Sommaire des motifs de décision portant sur Latuda ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
LatudaMC
Chlorhydrate (HCl) de lurasidone, Comprimés de 40 mg, de 80 mg et de 120 mg, Comprimés, Orale
Sunovion Pharmaceuticals Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 145406
Émis le : 2012-10-15
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02387751 - 40 mg
- 02387778 - 80 mg
- 02387786 - 120 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Les comprimés à 80 mg contiennent aussi : laque d'aluminium à l'indigotine (bleu FD&C nº 2) et oxyde de fer jaune.
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 13 juin 2012, Santé Canada a émis, à l'intention de Sunovion Pharmaceuticals Canada Inc., un avis de conformité du produit pharmaceutique Latuda.
Latuda contient l'ingrédient médicinal chlorhydrate (HCl) de lurasidone, un antipsychotique.
Latuda (HCl de lurasidone) est indiqué dans le traitement aigu de patients atteints de schizophrénie. Dans des études cliniques contrôlées, il a été constaté que Latuda améliore les symptômes positifs et négatifs. L'efficacité de Latuda a été établie dans cinq études contrôlées d'une durée de six semaines chez des patients adultes. Par contre, son efficacité à long terme, soit pendant plus de six semaines, n'a pas été systématiquement évaluée dans des études contrôlées. On croit que le mécanisme d'action du lurasidone en ce qui concerne la schizophrénie est médiée par un blocage des récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et serotoninergiques de type 2 (5HT2A).
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité de Latuda pour le traitement de la schizophrénie a été établie dans cinq études multicentriques, randomisées et contrôlées par placebo chez des patients adultes qui répondent aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV) de la schizophrénie. Un groupe contrôle actif (olanzapine ou quétiapine à libération prolongée) a été inclus dans deux études évaluant la sensibilité du test de dosage. Les principaux critères d'évaluation étaient, pour deux études de phase II, les différences entre les taux d'évolution moyenne du score total de base et du score total après 6 semaines l'Échelle abrégée d'appréciation psychiatrique [Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)]; et, pour trois études de phase III, les différences entre les taux d'évolution moyenne du score totale dans l'Échelle des symptômes positifs et négatifs [Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)]. La PANSS est une échelle validée de 30 éléments servant à évaluer un vaste éventail de symptômes de la schizophrénie. La BPRS est composée de 18 éléments extraits de la PANSS. Il a été montré que des doses allant de 40 mg/jour à 160 mg/jour de Latuda étaient supérieures au placebo. L'efficacité de Latuda à long terme (plus de 6 semaines) n'a pas été systématiquement évaluée.
Latuda (40 mg, 80 mg, et 120 mg de HCl de lurasidone) est offert en comprimés enrobés. La dose de départ recommandée de Latuda est de 40 mg une fois par jour. Latuda doit être administré avec de la nourriture (au moins 350 calories, indépendamment du contenu en gras). Les études cliniques ont montré que les doses de 40, de 80, de 120 et de 160 mg sont efficaces. Les patients doivent recevoir comme traitement la dose la plus faible qui leur permet d'optimiser leur réaction clinique et leur tolérance, soit 40 mg ou 80 mg une fois par jour pour la plupart des patients. Les doses supérieures à 80 mg peuvent être prises en considération pour certains patients, en fonction des évaluations cliniques individuelles. Les directives concernant la posologie se trouvent dans la monographie du produit.
Latuda est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'HCl de lurasidone ou à tout ingrédient de la formulation. On a observé des cas d'angio-oedème associés au lurasidone. Latuda est également contre-indiqué avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP) [par exemple (p. ex.), le kétoconazole] et de puissants d'inducteurs du CYP 3A4 (p. ex., la rifampicine).
Les patients âgés atteints de démence traités aux médicaments antipsychotiques atypiques présentent un risque de décès plus élevé par rapport au placebo. Des analyses de treize études contrôlées avec placebo, menées avec divers antipsychotiques atypiques (d'une durée de 10 semaines) chez ces patients, ont indiqué une augmentation de 1,6 fois du taux de mortalité chez les patients traités avec ces médicaments. Même si les causes de décès variaient, la plupart semblaient reliées à des troubles cardiovasculaires (p. ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou à des infections (p. ex., pneumonie). Ces problèmes sont présentés de façon appropriée dans la monographie du produit (encadré de mises en garde et précautions importantes).
Latuda devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Latuda sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Latuda est favorable au traitement aigu des patients atteints de schizophrénie.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Chlorhydrate (HCl) de lurasidone, l'ingrédient médicinal de Latuda est un agent antipsychotique. On croit que le mécanisme d'action de la lurasidone dans la schizophrénie est facilitée par un blocage des récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et sérotoninergiques de type 2 (5HT2A).
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique.
Le HCl de lurasidone est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du HCl de lurasidone a été adéquatement expliquée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Le promoteur a présenté un sommaire de toutes les impuretés liées au médicament. Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par la ICH ou ont été qualifiés au moyen d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'HCl de lurasidone ont été jugées acceptables.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse ont été adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
Les résultats d'études de stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contrainte montrent que l'HCl de lurasidone est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée. La période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et est jugée satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés enrobés Latuda sont offerts dans les concentrations suivantes :
- Les comprimés de HCl de lurasidone à 40 mg sont blancs à blanc cassé, ronds et portent, marqués en creux, la mention « L40 »
- Les comprimés de HCl de lurasidone à 80 mg sont vert pâle, ovales et portent, marqués en creux, la mention « L80 »
- Les comprimés de HCl de lurasidone à 120 mg sont blancs à blanc cassé, ovales et portent, marqués en creux, la mention « L120 »
Le noyau du comprimé est proportionnel dans les trois dosages. Seul le comprimé à 80 mg présente une composition générale différente en raison des petites quantités de colorant ajoutées à l'enrobage.
Latuda contient les ingrédients non médicinaux suivants : cire de carnauba; croscarmellose sodique; hypromellose; stéarate de magnésium; mannitol; OpadryMD (hypromellose; polyéthylèneglycol; et dioxyde de titane) et amidon prégélatinisé.
Les comprimés à 80 mg contiennent aussi : laque d'aluminium à l'indigotine (bleu FD&C nº 2) et oxyde de fer jaune.
