Sommaire des motifs de décision portant sur Inspra ™/MC

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
InspraTM/MC

Éplérénone, 25 mg et 50 mg, Comprimé, Orale

Pfizer Canada Inc.

No de contrôle de la présentation : 120440

Émis le : 2009-07-30

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

InspraTM/MC

Fabricant/promoteur :

Pfizer Canada Inc.

Ingrédient médicinal :

Éplérénone

Dénomination commune internationale :

Éplérénone

Concentration :

25 mg et 50 mg

Forme posologique :

Comprimé

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02323052 - 25 mg
  • 02323060 - 50 mg

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Antagoniste de l'aldostérone

Ingrédients non médicinaux :

Lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, laurylsulfate de sodium, talc, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, polysorbate 80, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle,
numéro de contrôle : 120440

Date de la présentation :

2008-03-03

Date de l'autorisation :

2009-02-26

TM/MC Pfizer Caribe Limited
Pfizer Canada Inc., licencié

2 Avis de décision

Le 26 février 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Inspra.

Inspra contient l'ingrédient médicinal éplérénone, un antagoniste de l'aldostérone.

Inspra est indiqué comme adjuvant au traitement classique pour réduire le risque de mortalité après un infarctus du myocarde chez des patients dont l'état clinique est stable et qui présentent des signes d'insuffisance cardiaque et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 40 %).

Inspra agit en bloquant l'aldostérone de façon compétitive et sélective principalement au niveau des récepteurs minéralocorticoïdes dans divers tissus de l'organisme. On croit qu'Inspra inhibe l'hypertrophie et la fibrose cardiaques associées à l'aldostérone se produisant après un infarctus du myocarde.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité d'Inspra ont notamment été évaluées dans une étude multicentrique multinationale menée à double insu à laquelle ont participé 6 632 patients présentant des signes cliniques d'insuffisance cardiaque et de dysfonction ventriculaire gauche. Les patients dont l'état était cliniquement stable ont été randomisés en deux groupes (Inspra ou placebo) 3 à 14 jours après avoir subi un infarctus du myocarde aigu. Inspra a réduit de manière importante la mortalité toutes causes confondues par rapport au placebo. L'effet sur la mortalité était surtout attribuable à une diminution des décès d'origine cardiovasculaire.

Inspra (éplérénone, 25 mg et 50 mg) est offert en comprimés. Chez les patients dont l'état clinique est stable, il faut amorcer le traitement à une dose uniquotidienne de 25 mg, puis accroître la dose jusqu'à la cible de 50 mg une fois par jour, de préférence en moins de 4 semaines, selon la tolérance du patient. La kaliémie doit être mesurée avant le début du traitement par Inspra et au cours de la première semaine du traitement ou après une augmentation de la dose; la kaliémie doit par la suite être mesurée de façon périodique. Il ne faut pas administrer Inspra à des patients chez qui la kaliémie est supérieure à 5,0 mmol/L, avant le traitement, la créatininémie est supérieure à 221 μmol/L et/ou la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

Inspra est contre-indiqué dans les cas suivants :

  • hypersensibilité à Inspra ou à l'un de ses composants;
  • hyperkaliémie d'importance clinique;
  • insuffisance hépatique grave (Child-Pugh, classe C);
  • kaliémie > 5,0 mmol/L avant le traitement;
  • insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine < 50 mL/min);
  • créatininémie > 221 μmol/L;
  • prise concomitante d'un diurétique d'épargne potassique, d'un supplément de potassium ou d'un inhibiteur puissant de l'isoenzyme cytochrome P450 (CYP) 3A4 (par exemple : kétoconazole, itraconazole, néfazodone, télithromycine, clarithromycine, ritonavir, nelfinavir).

Inspra devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Inspra sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Inspra est favorable en vue d'une utilisation comme adjuvant au traitement classique pour réduire le risque de mortalité après un infarctus du myocarde chez des patients dont l'état clinique est stable et qui présentent des signes d'insuffisance cardiaque et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 40 %).

