Sommaire des motifs de décision portant sur Invega

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Invega

Palipéridone, 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg, comprimés à libération prolongée, orale

Janssen-Ortho Inc.

No de contrôle de la présentation : 108748

Émis le : 2008-04-29

Direction générale des produits de santé et des aliments

Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada

Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:

  • en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
  • en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.

Direction générale des produits de santé et des aliments

Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrINVEGA, Paliperidone, 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg, extended-release tablets, Janssen-Ortho Inc., Submission Control No. 108748

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Invega

Fabricant/promoteur :

Janssen-Ortho Inc.

Ingrédient médicinal :

Palipéridone

Dénomination commune internationale :

Palipéridone

Concentration :

3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg

Forme posologique :

Comprimé, libération prolongée

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02300273 - 3 mg
  • 02300281 - 6 mg
  • 02300303 - 9 mg
  • 02300311 - 12 mg

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Antipsychotique

Ingrédients non médicinaux :

Communs à toutes les concentrations : hydroxytoluène butylé, cire de carnauba, acétate de cellulose, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, hydroxyéthylcellulose, hypromellose, oxyde de fer noir, oxydes de polyéthylène, polyéthylèneglycol, propylèneglycol, povidone, chlorure de sodium, acide stéarique et dioxyde de titane.

Les comprimés de 3 mg contiennent également du lactose et de la triacétine.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle,
No de contrôle 108748

Date de la présentation :

2006-09-27

Date de l'autorisation :

2007-09-26

*Tous droits afférents à la marque de commerce utilisés sous licence

2 Avis de décision

Le 26 septembre 2007, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Invega.

Invega contient l'ingrédient médicinal palipéridone, le principal métabolite de Risperdal* (rispéridone), un antipsychotique atypique approuvé pour le traitement de la schizophrénie depuis avril 1993. La palipéridone partage le profil de liaison aux récepteurs et l'activité antagoniste sérotoninergique (5HT2A) et dopaminergique (D2) caractéristiques de la rispéridone (molécule mère). La palipéridone n'est pas métabolisée de façon significative par les isoenzymes du cytochrome P-450 et, par conséquent, on ne s'attend pas à ce qu'elle interagisse avec des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. La palipéridone fait partie d'une formulation à libération prolongée qui fait appel à la technologie OROS*.

Invega est indiqué pour le traitement de la schizophrénie. Au cours d'essais cliniques contrôlés, il a été établi qu'Invega améliorait les symptômes de la schizophrénie, autant ceux positifs que négatifs. Le mécanisme d'action de la palipéridone est inconnu. Cependant, on a avancé que l'activité thérapeutique du médicament dans le traitement de la schizophrénie résulte d'un antagonisme combiné des récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et des récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5-HT2A).

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité d'Invega ont été évaluées dans le cadre de trois essais de 6 semaines contrôlés par placebo et menés à double insu chez des patients non gériatriques (n = 1 665, âge moyen = 37 ans) atteints de schizophrénie. Le paramètre primaire d'efficacité a été mesuré à l'aide de l'échelle des symptômes positifs et négatifs. Dans les trois essais, Invega s'est révélé supérieur au placebo à l'échelle des symptômes positifs et négatifs.

Invega (3 mg, 6 mg, 9 mg et 12 mg, palipéridone) est offert en comprimés à libération prolongée. On recommande une dose de départ et une dose cible d'Invega de 6 mg une fois par jour. Aucune période initiale d'ajustement posologique n'est nécessaire. Toutefois, dans certains cas, une dose de 3 mg/jour pourrait suffire. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

Invega est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la palipéridone, à la rispéridone, à tout autre ingrédient de la formulation ou à tout composant du contenant. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Invega sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Invega est favorable au traitement de la schizophrénie.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

La palipéridone, l'ingrédient médicinal d'Invega, est un antipsychotique indiqué pour le traitement de la schizophrénie. Le mécanisme d'action de la palipéridone est inconnu. Il a cependant été avancé que l'activité thérapeutique du médicament dans le traitement de la schizophrénie était médiée par un effet antagoniste s'exerçant à la fois sur les récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2A).