Les comprimés sont fournis dans des flacons de polyéthylène de haute densité (PEHD) de 30, de 90 ou de 500 unités, munis d'un bouchon en polypropylène à l'épreuve des enfants et dotés d'une feuille d'aluminium scellée par induction ou dans des plaquettes alvéolées dotées d'une feuille d'aluminium enfonçable (7 ou 10 alvéoles par plaquette). Seuls les flacons contenant les comprimés à 80 mg incluront une capsule déshydratante.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'HCl de lurasidone avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Latuda, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de Latuda. On a examiné les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les comprimés de lurasidone sont fabriqués en utilisant l'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques. Le procédé de fabrication est identique pour les comprimés à 40 mg, à 80 mg et à 120 mg. Des agents colorants sont inclus dans l'enrobage des comprimés à 80 mg uniquement.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini. Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Latuda a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, le dosage, la dissolution, les concentrations des produits de dégradation, des impuretés liées aux médicaments et des impuretés microbiologiques, et les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les rapports de validation de la méthode d'analyse utilisée pour l'évaluation des concentrations de l'HCl de lurasidone et d'impuretés liées au médicament sont jugés acceptables. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique. Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés conformes aux limites fixées par l'ICH; ils sont donc considérés acceptables.
Stabilité
D'après les résultats des études de stabilité fondées sur des essais de longue durée, accélérés et sous contrainte et les résultats des études de photostabilité soumis, la durée de conservation de 36 mois entre 15 et 30 °C proposée pour Latuda est jugée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Latuda sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Latuda montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques non cliniques et l'innocuité pharmacologique de la lurasidone ont été caractérisées dans une variété d'études in vitro et in vivo. Les effets de la lurasidone semblent être attribuables à une forte affinité pour de multiples familles de récepteurs de neurotransmetteurs.
La lurasidone présente la plus forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques, sérotoninergiques et α-adrénergiques. Des études in vitro sur les liaisons aux récepteurs indiquent que la lurasidone est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 [affinité de liaison (Ki) = 0,994 nM], les récepteurs 5-HT2A de la 5-hydroxytryptamine (récepteurs sérotoninergiques 5-HT) (Ki = 0,47 nM) et les récepteurs 5-HT7 (Ki = 0,495 nM); c'est aussi un antagoniste ayant une affinité modérée pour les récepteurs α2C-adrénergiques (Ki = 10,8 nM), α2A-adrénergiques (Ki = 40,7 nM) et α1-adrénergiques (Ki = 47,9 nM) et un agoniste partiel ayant une affinité modérée pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (Ki = 6,38 nM). La lurasidone présente peu d'affinité, sinon aucune, pour les récepteurs histaminiques H1 et muscariniques M1 [concentration inhibitrice médiane (CI50) ≥ 1000 nM et > 1000 nM, respectivement].
Les deux principaux métabolites humains (ID-20219 et ID-20220) évalués n'ont montré aucune affinité biologique avec les récepteurs dopaminergiques, sérotoninergiques ou α-adrénergiques lors des essais. La lurasidone est également métabolisée en deux métabolites actifs non majeurs (ID-14283 et ID-14326) qui semblent être des agonistes partiels pour les récepteurs 5-HT1A humains et des antagonistes puissants pour les récepteurs D2L et 5-HT7 humains.
Des études pharmacologiques primaires menées chez des espèces non cliniques ont permis de montrer que la lurasidone et certains métabolites modulaient les comportements de manière positive chez divers modèles animaux chez lesquels la schizophrénie était induite par la méthamphétamine ou la tryptamine, et de confirmer qu'elle exerce des effets bloquants puissants au niveau des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2. De plus, le comportement dans différents modèles de troubles d'apprentissage et de mémoire s'est amélioré après l'administration de la lurasidone chez les rats.
Des études pharmacodynamiques secondaires évaluant les effets de la lurasidone sur les symptômes extrapyramidaux (SEP) et sur les signes dépressifs du système nerveux central (SNC) par rapport aux effets des médicaments témoins laissent croire que les effets dépresseurs associés au médicament tels que anesthésie potentialisée, relaxation musculaire et inhibition de la coordination motrice sont plus faibles ou comparables pour la lurasidone par rapport à ceux observés avec certains autres médicaments de même type.
Dans les études pharmacologiques portant sur l'innocuité, on n'a noté aucun effet au niveau de l'antéhypophyse, de la thyroïde ou des hormones sexuelles, mais une augmentation des niveaux de la prolactine, de l'hormone corticotrope (ACTH) et de la corticostérone a été observée.
Les effets cardiovasculaires potentiels ont été évalués lors d'études pharmacologiques et toxicologiques in vitro et in vivo (les études toxicologiques sont examinées à la section 3.2.3 Toxicologie ci-dessous). Dans les cellules rénales embryonnaires humaines (HEK293) exprimant de façon stable le gène apparenté au gène éther-à-go-go (hERG), la lurasidone et ses métabolites, ID-14326 et ID-14283, ont entraîné une suppression dépendante de la concentration des courants hERG avec des CI50 de 57 ng/mL, 357 ng/mL et 434 ng/mL, respectivement. On n'a observé aucun effet sur la durée du potentiel d'action des muscles papillaires de cobayes ni aucun effet inotrope/chronotrope dans l'oreillette de cobayes.
Des chiennes conscientes télémesurées [nombre total (n) = 4/traitement] ont reçu dans un excipient des doses orales uniques de lurasidone à 100 mg/kg, de lurasidone à 300 mg/kg ou de sotalol, selon une méthodologie croisée en carré latin. La lurasidone à 100 mg/kg et à 300 mg/kg a entraîné des augmentations statistiquement significatives du rythme cardiaque. La lurasidone à 300 mg/kg a également causé un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc. On a signalé des concentrations maximales (Cmax) de 1,9 μg/mL avec la lurasidone à 100 mg/kg et de 2,8 μg/mL avec la lurasidone à 300 mg/mL. Lors d'une étude toxicologique de 39 semaines portant sur l'administration de doses orales répétées à des chiens, on a observé que la lurasidone entraînait un allongement de l'intervalle QTc chez un des 4 chiens mâles du groupe recevant la dose de 100 mg/kg et chez 2 des 4 chiens mâles du groupe recevant la dose de 200 mg/kg. L'effet de la lurasidone sur l'allongement de l'intervalle QT chez les chiens s'est manifesté à des taux plasmatiques de 12 à 20 fois supérieurs à la Cmax plasmatique associée à la dose maximale évaluée dans le cadre d'études cliniques.
3.2.2 Pharmacocinétique
On a étudié les paramètres pharmacocinétiques de la lurasidone chez la souris, le rat, le chien, le lapin et le singe.