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

L'éplérénone, l'ingrédient médicinal d'Inspra, est un antagoniste de l'aldostérone qui agit en inhibant la liaison de l'aldostérone aux récepteurs minéralocorticoïdes dans divers tissus de l'organisme. On croit qu'Inspra inhibe l'hypertrophie et la fibrose cardiaques associées à l'aldostérone pouvant se produire après un infarctus du myocarde (IM).

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'éplérénone est fabriquée par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :

  • Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
  • Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes.
  • Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation

La structure de l'éplérénone est considérée comme étant élucidée de manière adéquate, et les spectrogrammes ont été fournis.

Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées sont considérées comme adéquatement qualifiées (c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Conference on Harmonisation [ICH] et/ou sont qualifiées à partir d'études toxicologiques). Le contrôle des impuretés et des produits de dégradation est donc jugé acceptable.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité de l'éplérénone.

Les résultats des analyses de lots ont été examinés; tous les résultats sont conformes aux spécifications et démontrent que les lots produits sont systématiquement de bonne qualité.

Le conditionnement de la substance médicamenteuse a été jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse sont jugées bien étayées et satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Les comprimés d'Inspra contiennent 25 mg ou 50 mg d'éplérénone en tant qu'ingrédient médicinal. Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, laurylsulfate de sodium, talc, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, polysorbate 80, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge. Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'éplérénone avec les excipients.

Les comprimés de 25 mg et de 50 mg sont jaunes, en forme de losange, biconvexes et pelliculés. La concentration des comprimés est indiquée par l'une des inscriptions suivantes :

  • Comprimés de 25 mg : « Pfizer » d'un côté et « NSR » sur « 25 » de l'autre.
  • Comprimés de 50 mg : « Pfizer » d'un côté et « NSR » sur « 50 » de l'autre.

Les comprimés de 25 mg et de 50 mg sont conditionnés en doses unitaires dans des plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Élaboration du produit pharmaceutique

Après examen, le processus d'élaboration du produit pharmaceutique a été jugé acceptable.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le procédé de fabrication est jugé acceptable et il est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre de façon systématique aux spécifications du produit fini.

Contrôle du produit pharmaceutique

Inspra a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité, le dosage, la dissolution, la taille des particules, la teneur en produits de dégradation, la teneur en impuretés liées au médicament et les impuretés microbiologiques; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation.

Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité d'Inspra.

On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, sous contrainte et accélérés, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque les comprimés d'Inspra sont conditionnés dans les plaquettes alvéolées prévues à cette fin et entreposés à une température de 15 à 30 °C.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'Inspra sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Inspra indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Des études in vitro et in vivo ont indiqué que l'éplérénone est un inhibiteur sélectif de l'aldostérone. L'éplérénone présentait une affinité pour les récepteurs minéralocorticoïdes et n'avait aucune activité mesurable à l'égard des récepteurs des oestrogènes, de la progestérone et des glucocorticoïdes.

L'éplérénone a réduit le remodelage du ventricule gauche (VG) et a préservé la fonction cardiaque dans des modèles animaux d'insuffisance cardiaque (IC) d'origine ischémique et d'origine non ischémique. Les améliorations fonctionnelles étaient associées à une augmentation importante de la densité des capillaires et à une réduction de l'activité de la gélatinase dans le myocarde. Dans les modèles d'insuffisance cardiaque, les effets bénéfiques de l'éplérénone ont été observés en l'absence d'effets hémodynamiques importants, si effets il y avait.

La substance a abaissé la pression artérielle chez les rats Dahl sensibles au sel, les rats spontanément hypertendus prédisposés aux accidents vasculaires cérébraux (AVC), les rats hypertendus en raison d'une surcharge d'aldostérone ou de sel, et les rats atteints d'hypertension consécutive à une surstimulation des récepteurs minéralocorticoïdes par les glucocorticoïdes.