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La substance médicamenteuse est produite par synthèse.

Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.

Caractérisation

La palipéridone possède un centre chiral et est produite en tant que conglomérat racémique. La structure chimique de la palipéridone a été élucidée de manière adéquate, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.

Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées sont considérées comme adéquatement qualifiées (c.-à-d. qu'elles se situaient dans les limites établies par l'ICH et/ou étaient qualifiées à partir d'études toxicologiques) et sont donc jugées acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (palipéridone) finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés satisfaisants.

Les spécifications de la substance médicamenteuse sont considérées comme acceptables. Les résultats des analyses de lots ont été examinés et étaient conformes aux critères d'acceptation prévus.

Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre-essai et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse ont été jugées bien étayées et satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Les comprimés d'Invega à libération prolongée sont en forme de capsule. Les orifices peuvent être visibles ou non. Les comprimés sont offerts en quatre concentrations :

  • 3 mg - comprimé blanc portant l'inscription « PAL 3 ».
  • 6 mg - comprimé beige portant l'inscription « PAL 6 ».
  • 9 mg - comprimé rose portant l'inscription « PAL 9 ».
  • 12 mg - comprimé jaune foncé portant l'inscription « PAL 12 ».

Les comprimés (toutes concentrations) sont offerts dans des flacons de 30 ou de 350 comprimés, ainsi que dans des plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

L'ingrédient médicinal des comprimés d'Invega est la palipéridone. Les ingrédients non médicinaux suivants entrent dans la composition des comprimés de toutes les concentrations : hydroxytoluène butylé, cire de carnauba, acétate de cellulose, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, hydroxyéthylcellulose, hypromellose, oxyde de fer noir, oxydes de polyéthylène, polyéthylèneglycol, propylèneglycol, povidone, chlorure de sodium, acide stéarique et dioxyde de titane. Les comprimés de 3 mg contiennent également du monohydrate de lactose et de la triacétine.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la palipéridone avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Invega a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité et la vitesse de libération ainsi qu'à vérifier le contenu en eau, la concentration des impuretés et produits de dégradation, et les résidus de solvants; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests sont considérées comme acceptables.

Des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés, mais les limites proposées étaient considérées comme suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situaient dans les limites établies par l'ICH et/ou étaient qualifiés à partir d'études toxicologiques.

Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit (Invega) fini ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.

Aucune anomalie n'a été notée en ce qui concerne le système récipient-fermeture.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 15 à 30 °C est jugée acceptable lorsqu'Invega est conservé dans son emballage d'origine.

3.1.3 Installations et équipement

Les installations et l'équipement servant à la production d'Invega sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Invega montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

L'ingrédient médicinal d'Invega, la palipéridone (9 hydroxy-rispéridone), est le principal métabolite de la rispéridone, un antipsychotique atypique largement utilisé et approuvé pour le traitement de la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques. La palipéridone et la rispéridone ont des profils pharmacologiques semblables. La palipéridone est un antagoniste des récepteurs monoaminergiques qui présente les effets antagonistes caractéristiques des antipsychotiques sur les récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et les récepteurs sérotoninergiques (5 hydroxytryptamine [5 HT] de type 2A [5 HT2A]). La majorité des études de pharmacologie non clinique et des études ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) sur la palipéridone ont été réalisées au moment où l'on menait des études en appui de l'autorisation de commercialisation de la rispéridone. Certaines des études de toxicité à doses multiples sur la palipéridone portaient également sur la rispéridone.

3.2.1 Pharmacodynamique

La palipéridone présente une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2A et D2, et elle a un effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, α2-adrénergiques et H1. En ce qui concerne la palipéridone, ses énantiomères et la rispéridone, les profils et l'affinité de liaison vis-à-vis des récepteurs étudiés étaient semblables. Plusieurs études in vivo ont été menées chez le rat et le chien. De façon globale, la palipéridone a eu les effets attendus, et les effets in vivo étudiés étaient qualitativement et quantitativement semblables en ce qui a trait à la palipéridone et à la rispéridone. Les effets pharmacodynamiques secondaires et le profil d'effets indésirables non cliniques de la palipéridone étaient très semblables à ceux de la rispéridone. On soupçonne que les effets antiadrénergiques et antihistaminergiques entraînent une hypotension et une sédation. L'hyperprolactinémie était prévue en raison de l'effet antagoniste sur les récepteurs D2.

