Sommaire des motifs de décision portant sur Invega ®  Sustenna ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
InvegaMD SustennaMC

Palmitate de palipéridone, 25 mg/0,25 ml, 50 mg/0,5 ml, 75 mg/0,75 ml, 100 mg/1 ml et 150 mg/1,5 ml de palipéridone sous forme de palmitate de palipéridone, suspension (libération prolongée), intramusculaire

Janssen-Ortho Inc.

No de contrôle de la présentation : 127385

Émis le : 2010-11-01

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

InvegaMD SustennaMC

Fabricant/promoteur :

Janssen-Ortho Inc.

Ingrédient médicinal :

Palmitate de palipéridone

Dénomination commune internationale :

Palmitate de palipéridone

Concentration :

25 mg/0,25 ml, 50 mg/0,5 ml, 75 mg/0,75 ml, 100 mg/1 ml et 150 mg/1,5 ml de palipéridone sous forme de palmitate de palipéridone

Forme posologique :

Suspension (libération prolongée)

Voie d'administration :

Intramusculaire

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02354209 - 25 mg/0,25 ml
  • 02354217- 50 mg/0,5 ml
  • 02354225 - 75 mg/0,75 ml
  • 02354233 - 100 mg/1 ml
  • 02354241 - 150 mg/1,5 ml

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Agent antipsychotique

Ingrédients non médicinaux :

Acide citrique, hydrogénophosphate disodium anhydre, polyéthylèneglycol 4000, polysorbate 20, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydroxyde de sodium, eau pour l'injection.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle,
Numéro de contrôle : 127385

Date de la présentation :

2009-04-24

Date de l'autorisation :

2010-06-30

* Tous les droits afférents à une marque de commerce sont utilisés en vertu d'une licence.

2 Avis de décision

Le 30 juin  2010, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique InvegaMD SustennaMC.

InvegaMD SustennaMC contient l'ingrédient médicinal palmitate de palipéridone, un agent antipsychotique injectable à action prolongée. Après avoir été injecté par voie intramusculaire, le palmitate de palipéridone est hydrolysé en palipéridone. La palipéridone est le principal métabolite de la rispéridone, un agent antipsychotique autorisé pour le traitement de la schizophrénie depuis 1993. À l'instar du médicament mère (la rispéridone), la palipéridone est un antagoniste puissant des récepteurs dopaminergiques de type 2 et sérotoninergiques de type 2.

InvegaMD SustennaMC est indiqué pour le traitement de la schizophrénie. Au cours d'essais cliniques contrôlés, il a été établi qu'InvegaMD SustennaMC réduisait les symptômes de la schizophrénie.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité d'InvegaMD SustennaMC ont été principalement évaluées dans le cadre de trois études d'une durée de 13 semaines, menées à double insu, randomisées, contrôlées avec placebo et à posologie fixe chez des patients adultes vivant une rechute en phase aiguë, qui répondent aux critères de la 4e édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV) pour la schizophrénie. Les d oses d'InvegaMD SustennaMC ont été administrées au 1er, au 8e, au 36e et au 64e  jour, c'est-à-dire aux semaines pour les deux premières doses, puis toutes les 4 semaines pour le traitement d'entretien. Au total, 1498 patients ont été recrutés dans les trois études, et le paramètre primaire d'efficacité a été mesuré à l'aide de l'échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS). Dans les trois études, InvegaMD SustennaMC s'est révélé supérieur au placebo à l'échelle PANSS. Les résultats positifs ont aussi été évalués avec l'échelle d'impression globale clinique de la gravité (CGI-S). Le profil d'innocuité d' InvegaMD SustennaMC correspondait généralement à celui des comprimés de palipéridone à libération prolongée administrés par voie orale (InvegaMD), actuellement commercialisés au Canada pour le traitement de la schizophrénie.