Dans les modèles animaux de l'hypertension, la substance médicamenteuse a eu des effets cardioprotecteurs qui s'expliquent notamment par une inhibition de l'expression de molécules pro-inflammatoires dans le coeur et l'atténuation des lésions vasculaires et myocardiques qui s'ensuivent.

Les tests sur l'innocuité pharmacologique de l'éplérénone chez le rat, la souris, le chien, le porc, le lapin et le cobaye n'ont révélé aucun effet toxique important sur l'appareil cardiovasculaire, l'appareil cardiorespiratoire ou le système nerveux central, que ce soit in vivo ou in vitro. Les tests n'ont indiqué aucun effet pharmacologique important qui pourrait laisser présager des problèmes d'innocuité éventuels au cours des essais cliniques.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de l'éplérénone était bonne après administration par voie orale. L'absorption ne semblait dépendre d'un transporteur ou être modulée par la glycoprotéine P chez aucune espèce animale. L'exposition au médicament était plus importante chez les rats femelles que chez les rats mâles en raison d'une métabolisation plus rapide de la substance par le CYP3A chez ces derniers. On n'a observé aucune différence liée au sexe chez les autres espèces étudiées.

Distribution

Après administration par voie orale, l'éplérénone radiomarquée était largement distribuée dans les tissus, la majeure partie de la radioactivité étant décelée dans les organes responsables de l'absorption et de l'élimination (intestin et reins). La substance a traversé le placenta chez le rat et le lapin et était excrétée dans le lait des rates en lactation.

La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques était relativement faible chez toutes les espèces étudiées.

Métabolisme

L'éplérénone a subi une importante métabolisation in vivo chez toutes les espèces animales étudiées. Les études in vitro sur le métabolisme indiquent que la substance était principalement métabolisée par les isoenzymes du CYP3A, plus particulièrement la CYP3A4 chez l'humain. On prévoit que seuls les puissants inhibiteurs de la CYP3A4 seront en mesure d'inhiber le métabolisme de la substance chez l'humain. Les principaux métabolites de l'éplérénone chez l'humain étaient inactifs sur le plan pharmacologique aux concentrations plasmatiques prévues après l'administration de doses thérapeutiques de la substance.

Excrétion

Après administration par voie orale ou intraveineuse (IV), l'éplérénone radiomarquée a été éliminée rapidement et complètement. La majeure partie de la dose radioactive a été excrétée dans les urines et les excréments dans les 48 heures. Après l'administration IV et orale de la substance à des souris, à des rats et à des chiens, l'excrétion se faisait principalement par voie fécale, alors que chez le lapin, la principale voie d'élimination était l'excrétion urinaire.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

L'éplérénone était associée à une faible toxicité aiguë chez la souris, le rat et le chien.

Toxicité à doses multiples

Chez les rats ayant reçu l'éplérénone par voie orale (exposition subchronique ou chronique), on a observé une fréquence accrue de néphropathie progressive chronique, une maladie spontanée fréquente chez le rat, qui n'a pas d'équivalent chez l'humain. Ce résultat n'est pas considéré comme un danger pour l'humain.

Lorsque l'exposition était 7 fois plus élevée que l'exposition attendue à la dose thérapeutique chez l'humain (50 mg par jour), les chiens mâles ayant reçu l'éplérénone par voie orale (exposition subchronique ou chronique) présentaient une atrophie de la prostate causée par une liaison compétitive de la substance aux récepteurs des androgènes. La concentration sans effet nocif observé (CSENO) pour l'atrophie de la prostate était de 5 milligrammes par kilogramme par jour (mg/kg/jour). Chez le chien mâle, à la CSENO, l'exposition au médicament correspondait à environ 3 fois l'exposition thérapeutique chez l'humain. Chez les chiens femelles, la CSENO s'élevait à 100 mg/ kg/jour, ce qui correspond à 26 fois l'exposition thérapeutique humaine.

Génotoxicité

Les études de génotoxicité menées avec l'éplérénone in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de potentiel génotoxique.