Absorption
La lurasidone est rapidement absorbée et atteint une exposition systémique maximale 5,3 heures après son administration. Sa biodisponibilité absolue est faible, < 12 %, chez toutes les espèces étudiées. L'administration de la lurasidone avec des aliments augmente du double au triple son degré d'absorption.
Comme les aliments augmentent la biodisponibilité de la lurasidone, la monographie de produit indique que Latuda doit être pris avec des aliments (au moins 350 calories sans égard au contenu en matières grasses).
Distribution
La lurasidone se lie fortement (> 99 %) aux protéines sériques, y compris l'albumine sérique et l'α-glycoprotéine humaines. Il existe également une forte liaison (≥ 98,8 %) des deux métabolites primaires de la lurasidone, ID-14283 et ID-14326, dans le sérum canin et humain. La distribution dans les globules rouges est modérée avec des rapports sang:plasma variant de 0,57 à 0,80. La distribution de la lurasidone se fait dans la plupart des tissus, elle traverse les barrières hématoencéphalique et hématotesticulaire et est retenue par les tissus pigmentés incluant l'œil. Des niveaux élevés de radioactivité étaient toujours observés chez les rats pigmentés 3 mois après l'administration de la dose. La distribution de la lurasidone se fait également dans le fœtus (en particulier dans le foie fœtal). Un énoncé a été inclus dans la monographie de produit stipulant que la lurasidone ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère justifient les risques possibles pour le fœtus.
Les études menées chez les rates indiquent que la lurasidone passe également dans le lait maternel à des concentrations très élevées; les concentrations de radioactivité dans le lait étaient significativement plus élevées que celles présentes dans le sérum. On ignore si la lurasidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. La monographie de produit inclut un énoncé recommandant aux femmes qui reçoivent Latuda de ne pas allaiter.
Métabolisme
La lurasidone est largement métabolisée. En général, les mêmes métabolites ont été détectés chez toutes les espèces, bien que les proportions puissent varier; on n'a reconnu aucun métabolite humain spécifique. Parmi les métabolites humains identifiés, deux métabolites (ID-20219 et ID-20220) étaient présents systématiquement à des concentrations supérieures à 10 % de la radioactivité totale. Par conséquent, ces deux métabolites ont été caractérisés comme étant les deux principaux métabolites humains. L'exposition systémique totale [aire sous la courbe (ASC)] chez les souris, les rats et les chiens (étude pivot de toxicité chez les espèces) après l'administration de doses répétées de lurasidone s'est révélée comparable ou supérieure à celle observée à l'état d'équilibre chez les humains après l'administration d'une dose de 120 mg.
Le principal isoenzyme du cytochrome P450 (CYP) qui agit comme métaboliseur chez l'humain est le CYP3A4. Les isoenzymes métaboliseurs spécifiques chez les espèces étudiées lors d'essais non cliniques n'ont pas été identifiés. Des études in vitro réalisées sur des préparations de tissu humain laissent supposer qu'à des concentrations pertinentes sur le plan clinique, la lurasidone n'a pas d'effet inhibiteur ni inducteur sur l'activité enzymatique du CYP.
Élimination
Après l'administration de la lurasidone marquée au [14C], la plus grande partie de la radioactivité a été excrétée dans les fèces sous la forme du composé mère. De 12 à 48 % environ de la dose administrée par voie orale a été absorbée. Le composé mère sous forme inchangée n'est détecté qu'à des taux infimes dans la bile et l'urine, indiquant ainsi que la substance absorbée subit un métabolisme important. La lurasidone est excrétée dans le lait, principalement sous forme inchangée, à des concentrations supérieures à celles présentes dans le sérum.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
La toxicité aiguë par voie orale de la lurasidone a été déterminée lors d'études portant sur l'administration d'une dose unique à des rats et des singes. La dose la plus élevée administrée dans chaque étude était de 2000 mg/kg. Comme il n'y avait pas de décès non programmé lors de ces deux études, on a conclu que la lurasidone avait un faible taux de toxicité aiguë avec une dose létale médiane (LD50) de > 2000 mg/kg. Les observations cliniques correspondaient avec l'activité pharmacologique de la lurasidone et d'autres antipsychotiques. Chez les rats, les signes cliniques comprenaient une diminution de l'activité spontanée et une ptose chez tous les animaux ainsi qu'une ataxie observée chez les femelles ayant reçu une dose de 2000 mg/kg. Chez les singes, les signes cliniques incluaient une diminution de l'activité spontanée, des paupières fermées, une myose et des tremblements.
Les gains de poids corporel moyens ont diminué chez les rats ayant reçu l'une ou l'autre des doses (1000 mg/kg et 2000 mg/kg). On a observé une diminution de la consommation d'aliments avec la prise d'une dose de 250 mg/kg ou plus; cette diminution n'a cependant eu aucun effet sur le poids corporel. Aucun signe macroscopique lié au traitement n'a été observé chez les rats ou les singes. Aucun examen histopathologique n'a été réalisé chez les rats. On a observé chez les singes un amas d'adipocytes légèrement proéminent dans le foie et un foyer d'hépatocytes atrophiques; en l'absence de changements dans les paramètres chimiques cliniques évoquant une hépatotoxicité, il n'a pas été possible d'établir une relation avec le traitement par la lurasidone. Cependant, il est important de noter qu'aucun effet hépatotoxique n'a été observé dans les études de longue durée portant sur la toxicité chez les singes.
Toxicité à dose répétée
Des études de toxicité à doses répétées ont été réalisées chez la souris, le rat, le chien et le singe. Les signes cliniques [tels que, c'est-à dire (c.-à-d.) diminution de l'activité spontanée, ptose, myose et/ou tremblements], concordaient avec l'activité pharmacologique de la lurasidone. Une augmentation des concentrations de prolactine sérique (associée à l'utilisation d'antipsychotiques antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2) a été observée tout au long de chaque étude et peut expliquer plusieurs constatations importantes de ces études. Il n'y a eu aucun décès non programmé lié au traitement dans les études de toxicité liée à l'administration de doses répétées.
Étude chez le rat
Les principaux résultats liés au traitement lors d'une étude de 6 mois portant sur la toxicité par voie orale chez le rat consistaient en une élévation de la prolactine sérique, une hyperplasie mammaire chez les mâles et les femelles et une diminution de la densité osseuse chez les femelles. On a observé une diminution des concentrations d'estradiol sérique, un dérèglement du cycle œstral, une réduction du corps jaune et une atrophie utérine chez les femelles. L'effet de la lurasidone sur la densité osseuse n'a été déterminé que chez les femelles. La lurasidone réduit la densité de l'os trabéculaire.