InvegaMD SustennaMC (25 mg/0,25 mL, 50 mg/0,5 mL, 75 mg/0,75 mL, 100 mg/1 mL et 150 mg/1,5 mL de palipéridone sous la forme de palmitate de palipéridone) est offert dans des seringues préremplies, sous la forme d'une suspension à libération prolongée pour injection. Chez les patients qui n'ont jamais reçu de palipéridone par voie orale ou de rispéridone par voie orale ou par injection, il est recommandé d'évaluer la tolérance à la palipéridone administrée par voie orale ou à la rispéridone administrée par voie orale avant d'amorcer le traitement par InvegaMD SustennaMC. La dose de départ recommandée d'InvegaMD SustennaMC est de 150 mg au premier jour du traitement et de 100 mg le 8 e  jour (une semaine plus tard), les deux doses étant administrées dans le muscle deltoïde. Par la suite, la dose recommandée tous les mois est de 75 mg; cette dose peut être augmentée ou diminuée à l'intérieur de la fourchette de 25 à 150 mg selon la tolérance du patient et/ou l'efficacité du traitement. Après le traitement initial, les doses peuvent être administrées tous les mois dans le muscle deltoïde ou dans le fessier. Un ajustement de la dose d'entretien peut se faire tous les mois. Lorsqu'on ajuste la dose d'InvegaMD SustennaMC, il faut tenir compte du fait qu'il s'agit d'un médicament à libération prolongée, puisque le plein effet de l'ajustement posologique peut ne pas être visible avant plusieurs mois. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

InvegaMD SustennaMC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la palipéridone, à la rispéridone, à tout ingrédient de la formulation ou à tout composant du contenant.

Dans la monographie de produit, un encadré de mise en garde précise qu'InvegaMD SustennaMC n'est pas indiqué chez les personnes âgées atteintes de démence. InvegaMD SustennaMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'InvegaMD SustennaMC sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'InvegaMD SustennaMC est favorable au traitement de la schizophrénie.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Information générale

Le palmitate de palipéridone, l'ingrédient médicinal d'InvegaMD SustennaMC, est un agent antipsychotique indiqué pour le traitement de la schizophrénie. L'activité thérapeutique du médicament en ce qui concerne la schizophrénie est facilitée par un antagonisme des récepteurs associant la dopamine de type 2 et la sérotonine de type 2.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique.

Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Caractérisation

La structure du palmitate de palipéridone a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. La structure chimique a été confirmée par des analyses élémentaires et spectroscopiques.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ont été jugés conformes aux limites établies par la International Conference of Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiés à partir des études toxicologiques et sont par conséquent jugés acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le palmitate de palipéridone.

Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se situent à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.

Les composants proposés pour l'emballage sont considérés comme acceptables.

Stabilité

Les résultats d'études de stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contrainte montrent que le palmitate de palipéridone est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée.

3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition

InvegaMD SustennaMC (palmitate de palipéridone) est une suspension à libération prolongée disponible dans des seringues préremplies contenant une suspension aqueuse stérile blanche à blanc cassé pour une injection intramusculaire et de concentration posologique de 25 mg/0,25 ml, 50 mg/0,5 ml, 75 mg/0,75 ml, 100 mg/1 ml ou 150 mg/1,5 ml de palipéridone (et de 39, 78, 117, 156 ou 234 mg de palmitate de palipéridone pour chacune). Le produit est fourni dans une trousse et contient une seringue préremplie et deux aiguilles de sécurité, une aiguille de sécurité de calibre 22 de 1 ½ pouce, et une aiguille de sécurité de calibre 23 de 1 pouce. Les seringues préremplies sont destinées à un usage unique.

Les ingrédients non médicinaux d'InvegaMD SustennaMC sont l'acide citrique, l'hydrogénophosphate disodium anhydre, le polyéthylèneglycol 4000, le polysorbate 20, le dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, l'hydroxyde de sodium et l'eau pour l'injection. Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du palmitate de palipéridone avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

InvegaMD SustennaMC est testé afin de vérifier que son identité, son apparence, l'uniformité de son contenu, son dosage, son pH, sa granulométrie, sa vitesse de libération, sa stérilité et les niveaux de matières particulaires, d'endotoxines bactériennes, de produits de dégradation et d'impuretés sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables.

Les rapports de validation de toutes les procédures analytiques ayant servi à l'analyse en cours de fabrication et aux essais de libération du produit pharmaceutique ont été jugés satisfaisants.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

En s'appuyant sur les résultats des études de stabilité de longue durée, accélérées et sous contrainte, la durée de conservation proposée de 24 mois entre 15 et 30º C pour InvegaMD SustennaMC est considérée acceptable en cas de stockage dans son emballage d'origine.

Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production d'InvegaMD SustennaMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'InvegaMD SustennaMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Le palmitate de palipéridone est un promédicament de la palipéridone (9 hydroxy-rispéridone) formulé sous forme de nanosuspension aqueuse à action prolongée pour une administration intramusculaire (i.m.). La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone, un médicament antipsychotique atypique largement utilisé qui est approuvé pour le traitement de la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques. La palipéridone et la rispéridone présentent un profil pharmacologique similaire. À l'instar du médicament mère (la rispéridone), la palipéridone est un antagoniste puissant des récepteurs dopaminergiques de type 2 et sérotoninergiques de type 2. La palipéridone est également un antagoniste actif des récepteurs adrénergiques  α1- et α2- et des récepteurs histaminergiques H1.