Cancérogénicité

Au cours d'un bioessai sur la cancérogénicité d'une durée de 6 mois réalisé chez des souris knock-out hétérozygotes pour la protéine p53, on n'a pas relevé de néoplasmes ou d'autres lésions prolifératives attribuables à une administration d'éplérénone.

Au cours d'un bioessai sur la cancérogénicité d'une durée de 2 ans mené chez le rat, on a observé une plus grande fréquence d'adénomes folliculaires bénins dans la thyroïde et d'adénomes tubulaires dans le rein. Cependant, les effets observés chez le rat dans la thyroïde et le rein étaient associés à des mécanismes sans conséquence pour la santé humaine. Dans l'ensemble, l'éplérénone n'est pas associée à un risque de cancérogénicité chez l'humain.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Dans une étude conforme aux directives de l'ICH, l'éplérénone n'a pas eu d'effets nuisibles sur la fertilité des rats femelles, la limite supérieure de la dose étant de 1 000 mg/ kg/jour. Chez les rats mâles traités pendant 10 semaines à la dose la plus forte, on a noté une diminution de la taille des vésicules séminales, et chez les femelles non traitées accouplées avec ces mâles, on a constaté une légère augmentation de la fréquence des pertes avant implantation. La CSENO associée à cet effet était de 300 mg/ kg/jour, une concentration correspondant à une exposition 10 fois plus élevée que l'exposition thérapeutique au médicament libre, à l'état d'équilibre, chez l'humain.

L'éplérénone n'a pas causé d'anomalies foetales ni d'autres anomalies du développement dans les études sur le développement embryo-foetal menées chez le rat et le lapin aux doses entraînant une toxicité maternelle (300 mg/ kg/jour chez le lapin) ou respectant les directives de l'ICH pour ce qui est de la limite supérieure (1 000 mg/ kg/jour chez le rat). À la CSENO, l'exposition chez le lapin était 11 fois plus élevée à la dose de 100 mg/ kg/jour, et chez le rat, elle était de 20 à 40 fois plus élevée (selon le jour de la mesure) à la dose de 300 mg/ kg/jour.

L'administration de l'éplérénone n'a pas entraîné de problèmes de développement avant ou après la naissance dans la première génération (F1) de rats exposés à l'éplérénone dans l'utérus ou par le lait maternel.

3.2.4 Conclusion

Les études non cliniques fournies à l'appui de cette présentation de drogue sont considérées comme acceptables. D'après le programme non clinique sur l'innocuité pharmacologique de l'éplérénone, la substance est sans danger chez l'humain, comme il est mentionné dans l'étiquetage proposé. En outre, Inspra est offert depuis au moins 6 ans aux États-Unis et en Europe sans que l'on ait relevé de signes mettant en cause l'innocuité du produit. Les observations postcommercialisation réalisées pendant cette période remplacent et annulent celles des études non cliniques. On a conclu que, dans l'ensemble, les données sont suffisantes pour prédire que l'utilisation d'Inspra sera sans danger pour l'indication proposée.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

