % : 7,2 %, 16,7 %) des patients du groupe Inlyta et 7,7 % (IC à 95 % : 4,4 %, 12,4 %) des patients du groupe sorafénib (RR de 1,48, IC à 95 % : 0,79; 2,75).

Les évaluations de la qualité de vie fondées sur les notes globales autodéclarées à l'aide des questionnaires EQ-5D et FKSI-15 d'EuroQoL n'ont montré aucune différence significative en matière de qualité de vie entre le groupe de traitement par Inlyta et le groupe de traitement par sorafénib.

L'efficacité d'Inlyta a été étudiée principalement chez des hommes de race blanche, mais l'analyse par sous-groupe indique que l'efficacité était indépendante du sexe et de la race (blanche ou autre). L'efficacité d'Inlyta n'a pas été examinée particulièrement chez les personnes âgées, mais 34 % des patients ayant participé à l'étude pivot avaient plus de 65 ans, et l'efficacité d'Inlyta dans cette sous-population était comparable à celle observée chez les patients de moins de 65 ans. Aucune modification du dosage n'est nécessaire pour les personnes âgées. L'efficacité d'Inlyta n'a pas été examinée chez les enfants. Son utilisation chez les enfants n'est donc pas recommandée dans la monographie d'Inlyta.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité d'Inlyta a été évaluée chez 699 patients dans les études cliniques, dont 537 patients atteints d'un CMCR. Au total, 359 patients atteints de CMCR ont été exposés à l'axitinib dans l'étude pivot de phase III, la durée médiane du traitement était de 6,4 mois (l'écart allant de 0,03 à 22 mois) pour les patients du groupe Inlyta et de 5 mois (allant de 0,03 à 20,1 mois) pour les patients du groupe sorafénib.

Le nombre de patients ayant signalé des effets indésirables ou des événements indésirables graves était comparable dans tous les groupes de traitement. L'arrêt permanent de l'étude en raison d'un effet indésirable s'est produit chez 33 des 359 patients (9 %) ayant reçu Inlyta et 46 des 355 patients (13 %) ayant reçu du sorafénib. On a constaté un nombre supérieur de décès durant le traitement dans le groupe Inlyta par rapport au groupe sorafénib (9,7 % et 6,5 %, respectivement). On a constaté un nombre supérieur de décès dus à la progression de la maladie durant le traitement dans le groupe Inlyta par rapport au groupe sorafénib (7,8 % et 4,2 %, respectivement).

Les effets indésirables dus au traitement les plus courants, signalés chez 20 % ou plus de patients du groupe Inlyta, sont les suivants : diarrhée; hypertension; fatigue; diminution de l'appétit; nausées; dysphonie; érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied); perte de poids; vomissements; asthénie; et constipation. On a constaté des cas plus fréquents d'hypertension, de nausées et de dysphonie (différence ≥ 10 %) chez les patients ayant reçu Inlyta par rapport à ceux ayant reçu du sorafénib. On a constaté des cas plus fréquents d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, d'éruption cutanée et d'alopécie (différence ≥ 10 %) dans le groupe sorafénib par rapport au groupe Inlyta. Parmi les événements signalés chez moins de 20 % des patients, ceux qui étaient plus fréquents dans le groupe Inlyta que dans le groupe sorafénib étaient notamment les suivants : hypothyroïdie; étourdissements; dyspepsie; et leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Outre l'hypertension, l'hypothyroïdie et la leucoencéphalopathie postérieure réversible, les autres effets indésirables cliniquement significatifs signalés chez les patients recevant Inlyta sont notamment les suivants : crise d'hypertension; thromboembolie artérielle; dont certains cas ayant entraîné la mort; thromboembolie veineuse (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion ou thrombose veineuse rétinienne) dont certains cas ayant entraîné la mort; hémorragies (gastro-intestinales, cérébrales et des voies respiratoires); perforation gastro-intestinale; dont certains cas ayant entraîné des fistules gastro-intestinales; ou la mort.

Le nombre d'anomalies dans les tests de laboratoire était comparable entre les patients ayant reçu Inlyta et ceux ayant reçu du sorafénib, à quelques exceptions près. On a constaté un taux élevé d'hémoglobine au-dessus de la limite supérieure de la normale chez 10 % des patients du groupe Inlyta et 1 % des patients du groupe sorafénib. On a observé une hypercalcémie chez 5,7 % des patients traités par Inlyta et 1,5 % des patients traités par sorafénib. On a également constaté des taux élevés de créatinine et d'hyperkaliémie plus fréquents dans le groupe Inlyta que dans le groupe sorafénib (55 % contre 41 % et 15,3 % contre 9,5 %, respectivement). Enfin, une polyglobulie a été signalée chez 0,8 % des patients ayant reçu Inlyta, mais chez aucun patient ayant reçu du sorafénib.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Les résultats relatifs à l'efficacité et à l'innocuité d'Inlyta fournis dans cette présentation étayent son emploi chez les patients atteints de carcinome métastatique des cellules rénales à cellules claires qui n'ont pas répondu à un traitement systémique antérieur à base de cytokine ou de sunitinib, un VEGFR-TKI.