3.2.2 Pharmacocinétique

Le principe fondamental de la libération prolongée de la formulation du palmitate de palipéridone consiste en une très faible solubilité aqueuse du promédicament, le palmitate de palipéridone. La dissolution lente du promédicament et l'hydrolyse ultérieure offrent une libération prolongée de la palipéridone dans la circulation générale.

Un bref examen du modèle soumis des études de corrélation in vitro et in vivo de niveau A (CIVIV) pour InvegaMD SustennaMC en suspension à libération prolongée pour injection a été effectué. Le modèle s'appuyait sur les données de biodisponibilité comparatives et de libération in vitro pour trois formulations au palmitate de palipéridone à différentes vitesses de libération. La CIVIV satisfaisait aux critères de prévisibilité acceptable sur la validation interne en se basant sur les valeurs de la zone médiane en dessous de la courbe (SSC) et des concentrations plasmatiques maximales (Cmax). La CIVIV est considérée acceptable aux fins d'établir les spécifications de libération in vitro. On s'attend à ce que les lots situés dans les limites inférieures et supérieures proposées des spécifications de libération in vitro soient bioéquivalents en fonction de la différence prévue des paramètres de pharmacocinétique.

Chez les animaux de laboratoire et les humains étudiés dans les laboratoires, le palmitate de palipéridone est converti en palipéridone, avec une exposition systémique minimale au palmitate de palipéridone. Les caractéristiques de pharmacocinétique de la palipéridone généralement disponible ont été évaluées de façon adéquate pendant le développement de la palipéridone par voie orale (InvegaMD). Pour en savoir plus, se reporter au résumé des motifs de décision d'InvegaMD. En ce qui concerne InvegaMD SustennaMC, le programme de développement de pharmacocinétique non clinique a insisté sur l'étude des processus ayant lieu entre l'injection i.m. de palmitate de palipéridone sous forme de nanosuspension aqueuse et l'apparence de la palipéridone dans la circulation systémique. Plus particulièrement, les points suivants de pharmacocinétique non clinique du palmitate de palipéridone ont été examinés : (i) la caractérisation pharmacocinétique du profil de libération des formulations de palmitate de palipéridone à travers les études de pharmacocinétique de différentes espèces, (ii) la description de la disposition du palmitate de palipéridone et de la palipéridone au site de l'injection à la suite de l'administration i.m., et (iii) la caractérisation de l'hydrolyse entraînant la libération de la palipéridone par le promédicament.

La palipéridone a montré une biodisponibilité élevée après le dosage i.m. du promédicament. Le profil pharmacocinétique de la palipéridone après une administration i.m. ou intra-lipomateuse (i.l.) était similaire, mais les concentrations plasmatiques de la palipéridone après le dosage i.l. étaient en moyenne 28 % inférieures à celles de l'administration i.m. Une administration intraveineuse (i.v.) de palmitate de palipéridone n'a pas entraîné de libération immédiate de palipéridone, mais a résulté en des concentrations plasmatiques mesurables de palipéridone pendant une période de 9 à 41 jours.

La disposition du palmitate de palipéridone était étudiée chez les rats à l'aide de la formulation prévue pour la commercialisation. La fraction de palmitate de palipéridone contenue dans le plasma s'élevait entre 2,9 et 6,7 % de la concentration plasmatique de la palipéridone. Une étude au cours de laquelle des rats mâles ont à la fois reçu du palmitate de palipéridone radiomarqué et du 3H-palmitate de palipéridone a montré un agglomérat de nanoparticules de palmitate de palipéridone qui s'est formé dans le muscle après l'injection i.m. Cet agglomérat servait de dépôt à partir duquel la substance pharmaceutique était libérée. Le muscle a été identifié comme le premier site de l'hydrolyse. Le centre de l'agglomérat n'indiquait pas d'hydrolyse, tandis qu'une hydrolyse était observée dans le tissu musculaire entourant le dépôt.

Les incubations in vitro ont montré que le foie et le sang jouent un rôle essentiel dans l'hydrolyse du palmitate de palipéridone. Les estérases à sérine semblaient être les enzymes principales jouant un rôle dans l'hydrolyse du palmitate de palipéridone, mais il ne faut pas exclure que d'autres estérases interviennent peut-être dans l'hydrolyse. Les enzymes oxydoréductases (enzymes cytochrome P450) n'intervenaient pas dans l'hydrolyse.