On a également observé un épaississement de la zone glomérulée de la surrénale chez les femelles. La dose sans effet nocif observable dans l'étude de toxicité de 6 mois chez le rat était de 0,03 mg/kg/jour, ce qui n'offre aucune marge d'innocuité résultante étant donné que les valeurs de la Cmax à cette dose se situaient sous la valeur de la Cmax déterminée chez l'humain qui reçoit une dose de 160 mg/jour.
Étude chez le chien
Les principaux résultats d'une étude de toxicité par voie orale de 39 semaines chez le chien (n = 4/traitement) consistaient en une élévation de la prolactine sérique dans tous les groupes de traitement, des effets cardiovasculaires et des effets sur le système reproducteur. Des extrasystoles ventriculaires ont été observées chez deux mâles ayant reçu une dose de 200 mg/kg/jour (groupe recevant une dose élevée) et un allongement de l'intervalle QT a été observé chez un mâle ayant reçu une dose de 100 mg/kg/jour et chez deux mâles ayant reçu une dose de 200 mg/kg/jour. Les deux animaux qui ont manifesté des extrasystoles ventriculaires présentaient des concentrations sériques élevées de lurasidone et une perte importante du poids corporel. Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez ces animaux dans le groupe recevant une dose élevée; le chien du groupe recevant 100 mg/kg/jour qui présentait un allongement de l'intervalle QT affichait également une perte importante du poids corporel.
Une atrophie de la prostate légère ou modérée a été observée dans tous les groupes de traitement. Une hypospermie épididymaire légère ou modérée a été observée à une dose de 100 mg/kg/jour ou plus, et des débris cellulaires dans la lumière tubulaire ainsi qu'une vacuolisation des cellules épithéliales canalaires chez 1 ou 2 animaux recevant une dose de 200 mg/kg/jour. Les résultats histopathologiques chez les femelles consistaient en une atrophie des follicules secondaires de l'ovaire, une diminution du nombre d'animaux ayant un corps jaune dans tous les groupes de traitement; une légère atrophie utérine à des doses de 30 et 200 mg/kg/jour; on a observé un aspect hydropique de l'épithélium canalaire de la glande mammaire, une infiltration diffuse de cellules lymphoïdes et une pigmentation dans tous les groupes de traitement. Un granulome de cholestérol dans la glande mammaire et des canaux dilatés contenant des cristaux de cholestérol ont été observés chez une femelle ayant reçu la dose de 200 mg/kg/jour.
Une légère diminution de la densité de l'os trabéculaire et une augmentation de l'infiltration graisseuse ont été observées chez trois mâles ayant reçu des doses de 100 à 200 mg/kg/jour, bien qu'aucune perte de la densité osseuse n'ait été notée chez les femelles traitées.
Étude chez le singe
Dans le cadre d'une étude de toxicité par voie orale de 52 semaines menée chez le singe, on a noté une augmentation significative des concentrations sériques de prolactine chez les mâles et les femelles dans le groupe recevant une dose élevée (50 mg/kg/jour). Outre les signes cliniques visibles et l'augmentation des taux de prolactine observés dans tous les groupes de traitement, aucun résultat n'était lié au traitement pour ce qui est des autres paramètres, incluant le poids corporel. Ceci indique que la dose élevée administrée n'a pas atteint la dose maximale tolérée (DMT).
Génotoxicité et mutagénicité
La lurasidone ne s'est pas révélée mutagène lors des épreuves de mutation bactérienne inverse in vitro, d'aberration chromosomique avec des cellules pulmonaires de hamsters de Chine in vitro et d'un test in vivo des micronoyaux chez la souris traitée par voie orale à des doses de lurasidone allant jusqu'à 2000 mg/kg.
Cancérogénicité
On a mené deux études de cancérogénicité, une chez la souris et une chez le rat avec l'administration par voie orale de lurasidone. La lurasidone a été administrée par voie orale à des doses de 30, 100, 300 ou 650 mg/kg/jour (on a réduit la dose de 1200 mg/kg/jour chez les mâles) à des souris et de 3, 12 ou 36 mg/kg/jour (on a réduit la dose de 50 mg/kg/jour) à des rats.
Lors de l'étude chez la souris, on a observé des incidences accrues de tumeurs malignes des glandes mammaires et d'adénomes hypophysaires chez les femelles, à toutes les doses; la plus faible dose analysée a entraîné des taux plasmatiques (ASC) presque équivalents à ceux observés chez les humains recevant la dose maximale évaluée lors d'études cliniques (160 mg/jour). Aucune augmentation des tumeurs n'a été constatée chez les souris mâles recevant jusqu'à la dose la plus élevée analysée, laquelle a entraîné des taux plasmatiques (ASC) de 7 à 13 fois les taux observés chez les humains recevant une dose de 160 mg/jour.
Chez les rats, on a constaté des incidences accrues de carcinomes des glandes mammaires chez les femelles, aux deux doses élevées. La dose sans effets indésirables observés de 3 mg/kg a entraîné des taux plasmatiques (ASC) de 0,4 fois les taux observés chez les humains recevant la dose de 160 mg/jour. L'évaluation statistique a révélé une tendance positive significative aux carcinomes mammaires par rapport à ce qui a été noté dans les données regroupées des groupes témoins. Aucune augmentation des tumeurs n'a été constatée chez les rats mâles recevant jusqu'à la dose la plus élevée analysée, laquelle a entraîné des taux plasmatiques (ASC) de 6 fois les taux observés chez les humains recevant la dose de 160 mg/jour.
Les résultats néoplasiques tirés de ces études sont jugés liés au traitement. Des résultats similaires ont été observés avec d'autres antipsychotiques de cette classe que l'on croit induits par la prolactine.
Toxicité pour la reproduction et le développement
La lurasidone a été administrée par voie orale à des rates à des doses de 0,1, 1,5, 15 ou 150 mg/kg/jour pendant 15 jours consécutifs avant l'accouplement, pendant la période d'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation. Des irrégularités du cycle œstral ont été observées avec des doses de 1,5 mg/kg et plus; la dose sans effets indésirables observés de 0,1 mg/kg équivaut à environ 0,006 fois la dose de 160 mg/jour chez l'humain, basée sur la surface corporelle. La fertilité a été réduite seulement à la dose la plus élevée; cet effet s'est révélé réversible après une période de 14 jours sans médicament. La dose sans effets indésirables observés pour la réduction de la fertilité était de 15 mg/kg, ce qui correspond à 0,9 fois la dose de 160 mg/jour chez l'humain, basée sur la surface corporelle.