L'éplérénone était pharmacologiquement active en tant qu'antagoniste de l'aldostérone à des doses aussi faibles que 25 mg par jour (qd). Cette activité a été démontrée par l'observation d'une augmentation du pourcentage moyen de la concentration plasmatique de la rénine (totale et active) et de la concentration sérique de l'aldostérone par rapport aux valeurs de départ dans toutes les études cliniques. L'augmentation de la concentration de rénine plasmatique active, de rénine plasmatique totale et d'aldostérone sérique attribuable à l'éplérénone concordait avec l'effet antagoniste de l'éplérénone vis-à-vis de l'aldostérone au niveau des récepteurs minéralocorticoïdes et avec l'activation compensatoire du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui en résulte. L'éplérénone a entraîné une augmentation de l'activité des hormones du SRAA, et l'ampleur des effets de l'éplérénone sur la pression artérielle et les hormones du SRAA était dépendante de la dose. En outre, les effets pharmacodynamiques de l'éplérénone ont persisté pendant plus de 24 heures, ce qui rend possible l'administration d'une dose uniquotidienne efficace.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'éplérénone était rapidement absorbée après une administration par voie orale. Chez les sujets, la concentration plasmatique maximale était atteinte en moins de 2 heures lorsque la substance était prise à jeun. La biodisponibilité absolue était d'environ 70 %. Les paramètres liés à l'exposition au médicament étaient relativement proportionnels à la dose aux doses de 10 à 100 mg/jour (doses uniques ou multiples), mais l'étaient moins aux doses de 100 à 300 mg/jour. Les aliments, y compris les repas riches en graisses, n'ont pas eu d'effets importants sur l'absorption. On a passé en revue des études de bioéquivalence dans le but de confirmer les énoncés figurant dans la monographie de produit proposée en ce qui concerne la pharmacocinétique d'Inspra et les effets des aliments dans l'intervalle posologique de 25 à 100 mg.

On n'a pas observé d'accumulation importante du médicament lors de l'administration de doses multiples. Un modèle à un compartiment avec cinétique de premier ordre caractérise bien la pharmacocinétique de l'éplérénone lorsque celle-ci est administrée par voie orale à des sujets bien portants, à des patients atteints d'insuffisance cardiaque et à des patients hypertendus.

Distribution

À des concentrations plasmatiques allant de 0,02 à 1,0 μg/mL,, lesquelles correspondent à l'intervalle thérapeutique prévu pour les doses de 25 à 50 mg/jour, le taux de liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques était d'environ 50 %; la substance se liait principalement à l'alpha 1-glycoprotéine acide. L'éplérénone ne s'est pas liée aux hématies. Le volume de distribution était de 43 à 90 L.

Métabolisme

L'éplérénone subit une importante métabolisation dans le foie (moins de 5 % était excrété sous une forme inchangée dans les urines et les excréments). La substance est surtout métabolisée par l'isoenzyme CYP3A4. Aucun des métabolites n'était pharmacologiquement actif aux concentrations pertinentes.

Excrétion

L'élimination s'est principalement faite par voie rénale. Environ 67 % de la dose était éliminée dans les urines sous la forme de métabolites, et le reste de la dose l'était dans les excréments. La demi-vie d'élimination de l'éplérénone était de 4 à 6 heures, et la clairance plasmatique était d'environ 10 L/heure.

Interactions médicamenteuses

Les études cliniques ont confirmé que l'administration concomitante de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 augmentait considérablement l'exposition plasmatique totale à l'éplérénone. Par conséquent, la prise du médicament en association avec de puissants inhibiteurs de la CYP3A4, comme le kétoconazole ou la clarithromycine, est contre-indiquée. Les inhibiteurs faibles de la CYP3A4 (par exemple l'érythromycine, l'amiodarone, le fluconazole) peuvent être administrés en concomitance si la dose d'éplérénone ne dépasse pas 25 mg et que la concentration de potassium est surveillée de près.

Une interaction médicamenteuse est possible avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), surtout chez les patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale et qui sont traités par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Ces deux types d'inhibiteurs réduisent la concentration plasmatique de l'aldostérone. On sait que chez ces patients, les diurétiques d'épargne potassique peuvent aggraver une hyperkaliémie éventuelle.

Populations particulières

Insuffisance hépatique : Dans des études portant sur l'administration de 400 mg d'éplérénone une fois par jour en dose unique et en doses multiples, on a mesuré une exposition au médicament (ASC) plus importante (augmentation de 42 %) et une clairance (Cl/F) moins élevée (baisse de 30 %) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe B) que chez les témoins bien portants. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale étaient semblables. La dose de 400 mg qd est 8 fois plus élevée que la dose thérapeutique recommandée. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. On n'a pas mené d'études sur les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Par conséquent, Inspra n'est pas conseillé chez ces patients.