Les concentrations les plus élevées de palipéridone étaient constatées dans le muscle du site de l'injection, avec le rapport tissu-plasma (T/P) le plus élevé, jusqu'à 489. Les rapports T/P dans les reins, les ganglions lymphatiques, les poumons et le foie étaient en moyenne de 6. Les concentrations dans le cerveau et dans le muscle n'ayant pas subi l'injection étaient similaires aux concentrations plasmatiques.

3.2.3 Toxicologie

Le palmitate de palipéridone est un promédicament de la palipéridone à action prolongée injectable par voie i.m. Chez les humains, ainsi que chez les animaux de laboratoire, le palmitate de palipéridone injecté par voie i.m. était converti en palipéridone, avec une exposition systémique minimale au palmitate de palipéridone. La palipéridone faisait auparavant l'objet de tests prolongés au cours d'une série d'expériences sur la toxicité, y compris des études de toxicité à dose unique et à doses répétées, des études de génotoxicité, ainsi que des études sur la toxicité liée à la reproduction et au développement axées sur l'évaluation de l'innocuité de la voie d'administration orale de la palipéridone. Une étude de toxicité sur les chiens à doses répétées sur 12 mois, et des études de cancérogénicité sur les souris et les rats n'ont pas été menées avec la palipéridone, mais se rapprochaient de celles menées préalablement avec la rispéridone administrée par voie orale à l'appui des différentes formulations de Risperdal® (rispéridone). Ces études sur la palipéridone et la rispéridone ont toutes été précédemment soumises pour soutenir l'utilisation clinique des comprimés de palipéridone à libération prolongée (InvegaMD).

Une série d'études utilisant du palmitate de palipéridone injecté par voie i.m. ont été menées pour étudier la tolérance locale au site de l'injection par voie i.m. Le programme de toxicité comprenait des études de toxicité à dose unique chez les chiens, les cochons et les pourceaux, des études de toxicité à doses répétées jusqu'à 6 mois chez les rats, 12 mois chez les chiens et 3 mois chez les pourceaux, des tests de génotoxicité in vitro, une étude de cancérogénicité sur les rats, ainsi qu'une étude de toxicité sur le développement d'un fœtus ou d'un embryon de rat.

Toxicité à dose unique et à doses multiples

Des études sur la toxicité à dose unique ont été menées chez les chiens et les cochons afin d'évaluer la tolérance locale des différentes formulations expérimentales de palmitate de palipéridone sur le site d'injection par voie i.m. Les doses testées chez les chiens étaient environ 1 à 16 fois supérieures à la dose maximale recommandée pour l'humain (DMRH), tandis que chez les cochons, elles étaient de 2 à 32 fois supérieures. Des lésions sur le site de l'injection ont été constatées, quels que soient les dosages et les animaux testés. Cette faible tolérabilité au site de l'injection ne s'applique pas aux humains.

Dans les études de toxicité à doses répétées avec injection de palmitate de palipéridone par voie i.m., une sédation, un ptosis, des variations de poids, des niveaux sériques de prolactine élevés (PRL) et des réactions des tissus médiés par la PRL ont été observés. La sédation était le facteur le plus important le premier jour de l'administration. On considère que la sédation et le ptosis résultent de l'antagonisme exagéré entre la palipéridone et les récepteurs dopaminergiques D2, augmenté par son antagonisme avec le récepteur adrénergique α1.

Génotoxicité

Le palmitate de palipéridone n'était pas génotoxique au cours d'un test d'Ames par mutation inverse et dans une analyse du lymphome de la souris in vitro. Aucun test de génotoxicité in vivo n'a été mené avec le palmitate de palipéridone. Ce test a été rapproché du test préalablement effectué in vivo, à savoir un test du micronoyau chez le rat avec de la palipéridone administrée par voie orale qui ne s'est pas révélé génotoxique.

Cancérogénicité

Les études de cancérogénicité menées sur la rispéridone chez les souris et les rats ont révélé une tumeur associée au traitement dans les glandes mammaires, le pancréas endocrinien et l'hypophyse.

Une étude de cancérogénicité sur le rat avec du palmitate de palipéridone injecté par voie i.m. a été menée afin d'évaluer la formation éventuelle de tumeurs sur le site de l'injection par voie i.m. Le dosage le plus élevé présentait une exposition systémique au médicament 2,2 fois et 3,1 fois supérieure à la DMRH chez les rats mâles et femelles. Aucune réaction tumorale n'a été signalée sur les sites d'injection ou sur les tissus périphériques, à l'exception des glandes mammaires. On considère que ces tumeurs dans les glandes mammaires sont associées à la libération améliorée de la PRL. La pertinence pour les êtres humains de ces tumeurs non génotoxiques médiées par la PRL est considérée minime.