D'après les données fournies sur l'efficacité et l'innocuité d'Inlyta, ce médicament présente les avantages suivants :

  • Administré à une dose initiale de 5 mg deux fois par jour, Inlyta a entraîné une amélioration significative du critère d'efficacité principal, à savoir la survie sans progression (SSP), par rapport au sorafénib, avec une réduction significative sur le plan statistique de 33 % du risque de progression de la maladie ou de décès;
  • Le traitement par Inlyta a permis d'obtenir une amélioration significative sur le plan clinique du critère d'évaluation secondaire en matière d'efficacité, à savoir le taux de réponse objective (TRO), par rapport au sorafénib (19,4 % contre 9,4 %).

Cependant, les avantages de l'axitinib par rapport au sorafénib observés chez les patients ayant précédemment été traités par sunitinib étaient moins importants que chez les patients ayant précédemment reçu une cytokine, un traitement qui ne peut pas être utilisé très couramment en traitement de première intention du carcinome métastatique des cellules rénales au Canada à l'heure actuelle. De plus, aucune preuve de niveau 1 (à partir des études controlées randomisées) n'a été fournie montrant que le sorafénib est un agent de comparaison actif chez les patients ayant été traités par sunitinib.

En outre, étant donné que très peu de patients avaient reçu un traitement antérieur par bévacizumab ou temsirolimus dans l'étude pivot, l'efficacité de l'axitinib n'a pas été déterminée pour ce groupe de patients. Les patients n'ayant pas répondu au traitement antérieur par VEGFR-TKI qui ont participé à l'étude pivot comprenaient seulement ceux n'ayant pas répondu au sunitinib; par conséquent on considère qu'il ne faut pas nécessairement extrapoler les résultats de cette étude aux patients dont la maladie a progressé suite à n'importe quel inhibiteur de VEGFR.

Enfin, même si certains estiment que l'amélioration de la survie sans progression est un avantage clinique, les analyses de la survie globale et de la qualité de vie n'ont pas apporté la preuve de l'efficacité de l'axitinib sur ces mesures plus directes des avantages cliniques.

Les résultats du programme de développement clinique montrent que l'on peut autoriser une augmentation des doses d'Inlyta pour le petit nombre de patients qui en ont besoin et qui tolèrent une dose de 5 mg 2x/jour de façon satisfaisante afin d'optimiser l'exposition dans le plasma et de donner l'occasion d'obtenir une meilleure réponse clinique.

Les risques associés au traitement par Inlyta sont les suivants :

  • Inlyta a entraîné un nombre accru de cas d'hypertension par rapport au sorafénib, y compris des événements de grades 3 et 4 et des crises d'hypertension;
  • Les autres effets indésirables courants, observés chez plus de 20 % des patients ayant reçu Inlyta, sont les suivants : diarrhée, fatigue, diminution de l'appétit, nausées, dysphonie, érythrodysesthésie palmo-plantaire, perte de poids, vomissements, asthénie et constipation.
  • D'autres effets indésirables graves moins courants ont été constatés chez les patients traités par Inlyta : thromboembolies veineuses et artérielles, certains cas ayant entraîné la mort, hémorragie, taux d'hémoglobine élevé, perforation gastro-intestinale, certains cas ayant entraîné des fistules gastro-intestinales ou la mort, leucoencéphalopathie postérieure réversible, hypothyroïdie et protéinurie.

Globalement, les données fournies dans cette présentation appuient un profil favorable des risques et avantages concernant Inlyta en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un CMCR traité précédemment par une cytokine ou du sunitinib. Suite aux négociations relatives à l'étiquetage menées avec le promoteur, la monographie de produit a été modifiée afin de la rendre conforme aux risques et avantages liés au traitement par Inlyta. Outre celle prévue dans le plan de gestion des risques, aucune surveillance post-commercialisation n'est requise.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada estime qu'Inlyta a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un carcinome métastatique à cellules rénales à cellules claires à la suite de l'échec d'un traitement systémique antérieur par cytokine ou par sunitinib, un inhibiteur de la tyrosine-kinase ciblant le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-TKI). Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: InlytaMC

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2010-07-27
Dépôt de la présentation :2011-06-28
Examen préliminaire
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire :2011-08-25
Résponse déposée :2011-09-02
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2011-09-19
Examen
Évaluation biopharmaceutique terminée :2012-03-26
Évaluation de la qualité terminée :2012-07-10
Évaluation clinique terminée :2012-07-05
Évaluation biostatistique terminée :2012-03-19
Examen de l'étiquetage terminé :2012-07-11
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général :2012-07-12