La fertilité n'a pas été modifiée chez les rats mâles traités par la lurasidone par voie orale pendant 64 jours consécutifs avant l'accouplement et pendant la période d'accouplement avec des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (9 fois la dose de 160 mg/kg/jour chez l'humain, basée sur la surface corporelle).
Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études au cours desquelles des rates et des lapines enceintes ont reçu la lurasidone pendant la période d'organogénèse à des doses allant jusqu'à 25 et 50 mg/kg/jour, respectivement. Ces doses équivalent à 1,5 et à 6 fois, chez les rates et les lapines, respectivement, la dose de 160 mg/jour chez l'humain, basée sur la surface corporelle.
Aucun effet indésirable sur le développement n'a été constaté lors d'une étude au cours de laquelle des rates gravides ont reçu la lurasidone pendant la période d'organogénèse et ont continué de la recevoir jusqu'au sevrage des petits, à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour; cette dose correspond à environ la moitié de la dose de 160 mg/jour chez l'humain, basée sur la surface corporelle.
Études spécifiques de toxicité
Des études spécifiques de toxicité de la lurasidone quant au risque d'abus et de dépendance physique, d'antigénicité et de phototoxicité n'ont révélé aucun effet marqué.
3.2.4 Résumé et conclusion
Des études pharmacologiques non cliniques ont permis de montrer que la lurasidone est efficace dans divers modèles animaux chez lesquels la schizophrénie était induite par la méthamphétamine ou la tryptamine, et de confirmer qu'elle exerce des effets bloquants puissants au niveau des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2.
Tous les résultats découlant des études de toxicité non cliniques sont associés à l'activité pharmacologique de la lurasidone. Les antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 sont associés à une augmentation des concentrations sériques de la prolactine, laquelle est responsable de la majorité des résultats dans ces études. Les organes ciblés par la toxicité étaient les os, les surrénales, les glandes mammaires, l'hypophyse et le système reproducteur. Lors de l'étude de carcinogénicité chez la souris et le rat, on a observé des incidences de tumeurs malignes des glandes mammaires et d'adénomes hypophysaires. Les résultats liés au traitement par la lurasidone ont également été observés avec d'autres antipsychotiques antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Tout comme le mécanisme d'action des autres médicaments efficaces dans le traitement de la schizophrénie, celui de la lurasidone est inconnu. On a suggéré que l'efficacité de la lurasidone en ce qui concerne la schizophrénie est facilitée par un blocage des récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et sérotoninergiques de type 2 (5-HT2A). Les détails concernant la pharmacodynamie de la lurasidone découlant des études non cliniques sont décrits à la Section 3.2.1 Pharmacodynamique.
Innocuité pharmacologique
Les effets de Latuda sur les intervalles QT et QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude visant l'analyse des intervalles QT. L'étude portait sur Latuda aux doses de 120 mg ou de 600 mg, une fois par jour, et sur la ziprasidone, utilisée comme témoin positif (80 mg deux fois par jour). L'étude a été menée auprès de 87 patients atteints de schizophrénie dont l'état était cliniquement stable. On a recueilli des données électrocardiographiques pendant une période de 8 heures le premier jour de l'étude (jour 0) et le onzième jour de la période de traitement à double insu. On a observé des allongements statistiquement significatifs, par rapport aux valeurs initiales, de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) (n = 63) pendant une période de 1 à 8 heures après l'administration des doses de 120 mg et de 600 mg de lurasidone et de 160 mg de ziprasidone. Les allongements moyens maximaux de l'intervalle QTcF, par rapport aux valeurs initiales, étaient de 11,6 msec [intervalle de confiance (IC) de 90 % : 5,7, 17,4] pour la lurasidone à 120 mg (n = 22), de 9,9 msec (IC de 90 % : 4,1, 15,7) pour la lurasidone à 600 mg (n = 18) et de 21,1 msec (IC de 90 % : 16,9, 25,3) pour la ziprasidone (n = 23). Lors de cette étude, on n'a pas observé de lien apparent entre la dose (exposition) et la réponse au traitement. Un résumé de l'étude approfondie de l'intervalle QTc et des recommandations sur l'utilisation ont été inclus dans la section Mises en garde et Précautions de la monographie de produit comme risque et stratégie d'atténuation de l'allongement de l'intervalle QT.
3.3.2 Pharmacocinétique
L'activité de la lurasidone est principalement attribuable au médicament d'origine. Les paramètres pharmacocinétiques de la lurasidone sont proportionnels à la dose dans une plage de doses quotidiennes totales allant de 20 à 160 mg. Les concentrations de lurasidone à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 7 jours après le début du traitement par Latuda. Après l'administration d'une dose de 40 mg de Latuda, la demi-vie d'élimination moyenne était de 18 heures.
Absorption
La lurasidone est absorbée et atteint des concentrations sériques de pointe en 1 à 3 heures environ. On estime que 9 à 19 % d'une dose administrée est absorbée.
Lors d'une étude sur les effets des aliments, la Cmax et l'ASC moyennes de la lurasidone étaient d'environ 3 fois et 2 fois plus élevées, respectivement, lorsque le médicament était administré avec des aliments comparativement aux taux observés chez des patients à jeun. L'exposition à la lurasidone n'a pas été modifiée par l'augmentation des calories du repas de 350 à 1000 calories, sans égard au contenu en matières grasses.
Distribution
Après l'administration de 40 mg de Latuda, le volume de distribution apparent moyen était de 6173 L. La lurasidone est fortement liée aux protéines sériques (environ 99 %).
Métabolisme
La lurasidone est principalement métabolisée par les enzymes du CYP3A4. Les principales voies de biotransformation sont la N-désalkylation oxydative, l'hydroxylation du cycle du norbornane et la S-oxydation. La lurasidone est métabolisée en deux métabolites actifs et en deux principaux métabolites inactifs.
Élimination
L'excrétion totale combinée de la radioactivité dans l'urine et les fèces était d'environ 89 %, dont à peu près 80 % de la radioactivité est récupérée dans les fèces et 9 % dans l'urine, après l'administration d'une seule dose de lurasidone marquée au 14C.
Après l'administration de 40 mg de Latuda, l'élimination apparente moyenne était de 3902 mL/min.
Biodisponibilité comparative
Les résultats d'une étude pivot sur la biodisponibilité ont montré que la formulation commerciale de Latuda répond aux normes de Santé Canada en regard à la biodisponibilité comparative avec la formulation utilisée dans les études pivots portant sur l'innocuité et l'efficacité de Latuda lorsqu'elle est administrée à une dose de 120 mg.