Toxicité pour la reproduction et le développement

La palipéridone administrée par voie orale a été testée dans des études de fertilité féminine et masculine chez les rats, dans des études de toxicité pour le développement d'un fœtus ou d'un embryon chez les rats et les lapins, et dans une étude de toxicité pour le développement postnatal et prénatal chez les rats. À l'exception de l'étude de toxicité pour le développement d'un fœtus ou d'un embryon chez les rats, les études sur la toxicité et la reproduction n'ont pas été menées avec le palmitate de palipéridone. Ces études ont été rapprochées de celles ayant été menées précédemment avec la palipéridone administrée par voie orale.

Dans l'étude de toxicité pour le développement d'un fœtus ou d'un embryon chez les rats, la dose la plus élevée présentait une exposition systémique environ 4 fois supérieure à celle obtenue chez les humains pour la DMRH. La toxicité maternelle était évidente avec les doses élevées et moyennes au vu de la baisse de la prise de masse corporelle, d'une perte de masse corporelle et d'une consommation alimentaire réduite. Les paramètres de gestation n'étaient pas touchés par le traitement, et aucun effet associé au traitement n'a été constaté sur les fœtus.

3.2.4 Conclusion

Les études non cliniques pour cette présentation de drogue nouvelle (PDN) sont considérées acceptables. Le palmitate de palipéridone est un ester de palmitate de la palipéridone, et la palipéridone est la substance pharmaceutique utilisée dans le produit pharmaceutique autorisé, InvegaMD. Le profil pharmacologique et de toxicité de la palipéridone a été caractérisé de façon adéquate et a été évalué dans la PDN d'InvegaMD. Des énoncés adéquats figurent dans la monographie de produit d'InvegaMD SustennaMC pour répondre aux questions de sécurité déterminées. La soumission n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'approbation des indications du produit demandées.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Le palmitate de palipéridone est hydrolysé en palipéridone. La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Comme pour d'autres agents antipsychotiques, la rispéridone et la palipéridone ont un effet antipsychotique et bloquent les récepteurs dopaminergiques de type 2. En plus de l'antagonisme avec le récepteur D2 de la dopamine, la palipéridone a également montré un antagonisme sérotoninergique 5-HT2A puissant, et elle est également active en tant qu'antagoniste aux récepteurs adrénergiques  α1 et α2 avec une affinité inférieure pour les récepteurs histaminergiques H1. La palipéridone ne présente aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques, muscariniques ou adrénergiques  β1- et β2. Les activités pharmacologiques des énantiomères de la palipéridone (+) - et (-) - sont qualitativement et quantitativement similaires.

3.3.2 Pharmacocinétique

Le palmitate de palipéridone est injecté par voie intramusculaire sous forme de suspension aqueuse. La formulation de ce composé à action prolongée se fait grâce à la solubilité extrêmement faible du palmitate de palipéridone. En raison de sa solubilité dans l'eau extrêmement faible, le palmitate de palipéridone se dissout lentement après l'injection par voie i.m. avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation générale.

Absorption

À la suite d'une dose unique de palmitate de palipéridone injecté par voie i.m., les concentrations plasmatiques ont progressivement atteint Cmax après 13 jours La libération du médicament a commencé dès le premier jour et a duré jusqu'à 126 jours.

À la suite de l'injection par voie i.m. de doses uniques (25 mg -150 mg) dans le muscle deltoïde, un Cmax en moyenne 28 % supérieur a été observé par rapport à une injection par voie i.m. dans le muscle du grand fessier. Les deux injections initiales par voie i.m. dans le muscle deltoïde de150 mg le premier jour et de 100 mg le 8e jour ont permis d'atteindre rapidement des concentrations thérapeutiques.

L'exposition systémique de la palipéridone était en moyenne légèrement plus élevée à la suite d'une injection dans le muscle deltoïde de palmitate de palipéridone par rapport à une injection dans le muscle du grand fessier. Les niveaux de SSC pour la palipéridone à la suite de l'administration de palmitate de palipéridone étaient proportionnels à la dose pour une gamme posologique de 25 mg à 150 mg, et les niveaux de Cmax étaient inférieurs aux niveaux proportionnels à la dose pour les doses dépassant 50 mg. Le ratio moyen d'équilibre valeur minimale sur valeur maximale pour une dose de 100 mg de palmitate de palipéridone était de 1,8 à la suite d'une administration dans le muscle du grand fessier et de 2,2 dans le muscle deltoïde. La demi-vie apparente moyenne de la palipéridone à la suite de l'administration du palmitate de palipéridone a augmenté pour la gamme posologique de 25 mg à 150 mg entre le 25e et le 49e jour.