Des marqueurs de risque de torsade de pointes ont été observés dans les études in vitro portant sur des concentrations de palipéridone supérieures ou égales à 1 µM. Lorsque ces concentrations étaient comparées aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de palipéridone libre, le risque de torsade de pointes semblait peu élevé. Néanmoins, comme les antipsychotiques sont susceptibles de causer des torsades de pointes, ce risque a été mentionné dans la monographie de produit d'Invega. Les études in vivo menées chez le cobaye et le chien à des doses de palipéridone produisant des concentrations plasmatiques légèrement supérieures aux concentrations plasmatiques thérapeutiques chez l'humain n'ont pas eu d'effet notable sur l'intervalle QTc.

Les profils pharmacologiques in vitro et in vivo de la palipéridone et de ses deux énantiomères sont comparables et sont très semblables à ceux de la rispéridone.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

La palipéridone était bien absorbée chez les chiens et les rats après administration par voie orale d'une solution de palipéridone. La biodisponibilité absolue a été estimée à 94,4 % chez les chiens, à 78 % chez les rats femelles et à 46 % chez les rats males. La différence observée entre les rats mâles et les rats femelles concorde avec le fait que la vitesse du métabolisme est plus élevée chez les rats mâles.

Distribution

La distribution de la palipéridone était rapide et importante chez le rat et le chien. Chez le rat, les concentrations les plus élevées ont été mesurées dans le foie, les tissus de l'intestin grêle et les glandes salivaires, et les concentrations les plus faibles, dans le cerveau, les muscles, la graisse blanche et les testicules. Chez le chien, les concentrations les plus élevées ont été mesurées dans le foie, les poumons et les reins. La palipéridone n'a pas franchi la barrière hémato-encéphalique. Aucune étude sur le passage transplacentaire n'a été effectuée avec la palipéridone, mais selon les données portant sur l'administration de rispéridone à des rates, le passage transplacentaire est limité. Chez les rates, la palipéridone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait.

Dans les études portant sur la liaison de la palipéridone aux protéines plasmatiques, le taux maximal de liaison était de 85 % chez toutes les espèces étudiées.

Métabolisme

Chez le rat, la palipéridone était fortement métabolisée, et l'excrétion de palipéridone inchangée correspondait à 3,19 % et à 6,42 % de la dose chez les mâles et chez les femelles, respectivement. Dans le plasma, la palipéridone était essentiellement présente sous sa forme inchangée (50 % à 68 %). La palipéridone était principalement métabolisée par hydroxylation de l'alicycle, N-désalkylation oxydative et scission du benzisoxazole.

Chez le chien, la métabolisation de la palipéridone était limitée; après 48 heures, 32,4 % de la dose de palipéridone administrée était présente sous sa forme inchangée dans les urines, et 0 %, dans les excréments. Dans le plasma, 82 % de la radioactivité totale liée à la palipéridone était attribuable à la forme inchangée de la molécule. Les voies métaboliques étaient semblables à celles observées chez les rats. Les produits de biotransformation sont générés par N-désalkylation oxydative, déshydrogénation de l'alcool et scission du benzisoxazole, avec ou sans glucuronidation, mono-hydroxylation de l'alicycle ou di-hydroxylation de l'alicycle.

Les métabolites formés après l'administration de palipéridone étaient les mêmes que ceux obtenus après l'administration de rispéridone. Par conséquent, après l'administration de palipéridone par voie orale, on n'a identifié aucun métabolite que l'on n'avait pas déjà observé après avoir administré de la rispéridone par voie orale.