Insuffisance rénale : Dans des études portant sur l'administration de 100 mg d'éplérénone une fois par jour en dose unique et en doses multiples, on n'a relevé aucune différence statistiquement significative entre les groupes de patients atteints d'insuffisance rénale et les groupes témoins correspondants pour ce qui est de l'ASC, de la Cmax ou de la Cl/F. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave, la Cl/F et l'ASC augmentaient en fonction de la gravité de l'insuffisance rénale; cependant, aucune des variations observées n'était statistiquement significative.

Âge et sexe : Dans des études portant sur l'administration de 100 mg d'éplérénone une fois par jour en dose unique et en doses multiples, on a constaté, à l'état d'équilibre pharmacocinétique, une augmentation de 22 % de la Cmax et une augmentation de 45 % de l'ASC chez les sujets de 65 ans ou plus par rapport aux sujets de 18 à 45 ans. Chez ces deux groupes de sujets, moins de 8 % de la dose d'éplérénone était excrétée dans les urines sous une forme inchangée. En ce qui a trait aux paramètres pharmacocinétiques de l'éplérénone, on n'a constaté aucune différence notable entre les femmes et les hommes à l'état d'équilibre.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité d'Inspra ont été évaluées dans le cadre de l'étude EPHESUS. Il s'agit d'une étude randomisée, contrôlée avec placebo, multinationale, multicentrique et menée à double insu chez des patients (n = 6 632) dont l'état clinique était stable de 3 à 14 jours après un infarctus du myocarde aigu et qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche et un diabète ou des signes cliniques d'insuffisance cardiaque. Les patients dont l'insuffisance cardiaque est d'origine valvulaire ou congénitale, ceux présentant un angor instable consécutif à un infarctus du myocarde et ceux dont la kaliémie était supérieure à 5,0 mmol/L ou dont la créatininémie était supérieure à 221 μmol/L ont été exclus de l'étude. Les patients pouvaient recevoir le traitement médicamenteux classique donné après un infarctus du myocarde et subir une revascularisation par angioplastie ou pontage aorto-coronarien. Les patients traités par Inspra (éplérénone) ont reçu une dose initiale de 25 mg qd; après 4 semaines, cette dose était augmentée à la dose cible de 50 mg qd si la kaliémie était inférieure à 5,0 mmol/L. La dose moyenne d'Inspra était de 43 mg/jour. Les patients ont aussi reçu un traitement classique comprenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des bêta-bloquants, de l'aspirine, des nitrates, des diurétiques ou des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Les patients ont été suivis en moyenne durant 16 mois (intervalle : 0 à 33 mois).

Les coparamètres primaires de l'étude EPHESUS étaient a) le délai avant le décès, toutes causes confondues, et b) le délai avant un décès d'origine cardiovasculaire (mort subite d'origine cardiaque ou décès découlant d'une insuffisance cardiaque, d'un accident vasculaire cérébral ou d'une autre cause cardiovasculaire) ou le délai avant une hospitalisation ayant une cause cardiovasculaire (en raison de l'évolution d'une insuffisance cardiaque, d'une arythmie ventriculaire, d'un infarctus du myocarde aigu ou d'un accident vasculaire cérébral).