Répartition

En s'appuyant sur une analyse de la population, le volume apparent de la répartition de la palipéridone est de 391 L. La fixation des protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74 %.

Métabolisme et élimination

L'hydrolyse de l'ester du palmitate de palipéridone en palipéridone et en acide palmitique a uniquement été étudiée in vitro. L'implication des estérases à sérine dans l'hydrolyse du palmitate de palipéridone a été prouvée, mais un rôle possible d'autres estérases ne peut être exclu. Toutefois, les enzymes cytochrome P450 (CYP) n'intervenaient pas dans l'hydrolyse. L'étendue de l'hydrolyse in vitro était plus élevée pour les fractions de foie humain, et modérée dans les fractions de reins et de muscles humains. Seule une fraction limitée de palmitate de palipéridone était hydrolysée dans le sang humain. L'hydrolyse était négligeable et souvent indétectable dans les échantillons plasmatiques sains.

Dans la présentation de drogue nouvelle pour les comprimés à libération prolongée d'InvegaMD il a été indiqué que la palipéridone administrée par voie orale était métabolisée dans une mesure très limitée dans les matrices du foie humain avec une implication possible du CYP3A4 et du CYP2D6, mais pas des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou du CYP3A5. Les études cliniques ont révélé que l'excrétion urinaire cumulée de la palipéridone inchangée représentait 59 %.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude d'inhibition du CYP450 n'a été effectuée avec du palmitate de palipéridone étant donné la faible exposition systémique au palmitate de palipéridone. En outre, on ne s'attend à aucune interaction systémique entre médicaments, étant donné que l'incidence et l'étendue de l'exposition systémique sont faibles.

L'évaluation d'éventuelles interactions entre médicaments avec la palipéridone a été préalablement soumise, et des renseignements à ce sujet figurent dans la monographie du produit.

Population et conditions particulières

Gériatrie

La clairance de la palipéridone est réduite avec une clairance de la créatinine plus basse. Bien qu'il ne soit pas nécessaire d'ajuster le dosage en fonction de l'âge, une réduction de la dose peut se révéler nécessaire en raison de la diminution de la clairance de la créatinine due au vieillissement.

Déficience rénale

En se basant sur un nombre limité d'observations du palmitate de palipéridone chez des sujets touchés par une déficience rénale modérée, ainsi que sur les simulations de pharmacocinétiques, une réduction du dosage peut être requise pour les patients présentant une clairance rénale réduite.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité d'InvegaMD SustennaMC dans le traitement de la schizophrénie a principalement été étudiée au cours de trois études aléatoires de phase III à dose unique et à double insu menées sur 13 semaines et contrôlées par placebo (PSY 3003, 3004 et 3007) sur les patients adultes vivant une rechute en phase aiguë qui satisfaisaient aux critères du DSM-IV de la schizophrénie. Des doses d'InvegaMD SustennaMC (de 25 mg/4 semaines à 150 mg/4 semaines) ont été administrées les jours 1, 8, 36 et 64, c'est-à-dire à une semaine d'intervalle pour les deux doses initiales, puis toutes les 4 semaines à des fins d'entretien. Au total, 1 558 patients se sont inscrits aux études, et parmi ceux-ci, 1 499 étaient inclus dans l'analyse principale d'efficacité, et le paramètre primaire d'efficacité a été évalué à l'aide du PANSS. Dans ces trois études, InvegaMD SustennaMC dépassait le placebo pour améliorer la note globale du PANSS. Des résultats positifs ont également été signalés sur l'échelle CGI-S.

D'autres études d'efficacité comprenaient une étude clinique aléatoire à double insu de 9 semaines contrôlée par placebo de phase II/III (SCH-201) et une étude de prévention des rechutes standard (PSY-3001). Ces études offraient un soutien supplémentaire pour l'efficacité d'InvegaMD SustennaMC dans le traitement de la s chizophrénie.

Une étude supplémentaire d'efficacité (étude 3005) a été menée à la suite des résultats d'une étude pharmacocinétique de phase I ayant conclu que les valeurs de Cmax de la palipéridone étaient environ 50 % supérieures après l'administration dans le muscle deltoïde par rapport à l'administration dans le muscle du grand fessier, bien que l'exposition au médicament soit comparable entre les deux sites. Dans l'étude 3005, les niveaux de concentration sanguine constants pour la palipéridone ont été atteints plus tôt, alors que le traitement avait été initié à partir du site du muscle deltoïde au lieu du muscle du grand fessier.