Élimination

Chez le rat, la majeure partie de la radioactivité liée à la palipéridone (86 %) était éliminée dans les excréments. Chez le chien, la majeure partie du médicament était éliminée dans les urines.

Interactions médicamenteuses

Aux concentrations d'intérêt clinique, la palipéridone avait un effet inhibiteur nul ou marginal sur les principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5). In vivo, la rispéridone n'avait aucun effet sur l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 étudiées ou sur l'activité de l'UDP-glucuronosyltransférase. Selon des études in vitro sur cellules Caco-2, la palipéridone aurait un faible effet inhibiteur sur la P-glycoprotéine.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité à dose unique

La toxicité de doses uniques de palipéridone administrées par voie orale et par voie intraveineuse a été étudiée chez des souris et des rats. Par voie orale, on a observé des doses non létales de > 80 mg/kg chez la souris et de > 20 à 40 mg/kg chez le rat. Lorsqu'on a administré la palipéridone en bolus unique par voie intraveineuse, on n'a observé aucune mortalité liée au médicament à des doses atteignant 10 mg/kg chez la souris et 40 mg/kg, chez le rat. Des effets de sédation et de ptose ont été observés de façon systématique chez les deux espèces de rongeurs et par les deux voies d'administration.

Toxicité à doses multiples

On a constaté de nombreux signes de toxicité liés à une réponse pharmacologique exagérée, qui découlaient principalement de l'activité antagoniste s'exerçant sur les récepteurs D2. Des effets de sédation et de ptose palpébrale liés au traitement ont été observés de façon systématique chez les souris, les rats, les lapins et les chiens ayant reçu de la palipéridone ou de la rispéridone. Il y avait également une libération accrue de prolactine, que l'on a associée à des altérations survenues dans l'hypophyse, les glandes mammaires, le pancréas endocrine, le tractus génital femelle, les organes génitaux mâles et les glandes surrénales. Des variations quant au poids corporel, à la prise pondérale et à la consommation de nourriture ont été notées. On a également observé des altérations liées à l'activité antiadrénergique dans la pulpe rouge de la rate chez les rats et les chiens ayant reçu de la palipéridone ou de la rispéridone. On a par ailleurs noté, chez les chiens, un allongement de l'intervalle QTc et des effets sur les testicules qui n'étaient probablement pas liés à une réponse pharmacologique exagérée. Chez les rats et les souris, les effets toxiques ont été observés consécutivement à une exposition systémique inférieure à l'exposition chez l'humain (12 mg de palipéridone). Chez les chiens, l'exposition systémique était approximativement égale ou supérieure à l'exposition clinique. Des profils de toxicité semblables ont été observés après l'administration de palipéridone et de rispéridone.

Génotoxicité

On a évalué la génotoxicité de la palipéridone en examinant les mutations génétiques dans des bactéries et dans des cellules de lymphome de souris, et d'après les résultats du test du micronoyau sur la moelle osseuse de rats. Ces épreuves n'ont révélé aucun potentiel génotoxique aux concentrations et aux doses pertinentes.

Cancérogénicité

Les études de cancérogénicité dans lesquelles on a administré de la rispéridone à des souris et à des rats ont révélé que le traitement était associé à la formation de tumeurs dans les glandes mammaires, le pancréas endocrine et l'hypophyse.

Toxicité pour l'appareil reproducteur

La palipéridone n'était pas tératogène chez le rat et le lapin. Chez les rats, à la dose de 2,5 mg/kg/jour, toxique pour les mères, il y avait une légère augmentation de la fréquence des pertes avant implantation, d'où un nombre réduit de foetus vivants. Des effets semblables ont été observés après l'administration de rispéridone. Chez les lapins, le nombre total de cas de perte après implantation augmentait légèrement à la dose élevée, soit 5 mg/kg/jour. Ce phénomène était associé à une légère augmentation des cas de résorption embryonnaire/foetale et de mortalité foetale.

Phototoxicité

Un test de phototoxicité in vitro a été effectué parce que la palipéridone atteint les yeux après une exposition systémique et qu'elle absorbe la lumière à des longueurs d'onde allant de 290 à 329 nm. Les résultats étaient négatifs, et le promoteur a justifié de façon acceptable l'absence d'études de phototoxicité supplémentaires.