Inspra a réduit de manière importante la mortalité toutes causes confondues par rapport au placebo. Pour ce qui concerne le premier paramètre primaire (délai avant le décès, toutes causes confondues), on a dénombré 478 décès dans le groupe Inspra (14,4 %) par rapport à 554 dans le groupe placebo (16,7 %). L'utilisation d'Inspra était associée à une augmentation du taux de survie et à une diminution du taux de mortalité, non seulement dans la population générale ayant participé à l'étude, mais aussi dans les principaux sous-groupes analysés (hommes et femmes, groupes d'âge, régions, origine ethnique, classification de la New York Heart Association [NYHA], classification Killip, patients diabétiques et patients non diabétiques, antécédents d'hypertension ou aucun antécédent d'hypertension au début de l'étude, valeurs de la pression artérielle, à toutes les concentrations sériques de potassium inférieures ou égales à 5 mmol/L telles que mesurées au début de l'étude, et patients suivant déjà un traitement antihypertensif au début de l'étude). Les observations n'étaient pas statistiquement significatives dans tous les sous-groupes. La chute des cas de mort subite d'origine cardiaque constituait le principal facteur ayant contribué à une diminution de la mortalité (le tiers des décès toutes causes confondues était attribuable à une mort subite d'origine cardiaque). On a aussi observé une baisse considérable des décès ayant une cause cardiovasculaire (en grande partie attribuable à une diminution des cas de mort subite d'origine cardiaque) et des hospitalisations ayant une cause cardiovasculaire (largement provoquée par une diminution du risque d'insuffisance cardiaque et du nombre des épisodes d'insuffisance cardiaque).

3.3.4 Innocuité clinique

Les résultats permettant d'évaluer l'innocuité clinique provenaient principalement de l'étude EPHESUS. Comparativement au groupe placebo, le groupe Inspra comptait une proportion significativement supérieure, sur le plan statistique, de patients présentant les événements suivants : hyperkaliémie grave ≥ 6 mmol/L (5,5 % vs 3,9 %), élévation de la créatininémie (2,4 % vs 1,5 %), augmentation de l'azotémie (1,6 % vs 1,0 %), hypotension posturale (0,7 % vs 0,3 %), reflux gastro-intestinal (0,5 % vs 0,2 %), pancréatite (0,5 % vs 0,2 %), état septique (0,5 % vs 0,2 %), hypothyroïdie (0,5 % vs 0,2 %), thrombose artérielle de la jambe (0,4 % vs < 0,1 %), varices (0,3 % vs < 0,1 %), cétose (0,3 % vs < 0,1 %). Les événements indésirables (EI) les plus fréquents (> 2,0 %) associés au traitement étaient liés à l'état pathologique des patients et ont été observés à la même fréquence ou à une fréquence supérieure chez les patients traités par placebo; il s'agit notamment des événements suivants : insuffisance cardiaque, angor instable, douleurs thoraciques non cardiaques, infarctus du myocarde, dyspnée et toux, et étourdissements (pouvant être liés à l'état pathologique du patient ou non).

Les événements indésirables graves (EIG) davantage associés à Inspra qu'au placebo étaient les suivants : déshydratation (0,5 % vs 0,2 %), thrombose artérielle de la jambe (0,3 % vs < 0,1 %), élévation de la créatininémie (0,3 % vs < 0,1 %) et pyélonéphrite (0,2 % vs 0,0 %).

Le pourcentage de patients ayant cessé de prendre le médicament en raison d'un EI n'était pas très différent dans les deux groupes. La raison le plus souvent invoquée était l'hyperkaliémie dans le groupe Inspra (0,7 %) et l'insuffisance cardiaque dans le groupe placebo (0,8 %).

Dans l'ensemble, on a relevé une plus grande fréquence d'EIG chez les patients traités par placebo (51 %) que chez les patients traités par Inspra (48,5 %). La plupart de ces EIG étaient causés par des événements liés à l'insuffisance cardiaque; on a donc autorisé l'utilisation d'Inspra chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à la suite d'un infarctus du myocarde.

Deux effets des antagonistes de l'aldostérone sont dignes d'attention : les effets sur la kaliémie et ceux sur les hormones sexuelles.

Hyperkaliémie

Par rapport au groupe placebo, une proportion significativement supérieure, sur le plan statistique, de patients traités par Inspra présentait une hyperkaliémie (> 5,5 mmol/L [15,6 % vs 11,2 %], ≥6,0 mmol/L [5,5 % vs 3,9 %] ou > 5,5 mmol/L à au moins deux occasions consécutives [3,0 % vs 1,7 %]). Plus de 50 % des épisodes d'hyperkaliémie sont survenus au cours des 30 premiers jours du traitement, mais des épisodes sont aussi survenus sporadiquement au cours des 2 années du traitement. La proportion de patients ayant définitivement abandonné le traitement en raison d'une hyperkaliémie était plutôt faible (0,7 % dans le cas d'Inspra et 0,3 % dans le cas du placebo).