Les trois études de phase II/III critique (SCH-201, PSY-3003 et PSY-3004) permettaient de conclure à un effet dose-réponse positif dans toute l'échelle posologique. Les études indiquaient également un indice de masse corporel (IMC) élevé associé à des concentrations plasmatiques de palipéridone initialement plus basses et une réaction moins forte au traitement par rapport aux IMC normaux. Dans l'étude plus longue, PSY-3001, une efficacité similaire du traitement a été observée dans toutes les catégories d'IMC. Ces résultats indiquent que l'IMC n'influe pas sur l'efficacité une fois que les concentrations plasmatiques thérapeutiques ont été atteintes.

En se basant sur les études pharmacocinétiques de phase I, les données pharmacocinétiques des études de la phase III, et les modélisations pharmacocinétiques, le promoteur a offert son soutien pour les procédures de dosage et d'injection particulières, en se basant sur l'IMC et le site de l'injection, (c'est-à-dire [c.-à-d.] l'utilisation d'une aiguille de 1 ½ pouce de calibre 22 pour les patients ≥90 kg, les aiguilles de 1 pouce et calibre 23 pour les patients <90 kg pour une injection dans le muscle deltoïde, et une aiguille de 1 ½ pouce et calibre 22 pour les injections dans le muscle du grand fessier, quel que soit le poids du patient.

De plus, l'utilisation d'une dose d'attaque dans le muscle deltoïde de 150 mg le 1er jour et de 100 mg le 8e jour s'est révélée utile pour atteindre rapidement une concentration sanguine thérapeutique. Cette stratégie minimise également les répercussions de l'IMC une fois que la dose cible mensuelle est lancée. L'utilité et la tolérabilité de cette stratégie de dosage ont été confirmées dans l'étude de phase III, PSY-3007. Les données et les modélisations de pharmacocinétiques montrent que pour la partie inférieure de l'échelle de dosage d'entretien cible (c.-à-d. 25 mg par mois), la dose d'attaque dépassait quelque peu la concentration d'équilibre. Par conséquent, à ces faibles doses d'entretien, les concentrations sanguines baisseront quelque peu avec le temps jusqu'à ce que le niveau d'équilibre soit atteint. À l'inverse, avec la dose d'entretien cible recommandée la plus élevée (c.-à-d. 150 mg par mois), la dose d'attaque ne suffit pas à atteindre l'équilibre, et la concentration sanguine augmente progressivement avec le temps à la suite des injections initiales, jusqu'à ce qu'un niveau d'équilibre ait été atteint.

3.3.4 Innocuité clinique

L'exposition cumulée à InvegaMD SustennaMC dans toutes les études terminées de phase II/III soumises pour cette présentation de drogue nouvelle (PNE) était de 1 375,53 patients-années, en se basant sur 2 770 patients ayant reçu au moins une dose dans les sept études cliniques de phase II/III terminées dans le programme clinique. De plus, 730 sujets ont reçu au moins une dose d'InvegaMD SustennaMC au cours des dix études de phase 1 terminées. Les mises à jour actuelles incluant les études terminées depuis la soumission de la PDN portent le nombre total de sujets traités à l'aide d'InvegaMD SustennaMC dans des études cliniques à 4 547. Parmi les sujets ayant reçu InvegaMD SustennaMC dans des études terminées au moment de la soumission de PDN, 753 ont au moins été exposés pendant 28 semaines à InvegaMD SustennaMC, et 536 sujets ont été exposés pendant au moins 52 semaines. Pratiquement toutes ces expositions ont eu lieu à des doses d'au moins 50 mg.

À l'exception d'effets indésirables locaux associés à la voie d'administration par i.m. du médicament, le profil d'innocuité d'InvegaMD SustennaMC, y compris le type et l'incidence des événements indésirables, était en règle générale conforme à celui des comprimés à libération prolongée de palipéridone pour voie orale qui sont actuellement disponibles sur le marché canadien sous le nom d'InvegaMD. Pour en savoir plus, se reporter au résumé des motifs de décision d'InvegaMD.

Bien que certains profils individuels de pharmacocinétique du palmitate de palipéridone suggèrent une faible incidence d'administration intravasculaire partielle ou accidentelle du palmitate de palipéridone, celles-ci n'étaient pas associées à des événements indésirables sérieux ou graves, probablement parce que le palmitate de palipéridone n'est pas pharmacologiquement actif et n'est pas libéré rapidement même s'il entre dans le sang.