3.2.4 Résumé et conclusion

La palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone et lui est très semblable sur le plan pharmacologique. In vitro, la palipéridone et la rispéridone présentent une affinité similaire pour les récepteurs 5-HT2A et D2. Dans les études de pharmacologie comparative standard in vivo, la palipéridone et la rispéridone avaient des effets semblables à des doses très voisines. Tous les effets toxiques de la palipéridone étaient similaires à ceux de la rispéridone, sauf en ce qui concerne l'allongement de l'intervalle QT observé chez les chiens après une exposition systémique analogue à l'exposition clinique prévue.

Les études non cliniques décrites dans la présentation sont considérées comme acceptables. Des énoncés adéquats visant à apaiser les craintes concernant l'innocuité figurent dans la monographie de produit. Compte tenu de l'utilisation prévue d'Invega, il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans la présentation de drogue qui fasse obstacle à l'autorisation du produit pour l'indication demandée.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacologie humaine

Le programme de pharmacologie clinique qui a permis de déterminer les profils pharmacodynamique (PD) et pharmacocinétique (PC) de la palipéridone était vaste, et consistait en 15 études de pharmacologie clinique et en 13 études biopharmaceutiques menées chez des sujets bien portants, chez des schizophrènes et dans des populations particulières. On a également réalisé des essais in vitro et des analyses de PC en population. Les premières études ont été réalisées à l'aide de formulations à libération immédiate (LI); par la suite, à l'étape du développement, l'accent a été mis sur les formulations à libération prolongée (LP)

3.3.2 Pharmacodynamique

La palipéridone est un antagoniste des récepteurs monoaminergiques qui présente une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et les récepteurs sérotoninergiques (5-hydroxytryptamine [5-HT] de type 2A [5-HT2A]). La palipéridone se lie également aux récepteurs α1-adrénergiques et, dans une moindre mesure, aux récepteurs histaminergiques H1 et α2-adrénergiques. Elle ne présente aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques, muscariniques, β1-adrénergiques ou β2-adrénergiques.

La palipéridone est le principal métabolite de la rispéridone, et ces deux molécules ont un profil pharmacologique très semblable. Comme prévu, aucun nouvel effet PD important n'a été observé.

L'une des raisons pour lesquelles on a choisi de mettre au point une formulation à LP était de permettre l'amorce du traitement avec une dose efficace sans qu'il soit nécessaire de commencer à une dose inférieure afin de réduire le risque d'effets secondaires orthostatiques. Pour choisir le meilleur profil de formulation à LP, on s'est fondé sur la réduction des cas d'hypotension orthostatique en début de traitement. Dans une étude comparant la tolérabilité sur le plan orthostatique d'une formulation de palipéridone à LP et d'une formulation de rispéridone à LI chez des schizophrènes, il n'y avait aucune relation apparente entre la concentration plasmatique de la palipéridone ainsi que la fraction pharmacologiquement active de la rispéridone, et la variation de la pression artérielle systolique lors du passage en orthostatisme.

On a également mesuré les concentrations sériques de prolactine. Après l'administration, à des sujets bien portants et à des schizophrènes, de doses uniques ou multiples de palipéridone à LI, les concentrations de prolactine ont augmenté pour atteindre un pic environ 1 à 2 heures plus tard puis s'estomper. L'augmentation des concentrations plasmatiques par suite de l'administration de la formulation à LP a entraîné une exposition à la prolactine semblable à celle obtenue après l'administration d'une dose de rispéridone à LI et a mené à une exposition analogue à la fraction pharmacologiquement active de l'un ou l'autre produit dans le plasma (c.-à-d. palipéridone et palipéridone + rispéridone, respectivement).

Les effets de la palipéridone sur le système cardiovasculaire, et plus particulièrement sur l'allongement de l'intervalle QT/QTc, ont été examinés dans une étude rigoureuse portant sur l'innocuité cardiovasculaire. Selon les résultats des analyses de PC/PD, les effets de la palipéridone sur l'intervalle QTc sont complexes et ne sauraient s'expliquer uniquement par les concentrations plasmatiques.