De plus, cette étude a démontré que les concentrations sériques de pointe de la lurasidone (Cmax) et la durée d'exposition (ASCtau) augmentent lorsque la lurasidone est administrée avec des aliments; concentrations et durée répondant aux normes proposées sur l'étiquetage. Une autre étude a appuyé ces résultats et confirme que les aliments augmentent significativement le taux et la durée d'absorption dans la circulation générale.
Interactions entre les médicaments
Latuda est principalement métabolisé par le CYP3A4; l'interaction de Latuda avec des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de cette enzyme a déjà été observée.
Une étude a été menée auprès d'hommes en bonne santé pour évaluer l'effet de l'administration de doses répétées de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (400 mg/jour pendant 5 jours) sur la pharmacocinétique de Latuda. Latuda a été administré en une dose unique de 10 mg après le petit-déjeuner. La concentration maximale (Cmax) de la lurasidone et de l'ASC était respectivement 6,9 fois et 9,0 fois plus élevée après des administrations répétées de kétoconazole, que lorsque Latuda a été administré seul.
Une deuxième étude a été menée auprès d'hommes et de femmes en bonne santé pour évaluer l'effet de l'administration de doses répétées de diltiazem, un inhibiteur modéré du CYP3A4 (240 mg/jour pendant 5 jours) sur la pharmacocinétique de Latuda. Latuda a été administré en une dose unique de 20 mg après le petit-déjeuner. L'administration concomitante de Latuda et de diltiazem a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC de lurasidone de 2,1 fois et de 2,2 fois, respectivement, par rapport à lorsque Latuda a été administré seul.
Une troisième étude a été menée auprès d'hommes et de femmes en bonne santé pour évaluer l'effet de l'administration de doses répétées de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg/jour pendant 8 jours), sur la pharmacocinétique de Latuda. Latuda a été administré en une dose unique de 40 mg après le petit-déjeuner. L'administration concomitante de Latuda et de rifampicine a entraîné une réduction de la Cmax et de l'ASC moyennes de lurasidone de 1/7e et de 1/5e respectivement, par rapport aux valeurs moyennes observées lors de l'administration de Latuda seul.
Un énoncé a été ajouté à la monographie de produit indiquant que l'administration de la lurasidone est contre-indiquée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole) et les inducteurs puissants de CYP3A4 (p. ex., rifampicine). La dose de Latuda ne doit pas excéder 40 mg/jour s'il est administré en concomitance avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.
Populations particulières
Personnes âgées
Chez les patients âgés (entre 65 et 85 ans) atteints de psychose, les concentrations de lurasidone, après l'administration d'une dose de 20 mg/jour, étaient comparables aux concentrations observées chez les jeunes sujets. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Insuffisance hépatique
Une étude a évalué la pharmacocinétique de la lurasidone après la prise d'une dose unique de 20 mg de Latuda administré par voie orale après le petit déjeuner à des hommes et à des femmes adultes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave et à des sujets en bonne santé appariés. L'ASC-0-dernière de la lurasidone était 1,5 fois, 1,7 fois et 3 fois plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, respectivement, comparativement aux valeurs notées chez les sujets en bonne santé appariés. La Cmax moyenne était 1,3, 1,2 et 1,3 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, respectivement, comparativement aux valeurs notées chez les sujets en bonne santé appariés. On recommande que la dose de Latuda ne dépasse pas 40 mg/jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale
Une étude a évalué la pharmacocinétique de la lurasidone et de ses métabolites après la prise d'une dose unique de 40 mg de Latuda administrée par voie orale après le petit déjeuner à des hommes ou à des femmes adultes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave et à des sujets en bonne santé appariés. La Cmax moyenne a augmenté de 40 %, de 92 % et de 54 %, respectivement, et l'ASC(0-∞) moyenne a augmenté de 53 %, de 91 % et a doublé, respectivement, comparativement aux valeurs notées chez les sujets en bonne santé appariés. On recommande que la dose de Latuda ne dépasse pas 40 mg/jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave [clairance de la créatinine (Clcr) ≥ 10 mL/min à < 50 mL/min].
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité de Latuda dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans cinq études multicentriques de courte durée (6 semaines), sur échantillon aléatoire et contrôlées par placebo chez des patients adultes répondant aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV) sur la schizophrénie.
Les principaux critères d'évaluation étaient, pour deux études de phase II, les taux d'évolution moyenne de la note totale de référence à la note totale à la semaine 6 dans l'Échelle abrégée d'appréciation psychiatrique [Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)]; et, pour trois études de phase III, les taux d'évolution moyenne de la note totale dans l'Échelle des symptômes positifs et négatifs [Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)].
L'échelle PANSS est une échelle à 30 items validée pour évaluer un grand nombre de symptômes de la schizophrénie et est composée de 3 sous-échelles : Échelle des symptômes positifs (items P1 à P7 : idées délirantes; désorganisation conceptuelle; activité hallucinatoire; excitation; idées de grandeur; méfiance/persécution et hostilité); Échelle des symptômes négatifs (items N1 à N7 : émoussement de l'expression des émotions; retrait affectif; mauvais contact; repli social passif/apathique; difficultés d'abstraction; absence de spontanéité et de fluidité dans la conversation; et pensée stéréotypée); et Échelle psychopathologique générale (items G1 à G16 : préoccupations somatiques; anxiété; sentiments de culpabilité; tension; maniérisme et troubles de la posture; dépression; ralentissement psychomoteur; manque de coopération; contenu inhabituel de la pensée; désorientation; manque d'attention; manque de jugement et de prise de conscience; trouble de la volition; mauvais contrôle pulsionnel; préoccupation et évitement social actif).
L'échelle BPRS est composée de 18 éléments extraits de l'échelle PANSS.
La variation moyenne à l'échelle d'impression globale clinique de la gravité [Clinical Global Impression of Severity (CGI-S)] consistait en un paramètre d'évaluation secondaire dans les deux études de phase II et représentait le paramètre d'évaluation secondaire principal dans les trois études de phase III (avec correction pour comparaisons multiples).
L'étude D1050006, étude de phase II menée aux États-Unis, visait à comparer deux doses de Latuda (40 mg/jour et 120 mg/jour) à un placebo. Ces deux doses (40 mg et 120 mg) se sont révélées supérieures au placebo pour ce qui est du paramètre d'évaluation primaire et secondaire.
L'étude D1050196, étude de phase II menée aux États-Unis, visait à comparer une dose de Latuda (80 mg/jour) à un placebo. Latuda, à 80 mg, s'est révélé supérieur au placebo pour ce qui est du paramètre d'évaluation primaire et secondaire.