Certains patients, par exemple ceux ayant des concentrations sériques élevées de potassium avant le début du traitement et une insuffisance rénale, ont tendance à faire de l'hyperkaliémie. L'utilisation de certains agents peut aussi augmenter le risque d'hyperkaliémie. Ces médicaments ou états comprennent notamment a) les AINS, dont les inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 (COX-2), la cyclosporine, le sirolimus, le diabète ou l'âge avancé, b) les agents ayant un effet sur le SRAA, comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine, tous connus pour augmenter la kaliémie, c) les maladies des glandes surrénales et le kétoconazole, qui entravent le métabolisme de l'aldostérone, d) les antagonistes de l'aldostérone agissant au niveau des récepteurs minéralocorticoïdes comme l'éplérénone et la spironolactone, et e) les diurétiques d'épargne potassique.

Le risque d'hyperkaliémie augmentait à mesure que diminuait la fonction rénale, autant chez les patients traités par placebo que chez ceux traités par Inspra, mais le risque était beaucoup plus grand chez ces derniers lorsque la clairance de la créatinine était faible. Le risque d'hyperkaliémie était aussi plus élevé chez les patients de plus de 65 ans, et encore davantage chez les patients de plus de 75 ans, conséquence probable d'une diminution de la fonction rénale chez ces patients.

Il est probable que le risque d'hyperkaliémie sera plus élevé lorsqu'Inspra sera utilisé en pratique clinique plutôt que dans le cadre d'essais cliniques, car la surveillance serait alors moins étroite. Pour cette raison, des mises en garde et des précautions ont été formulées dans la monographie de produit et l'étiquetage.

Événements indésirables liés aux hormones sexuelles

Les taux de baisse de libido, d'impuissance, de gynécomastie, de mastodynie et d'anomalies menstruelles étaient inférieurs à 1,0 % dans chacun des groupes de traitement (Inspra et placebo); aucune différence statistiquement significative liée au traitement n'a été observée.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Dans l'étude EPHESUS, Inspra (éplérénone) a amélioré le taux de survie des patients qui présentaient une insuffisance cardiaque et/ou une dysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus du myocarde et qui recevaient déjà un traitement classique (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, diurétiques, bêta-bloquants, digoxine) en raison de leur état.

Il a été établi que l'éplérénone se lie sélectivement aux récepteurs minéralocorticoïdes et avec beaucoup moins de sélectivité aux récepteurs de la progestérone et des androgènes; par conséquent, l'éplérénone ne semble pas causer d'EI liés aux hormones sexuelles.

L'hyperkaliémie constitue le principal risque associé à l'utilisation d'Inspra. Cependant, il est possible de prévenir l'hyperkaliémie grave par une surveillance appropriée des concentrations sériques de potassium et en évitant les médicaments, les aliments et les suppléments alimentaires qui peuvent provoquer une hyperkaliémie ou l'aggraver. On peut aussi éviter cet EI en ajustant la dose et en choisissant judicieusement les patients à traiter. Des directives appropriées sont formulées dans la monographie de produit d'Inspra.

L'évaluation des risques et des avantages est favorable à l'utilisation d'Inspra pour réduire la mortalité chez les patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche ou des signes cliniques d'insuffisance cardiaque à la suite d'un infarctus du myocarde. Des restrictions relatives aux risques sur le plan de l'innocuité d'Inspra ont été intégrées dans la monographie de produit d'Inspra.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Inspra a un profil avantages/risques favorable pour être utilisé comme un adjuvant au traitement classique dans le but de réduire le risque de mortalité après un infarctus du myocarde chez des patients dont l'état clinique est stable et qui présentent des signes d'insuffisance cardiaque et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ≤ 40 %). La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: InspraTM/MC