3.3.3 Pharmacocinétique

Absorption

Les comprimés d'Invega à libération prolongée sont conçus de façon à libérer la palipéridone de façon contrôlée durant 24 heures. La biodisponibilité absolue de la palipéridone après l'administration par voie orale d'Invega était de 28 %, et le temps médian nécessaire à l'atteinte des concentrations maximales était de l'ordre de 20 à 25 heures, ce qui est caractéristique d'une formulation à libération prolongée. L'exposition à la palipéridone pouvait augmenter de 50 à 60 % lorsqu'il y avait ingestion de nourriture au moment de l'administration d'Invega.

Distribution

La palipéridone est rapidement distribuée dans les tissus; le volume de distribution a été calculé à 487 L. La palipéridone s'est bien diffusée dans le cerveau. Aux concentrations d'intérêt thérapeutique, soit de 50 à 250 ng/mL, le taux de liaison de la palipéridone aux protéines plasmatiques était de 74 %. La palipéridone se liait principalement à l'α1-glycoprotéine acide et à l'albumine.

Métabolisme

La palipéridone n'est pas fortement métabolisée. Dans les urines, près de 60 % de la dose de palipéridone est excrétée sous forme inchangée. Quatre métabolites ont été décelés dans les urines, mais aucun d'eux ne représentait plus de 6,5 % de la dose. Deux métabolites ont été décelés dans les matières fécales. Dans les études avec administration de palipéridone radiomarquée, 97 % de la radioactivité plasmatique totale provenait de la palipéridone sous forme inchangée.

Les essais in vitro révèlent aussi une métabolisation limitée de la palipéridone, ainsi qu'une certaine participation des isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4. Il n'est pas nécessaire d'émettre des précautions ou des recommandations concernant l'administration de doses particulières dans le cas des patients chez qui la métabolisation des substrats de l'isoenzyme CYP2D6 est faible.

Élimination

La palipéridone était principalement excrétée dans les urines (80 % d'une dose radiomarquée); seule une faible proportion de la palipéridone était excrétée dans les matières fécales (11 %).

Interactions médicamenteuses

D'après les propriétés PC in vitro et in vivo de la palipéridone, le risque d'interaction médicamenteuse est faible. Comme la palipéridone agit principalement sur le système nerveux central, il faut faire preuve de prudence lorsqu'on administre de la palipéridone en association avec d'autres médicaments agissant à ce niveau. La palipéridone peut contrer les effets de la lévodopa et d'autres agonistes de la dopamine. En raison de son action antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques et α2-adrénergiques, la palipéridone peut accroître les effets de certains antihypertenseurs. Des renseignements appropriés figurent dans la monographie de produit.

Populations particulières

Insuffisance rénale
La dose devrait être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave. Chez les patients présentant une insuffisance rénale grave, l'exposition à la palipéridone est en moyenne 2,1 à 3,4 fois plus élevée que chez les sujets bien portants, et la demi-vie moyenne du médicament passe à > 50 heures.

Insuffisance hépatique
D'après les concentrations plasmatiques totales, l'exposition à la palipéridone est moins élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) que chez les sujets bien portants. Toutefois, comme la liaison aux protéines plasmatiques est réduite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la fraction de palipéridone libre s'en trouve accrue. Après correction pour tenir compte de cet écart dans le taux de liaison aux protéines plasmatiques, l'exposition à la palipéridone libre est semblable dans les deux groupes. Étant donné que les cas d'insuffisance hépatique grave n'ont pas fait l'objet d'études, il est recommandé de faire preuve de prudence chez de tels patients. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

3.3.4 Efficacité clinique

Quatre études cliniques ont été présentées pour étayer l'efficacité d'Invega : trois études de phase III de courte durée (études 303, 304 et 305) et une étude de prévention de rechutes (étude 301). De façon globale, le programme clinique était adéquat en ce qui concerne le plan expérimental, les critères de diagnostic et les paramètres à l'étude.