L'étude D1050229, étude de phase III menée aux États-Unis, en Europe et en Asie, visait à comparer les doses de 40 mg/jour, 80 mg/jour et 120 mg/jour de Latuda à un placebo. Latuda, à 80 mg, s'est révélé supérieur au placebo pour ce qui est du paramètre d'évaluation primaire et du paramètre d'évaluation secondaire principal. Les doses de 40 mg et de 120 mg ne se sont pas révélées supérieures au placebo.
L'étude D1050231, étude de phase III menée aux États-Unis, en Europe, en Amérique du Sud et en Asie, visait à comparer les doses de 40 mg/jour et 120 mg/jour de Latuda à un placebo; on a également inclus l'olanzapine (15 mg/jour) comme produit de comparaison actif. Les deux doses (40 mg et 120 mg) se sont révélées supérieures au placebo pour ce qui est du paramètre d'évaluation primaire et du paramètre d'évaluation secondaire principal. L'olanzapine (15 mg) s'est également révélée supérieure au placebo pour ce qui est du paramètre d'évaluation primaire et du paramètre d'évaluation secondaire principal.
L'étude D1050233, étude de phase III menée aux États-Unis, en Europe, en Amérique du Sud et en Asie, visait à comparer les doses de 80 mg/jour et de 160 mg/jour de Latuda à un placebo; on a également inclus la quétiapine à libération prolongée (600 mg/jour) comme produit de comparaison actif. Les deux doses (80 mg et 160 mg) se sont révélées supérieures au placebo pour ce qui est du paramètre d'évaluation primaire et du paramètre d'évaluation secondaire principal. La quétiapine à libération prolongée (600 mg) s'est également révélée supérieure au placebo pour ce qui est du paramètre d'évaluation primaire et du paramètre d'évaluation secondaire principal.
On a démontré une efficacité soutenue de Latuda à la dose de 80 mg/jour qui s'est révélée supérieure au placebo dans les trois études ayant évalué cette dose. Les doses de 40 mg/jour et de 120 mg/jour se sont révélées supérieures au placebo dans deux des trois études ayant évalué ces doses. Dans une étude de phase II, la dose de 120 mg/jour a présenté une efficacité légèrement supérieure par rapport à la dose de 40 mg/jour, cependant, cette dose n'a pas été aussi efficace que les plus faibles doses dans les deux autres études. La dose de 160 mg/jour de Latuda a été supérieure au placebo dans la seule étude évaluant cette dose. Les patients doivent recevoir comme traitement la dose la plus faible qui leur permet d'optimiser leur réaction clinique et leur tolérance, soit 40 mg ou 80 mg, une fois par jour, pour la plupart des patients. Les doses supérieures à 80 mg peuvent être prises en considération pour certains patients, en fonction des évaluations cliniques individuelles.
Données d'efficacité supplémentaires
Deux études supplémentaires (études D1050049 et D1001002) de courte durée (6 semaines) ont été menées pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de Latuda chez les patients atteints de schizophrénie. Dans ces études, ni Latuda ni les agents comparateurs actifs ne se sont révélés supérieurs au placebo sur le plan du principal critère d'évaluation de l'efficacité. À la lumière de ces résultats, on a jugé que les études avaient échoué.
3.3.4 Innocuité clinique
L'efficacité clinique de Latuda a été évaluée en fonction des données des études décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique ainsi que d'autres données provenant de toutes les études de phase II et III fournies avec la présentation. Un total de 2905 patients atteints de schizophrénie ont reçu une ou plusieurs doses de Latuda. Parmi ces patients, 1508 ont participé à des études de courte durée contrôlées par placebo (incluant les cinq études pivots) et ont reçu une dose pouvant aller de 20 mg à 160 mg, une fois par jour. Au total, 769 patients ont été traités par Latuda pendant au moins 24 semaines et 371 patients l'ont été pendant au moins 52 semaines.
Les données présentées ont montré que le profil d'innocuité de Latuda est comparable à celui de tout autre antipsychotique atypique. Les effets indésirables (EI) le plus souvent observés (≥ 5 %) dans le cadre des essais de phase II/III groupés étaient, par ordre d'incidence décroissant : symptômes extrapyramidaux (SEP) (24,7%, plus fréquemment l'acathisie, 13 %); somnolence (17 %); insomnie (10 %); céphalées (14,5 %); nausées (10 %); schizophrénie (6,8 %); vomissements (8 %); anxiété (5 %); et étourdissements (4 %). L'acathisie était le seul effet indésirable lié à la dose pour les doses allant de 20 à 120 mg/jour. Cette observation a également été notée dans les études individuelles évaluant plus d'une dose fixe de Latuda.
Dans les études cliniques de courte durée de phase II et III regroupées, 9,5 % des patients traités par Latuda et 9,3 % de ceux sous placebo ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents ayant mené à l'arrêt du traitement chez les patients recevant Latuda ont été : schizophrénie (3,4 %) et acathisie (1,4 %).
Les groupes recevant Latuda dans les études de courte durée ont connu deux décès. Un patient est décédé de mort subite au jour 46 du traitement et ce décès a été considéré comme étant lié à Latuda. Le second patient est décédé d'un infarctus du myocarde 9 jours après l'arrêt du traitement. On a jugé que ce décès n'était pas lié à Latuda.
La plupart des autres événements graves survenus au cours des études de courte durée étaient associés à l'aggravation de la schizophrénie.
Quelque dix autres patients sont décédés dans le cadre d'études ouvertes évaluant une dose flexible de Latuda : mort subite (deux patients); décès par suicide (quatre patients); choc septique (un patient); traumatisme crânien dû à un accident de voiture (un patient); brûlures accidentelles (un patient); et maladie cardiaque en raison d'hypertension (un patient). Parmi ces décès, trois ont été jugés liés à Latuda : une mort subite et deux décès par suicide.
Symptômes extrapyramidaux
Lors des études de courte durée contrôlées par placebo portant sur la schizophrénie, la fréquence des événements liés aux SEP signalés, excluant l'acathisie et l'agitation, a été de 13,5 % chez les patients traités par Latuda comparativement à 5,8 % chez les patients recevant le placebo.La fréquence d'acathisie chez les patients traités par Latuda était de 12,9 % comparativement à 3,0 % chez les patients recevant le placebo. Des effets indésirables en fonction de la dose ont été observés avec les doses de Latuda allant de 20 mg/jour jusqu'à 120 mg/jour.