Les réactions aux sites d'injection d'InvegaMD SustennaMC étaient comparables à celles de la rispéridone administrée par voie i.m. (RisperdalMD ConstaMD). Des douleurs modérées ou sévères aux sites d'injection d'InvegaMD SustennaMC ont été signalées dans des cas isolés, et aucun événement indésirable associé au site de l'injection ne s'est avéré grave. Seuls quatre sujets dans le programme d'essai clinique ont cessé le traitement en raison d'événements indésirables associés au site de l'injection, et seuls quatre sujets ont ressenti des douleurs au site de l'injection dont l'intensité a été jugée grave. Les réactions au site de l'injection avaient tendance à être plus fréquentes pour les injections dans le muscle deltoïde par rapport aux injections dans le muscle du grand fessier, mais lorsque les réactions se sont produites, elles avaient tendance à être légères. Dans l'ensemble, InvegaMD SustennaMC était bien toléré.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages et des risques

L'efficacité d'InvegaMD SustennaMC sous forme de doses mensuelles injectées par voie i.m. (après les deux premières doses administrées à une semaine d'intervalle) pour le traitement des symptômes de la schizophrénie est confirmée par le programme d'essai clinique soumis. La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. À ce titre, elle permet d'éviter une étape du métabolisme médié par la CYP 2D6, et présente par conséquent un risque réduit d'interaction entre les médicaments pour cette isozyme CYP par rapport à la rispéridone. Les profils d'innocuité de la rispéridone administrée par voie orale (RisperdalMD) et de la palipéridone administrée par voie orale (InvegaMD), ainsi que de la rispéridone à action prolongée injectée par voie i.m. (RisperdalMD ConstaMD) sont bien établis dans le cas d'une utilisation clinique.

InvegaMD SustennaMC offre certains avantages par rapport à d'autres traitements existants. InvegaMD SustennaMC est un traitement mensuel de la schizophrénie pour les personnes ayant des difficultés à respecter un dosage quotidien par voie orale. De plus, l'utilisation d'aiguilles plus fines pour l'injection d'InvegaMD SustennaMC par rapport à d'autres médicaments antipsychotiques injectables à action prolongée peut être mieux tolérée par les patients. Actuellement, le seul médicament antipsychotique de seconde génération en vente sous forme de produit injectable à action prolongée est le RisperdalMD ConstaMD, qui nécessite une dose toutes les deux semaines. De plus, ce dernier possède un délai d'action bien plus long (c.-à-d. que le médicament commence à être libéré trois semaines après l'injection). Cela signifie que les patients ont besoin d'un supplément administré par voie orale pendant trois semaines après l'injection initiale. Par comparaison, à la suite d'une injection d'InvegaMD SustennaMC , les concentrations sanguines les plus élevées étaient atteintes dans un délai de deux semaines après l'injection.

À l'exception d'effets indésirables locaux associés à la voie d'administration du médicament par voie i.m., le profil d'innocuité du palmitate de palipéridone (à des doses de 25 à 150 mg), y compris le type et l'incidence des événements indésirables, était en règle générale conforme à celui des comprimés à libération prolongée de palipéridone par voie orale (InvegaMD) et de RisperidalMD ConstaMD. Les réactions au site de l'injection avaient tendance à être plus fréquentes pour les injections dans le muscle deltoïde par rapport aux injections dans le muscle du grand fessier, mais lorsque les réactions se sont produites, elles étaient plutôt légères. Dans l'ensemble, InvegaMD SustennaMC était bien toléré pour l'échelle posologique de 25 à 150 mg administrée chaque mois par voie i.m. après les deux doses initiales administrées à une semaine d'intervalle.

Au vu du profil d'innocuité et d'efficacité, les avantages d'une thérapie basée sur InvegaMD SustennaMC semblent dépasser les risques. InvegaMD SustennaMC présente un profil risques-avantages favorable.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que InvegaMD SustennaMC a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de la schizophrénie. La PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: InvegaMD SustennaMC

Étape importante de la présentationDate
Réunions préalables à la présentation :2008-05-07
Réunions préalables à la présentation :2008-10-01
Examen préliminaire 1 :
Dépôt de la présentation :2009-04-24
Examen 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2009-06-11
Évaluation biopharmaceutique terminée :2010-04-30
Évaluation de la qualité terminée :2010-06-10
Évaluation clinique terminée :2010-06-28
Évaluation de l'étiquetage terminée :2010-06-18
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général :2010-06-30