Les études 303, 304 et 305 étaient des études de 6 semaines à double insu, contrôlées avec placebo, menées auprès de patients non gériatriques atteints de schizophrénie (n = 1 665, âge moyen : 37 ans). On a utilisé des doses d'Invega allant de 3 à 15 mg/jour, ainsi qu'un témoin actif, l'olanzapine. Le paramètre primaire d'efficacité était la diminution du score PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) total par rapport à la valeur de référence, mesurée au début de l'étude.

Les résultats des trois études de courte durée se comparent avantageusement avec ce que l'on sait des autres médicaments utilisés pour traiter les épisodes aigus de schizophrénie. On a constaté un effet apparent à toutes les doses par rapport au placebo, et l'ampleur de cet effet était semblable à l'ampleur de l'effet de l'olanzapine. En ce qui concerne la variation du score PANSS total par rapport aux valeurs de référence, dans les études de courte durée, la comparaison des sujets traités et des sujets ayant reçu le placebo révèle un écart de -7 à -19, la majeure partie des écarts se situant entre -13 et -19. Dans les trois études de courte durée, le nombre de sujets réagissants, c'est-à-dire les sujets affichant une diminution = 30 % du score PANSS total par rapport aux valeurs de référence, était de 16 à 34 % plus élevé dans le groupe traité par Invega que dans le groupe placebo. Plusieurs événements indésirables ont été signalés plus souvent à la dose de 15 mg; par conséquent, la fourchette de doses recommandées (3 à 12 mg) semble raisonnable.

Les événements indésirables étaient plus fréquents à la dose la plus élevée de la fourchette recommandée. Plus particulièrement, 26 % des patients présentaient des symptômes extrapyramidaux à 12 mg, contre 10 % à 6 mg. Par conséquent, la dose initiale recommandée (6 mg) semble elle aussi raisonnable.

L'étude 302, une étude à double insu contrôlée avec placebo, menée auprès de patients gériatriques (âgés de 65 ans ou plus), révèle que le médicament a des effets importants, quoique moins prononcés, chez cette population de patients. L'étude 301 a été conçue comme une étude de prévention de rechutes, mais on a déterminé qu'elle était davantage représentative de l'efficacité immédiate. Des schizophrènes cliniquement stables traités par Invega pendant 8 semaines (doses allant de 3 à 15 mg/jour) ont été répartis aléatoirement entre un groupe Invega (à la dose qu'ils avaient atteinte) et un groupe placebo. Le paramètre primaire d'efficacité était la durée avant la première rechute. Les patients ayant subi une rechute étaient deux fois plus nombreux dans le groupe placebo (51,5 %) que dans le groupe Invega (22,1 %).

3.3.5 Innocuité clinique

Au moment du dépôt de la demande d'autorisation de commercialisation, l'exposition cumulée à Invega dans l'ensemble des études de phase III (terminées et en cours) était de 921,31 années-patients pour les 2 054 schizophrènes ayant reçu au moins une dose d'Invega (3 mg à 15 mg). D'après les résultats cumulatifs sur l'innocuité présentés jusqu'à la date limite du 26 juin 2006, l'exposition cumulée à Invega dans les études de phase III menées auprès des 2 054 patients d'âge adulte et patients gériatriques atteints de schizophrénie était de 1092,88 années-patients. Au total, 562 patients ont été traités pendant plus d'une année dans les études de phase III.

En date du 26 juin 2006 (31 août 2006 en ce qui concerne les décès et autres événements indésirables graves), la date limite, on comptait au total 10 décès dans l'ensemble des études (terminées et en cours) sur Invega. Les événements indésirables liés au traitement les plus courants étaient les suivants : bloc auriculoventriculaire, bradycardie, tachycardie sinusale, tachycardie, bloc de branche, douleur abdominale supérieure, sécheresse de la bouche, hypersécrétion salivaire, vomissements, asthénie, fatigue, prise pondérale, céphalées, acathisie, étourdissements, dystonie, troubles extrapyramidaux, hypertonie, parkinsonisme, sédation, somnolence, tremblements et hypotension orthostatique. L'augmentation asymptomatique des concentrations sériques de prolactine était également très fréquente. Globalement, le taux d'arrêt de traitement découlant d'événements indésirables était semblable chez les patients ayant reçu le placebo et chez ceux traités par Invega. Toutes les réactions indésirables signalées dans les études cliniques, tirées de la base de données sur l'innocuité, ont été mentionnées dans la monographie de produit.