Les SEP et les troubles du mouvement ont également été évalués à l'aide de l'échelle des mouvements involontaires [Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS)], de l'échelle d'acathisie de Barnes [Barnes Akathisia Scale (BAS)] et de l'échelle de Simpson-Angus [Simpson-Angus Rating Scale (SAS)]. Le pourcentage de patients qui sont passés d'un état initialement normal à un état anormal lors de toute évaluation suivant l'évaluation initiale était supérieur dans le groupe traité par Latuda par rapport au groupe sous placebo à l'échelle SAS et à l'échelle BAS, et cet état a également été associé à la dose pour les doses allant de 20 mg/jour à 120 mg/jour.
Hyperprolactinémie
On a observé de façon fréquente des augmentations cliniquement significatives des taux de prolactine [≥ 5 fois la limite supérieure normale (LSN)] dans toutes les études de phase II/III dans le groupe des patients traités avec Latuda (3%) et aussi dans le groupe traités avec placebo (1%). Les effets indésirables possiblement attribuables à l'augmentation de la prolactine (p. ex., aménorrhée, galactorrhée et dysfonction érectile) étaient peu fréquents ou rares dans toutes les études cliniques de courte durée de phase II/III regroupées.
Gain de poids
Les données regroupées provenant d'études cliniques de courte durée (6 semaines) ont montré que le gain de poids moyen a été de 0,43 kg chez les patients traités par Latuda comparativement à une perte de poids de 0,02 kg chez les patients recevant le placebo. La proportion des patients présentant un gain de poids corporel cliniquement significatif (≥ 7 % à la fin des études) était de 4,8 % chez les patients traités par Latuda par rapport à 3,3 % chez les patients recevant le placebo.
Paramètres métaboliques - Composition du sang
En général, Latuda n'a pas eu d'effet marqué sur la glycémie ou les lipides, bien que des différences par rapport au placebo aient été notées dans certaines études d'évaluations spécifiques.
Allongement de l'intervalle QTc
Une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc a été menée chez des patients atteints de schizophrénie ou d'un trouble schizo-affectif. Pour obtenir de plus amples renseignements sur cette étude, veuillez consulter la section 3.3.1 Pharmacodynamique - Innocuité pharmacologique. La monographie de Latuda contient une mise en garde sur l'allongement QT/QTc. Latuda ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc ou qu'ils entraînent des déséquilibres électrolytiques. Chez les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques et présentant d'autres facteurs pouvant faire augmenter le risque de torsades de pointes et/ou de mort subite, on doit éviter l'administration de Latuda en association avec des médicaments qui allongent l'intervalle QTc, y compris la bradycardie; l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie; et la présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT.
Données sur la sécurité à long terme
Des données limitées sur l'innocuité sont disponibles à partir d'études ouvertes ou de prolongation, et d'une étude avec comparateur actif (rispéridone). Aucune nouvelle question sur l'innocuité n'a été soulevée.
Données post-commercialisation
Latuda a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis le 28 octobre 2010. Le commanditaire a présenté des documents « Periodic Adverse Drug Experience Reports (PADERs) » jusqu'à la date butoir du 27 octobre 2011. Aucune nouvelle question sur l'innocuité n'a été soulevée dans ces rapports.
Résumé
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Latuda dans la gamme de doses évaluées est comparable à celui de tout autre antipsychotique atypique. Les symptômes extrapyramidaux (SEP), l'hyperprolactinémie, le gain de poids et les variations dans les paramètres métaboliques (glycémie, cholestérol et triglycérides) ont été observés plus souvent dans le groupe de patients traités par Latuda que dans le groupe placebo, et ces effets étaient plus ou moins prononcés lors de comparaisons directes avec d'autres antipsychotiques de deuxième génération (ADG), selon le paramètre et l'ADG spécifique évalués.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'efficacité à court terme (6 semaines) de Latuda dans le traitement des patients atteints de schizophrénie a été démontrée dans cinq études multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo. Les doses allant de 40 mg/jour à 160 mg/jour se sont révélées supérieures au placebo pour ce qui est du paramètre d'évaluation primaire, de la variation moyenne du score total initial à l'échelle PANSS ou du score de l'échelle abrégée d'appréciation psychiatrique (BPRS) (extrait de l'échelle PANSS), et des paramètres d'évaluation secondaires tels que le score à l'échelle CGI-S. La dose de départ recommandée de Latuda est de 40 mg une fois par jour. Les patients doivent recevoir comme traitement la dose la plus faible qui leur permet d'optimiser leur réaction clinique et leur tolérance, soit 40 mg ou 80 mg, une fois par jour, pour la plupart des patients. Les doses supérieures à 80 mg peuvent être prises en considération pour certains patients, en fonction des évaluations cliniques individuelles.
Les données présentées ont montré que le profil d'innocuité de la lurasidone est comparable à celui de tout autre antipsychotique atypique.
L'équilibre des avantages et des risques de Latuda dans le traitement de la schizophrénie est favorable à l'heure actuelle. La monographie de Latuda inclut des mises en garde et de l'information pour les professionnels de la santé et les consommateurs qui décrivent les effets indésirables possibles avec l'utilisation de Latuda et que ces EI sont comparables à ceux des autres médicaments de cette classe, incluant, sans s'y limiter, hypotension orthostatique, allongement de l'intervalle QT/QTc, hyperglycémie et diabète sucré, hyperprolactinémie, gain de poids, leucopénie/neutropénie/agranulocytose, thromboembolie veineuse, syndrome malin des neuroleptiques et dyskinésie tardive. La monographie de produit comporte également un encadré sur les Mises en garde et Précautions sérieuses qui décrit le risque accru de mortalité chez les personnes âgées atteintes de démence qui utilisent Latuda.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Latuda est favorable au traitement des patients atteints de schizophrénie. Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité (AC) prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: LatudaMC
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-08-19 |
Examen | |
Réalisation de l'évaluation biopharmaceutique : | 2012-05-11 |
Réalisation de l'évaluation de la qualité : | 2012-05-31 |
Réalisation de l'évaluation clinique : | 2012-06-12 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2012-06-12 |
Avis de conformité (AC) émis par le directeur général : | 2012-06-13 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
LATUDA | 02387786 | SUMITOMO PHARMA CANADA, INC. | chlorhydrate de lurasidone 120 MG |
LATUDA | 02387778 | SUMITOMO PHARMA CANADA, INC. | chlorhydrate de lurasidone 80 MG |
LATUDA | 02387751 | SUMITOMO PHARMA CANADA, INC. | chlorhydrate de lurasidone 40 MG |