Une étude rigoureuse sur l'intervalle QTc menée chez l'humain a révélé que la palipéridone provoquait un allongement modeste de l'intervalle QT corrigé : après l'administration d'une dose de 4 mg d'une formulation à libération immédiate (équivalant approximativement à 12 mg d'Invega, la dose maximale recommandée), on a observé un allongement maximal d'environ 9 millisecondes. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Invega précise que « [l'on] devrait éviter d'utiliser la palipéridone en association avec d'autres médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc, notamment les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol), les antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine, thioridazine), les antibiotiques (p. ex. gatifloxacine, moxifloxacine) ou toute autre classe de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. La palipéridone devrait aussi être évitée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital et chez les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques ». Ces recommandations sont conformes au document intitulé Allongement de l'intervalle QT/QTc : Contenu des monographies de produit.

De façon globale, le profil d'innocuité est conforme au profil d'innocuité attendu d'un métabolite actif de la rispéridone.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages / risques

L'efficacité d'Invega dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée en comparaison avec un placebo, et l'ampleur de l'effet était semblable à l'ampleur de l'effet de l'olanzapine, un comparateur actif. La formulation d'Invega à libération prolongée peut accroître la tolérabilité initiale et permettre l'amorce du traitement sans augmentation ultérieure de la posologie. Les études de PC menées chez l'humain ont révélé qu'il y avait interaction alimentaire, ce qui peut accroître la variabilité de l'exposition. Cependant, compte tenu des recommandations sur la posologie et de la nature de la population de patients à traiter, on ne considère pas qu'il soit nécessaire ou réaliste d'ajuster la posologie en fonction de l'ingestion d'aliments.

Dans les études non cliniques, la palipéridone (ingrédient médicinal d'Invega et métabolite actif de la rispéridone) et la rispéridone avaient des profils pharmacologique et toxicologique semblables.

Dans les études cliniques, le profil d'innocuité d'Invega était conforme au profil d'innocuité attendu d'un métabolite actif de la rispéridone et semblait être analogue à celui de la rispéridone. L'un des avantages d'Invega est que le médicament n'est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 et qu'il n'a aucun effet d'induction ou d'inhibition sur ces isoenzymes. Par conséquent, on ne s'attend pas à ce qu'il y ait interaction médicamenteuse liée au métabolisme hépatique. Les effets sur l'allongement de l'intervalle QT sont modestes et peuvent être précisés dans l'étiquetage.

Les profils d'innocuité et d'efficacité d'Invega sont également étayés par les nombreuses données post-commercialisation sur la rispéridone, laquelle agit essentiellement par l'entremise de la palipéridone, son principal métabolite.

Dans l'ensemble, les avantages liés au traitement de la schizophrénie par Invega l'emportent sur les risques. Les données disponibles indiquent que les risques associés à l'utilisation d'Invega chez les adultes atteints de schizophrénie sont acceptables et semblables aux risques associés à la prise de rispéridone aux doses recommandées.

3.4.2 Recommendation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Invega a un profil avantages/risques favorable au traitement de la schizophrénie. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Invega

Étape importante de la présentationDate
Dépôt de la présentation2006-09-27
Examen préliminaire
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire2006-11-10
Réponse déposée2006-11-14
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2006-11-30
Examen
Évaluation biopharmaceutique terminée2007-09-26
Évaluation de la qualité terminée2007-09-21
Évaluation clinique terminée2007-09-26
Examen de l'étiquetage terminé2007-09-26
Délivrance de l'AC par le directeur général2007-09-26