Sommaire des motifs de décision portant sur Leukoscan ®

3.3.1 Pharmacodynamique

Trois études non randomisées multi-centriques à étiquetage en clair portant sur des considérations liées à la pharmacodynamique et à la pharmacocinétique ont été menées auprès de 53 patients. Les données des trois études ont été présentées ensemble. Les études étaient axées sur l'évaluation dans les domaines de l'innocuité, de la pharmacocinétique, de la dosimétrie et de la posologie. Les patients étaient atteints d'une vaste gamme d'infections, confirmées par des signes cliniques et d'autres tests diagnostiques. L'examen d'imagerie a été effectué 2, 6 et 24 heures après l'injection. Une autre étude (essai de phase I) a également été menée afin d'évaluer l'effet du produit pharmaceutique sur la fonction des granulocytes. On a évalué les effets de la dose sur l'efficacité de l'imagerie auprès d'un sous-groupe de 52 patients provenant des trois études principales. Compte tenu de la sensibilité et de la spécificité diagnostiques, l'étude équivalait à une étude de posologie. Les patients recrutés dans les études ont reçu des doses se situant entre 0,1 et 1,0 mg de LeukoScan, radiomarqué avec 5 à 25 mCi de technétium-99m. On n'a signalé aucune différence d'une dose à l'autre sur le plan de la sensibilité et de la spécificité, selon une analyse par lésion fondée sur la mise en évidence de l'anticorps.

Chez 5 patients porteurs d'abcès avérés, on a mesuré la fonction des granulocytes avant et après l'administration de LeukoScan. Des analyses par chimiluminescence des granulocytes du sang périphérique ont été effectuées au départ, puis 1 à 4 heures, 24 heures et 7 à 10 jours après l'injection. La réaction en pourcentage de la réserve de récepteurs 1 à 4 heures après l'injection était légèrement réduite chez les patients ayant reçu LeukoScan, mais ne pouvait être distinguée des valeurs normales 24 heures après l'injection. Étant donné que l'analyse par chimiluminescence est extrêmement sensible et que les changements étaient essentiellement limités à un seul patient, cette réduction pourrait ne pas être cliniquement significative. Les patients à qui l'on avait administré le sulesomab marqué au ^99mTc ont eu des réactions analogues à celles d'autres patients porteurs d'infection et n'ont pu être caractérisés comme « anomaux » ou « non inhibés ».

Des études d'innocuité ont également été menées auprès des 53 patients qui avaient reçu le produit. Tous ont bien toléré le produit sans effets indésirables (EI), et on n'a signalé aucun changement important qui ne pouvait être expliqué par l'affection dont le patient était atteint. Chez 18 patients qui avaient subi un dosage des anticorps humains anti-murins (HAMA) après l'administration, il n'y pas eu de production d'HAMA réagissant avec des IgG intactes. Selon les données relatives à l'innocuité obtenues chez les 53 patients, le produit est sûr à des doses ne dépassant pas 1,0 mg de fragment Fab'. Cette dose est quatre fois plus élevée que la dose de protéine utilisée dans les essais de phase III. Une analyse portant sur des fractions de dose n'a fait ressortir aucune différence sur le plan de la sensibilité ou de la spécificité entre les patients ayant reçu une dose de 0,1, de 0,3 ou de 1,0 mg de la protéine. Le seul changement cliniquement significatif observé entre la période qui a précédé et celle qui a suivi l'injection chez les 53 patients qui avaient reçu le produit à l'étude était une élévation transitoire des neutrophiles par rapport à la valeur de départ (moyenne = 64,1 %) et à la valeur après 24 heures (moyenne = 69,9 %). Cette valeur revenait à la normale une semaine après l'injection. Ces résultats font ressortir des écarts faibles et transitoires en laboratoire, mais ces derniers ne semblent pas cliniquement significatifs et ne semblent pas non plus altérer la capacité d'indiquer les foyers pathologiques dans les études par imagerie. Parmi les données recueillies sur les 53 patients, on n'a relevé aucun changement significatif des signes vitaux entre les périodes pré-injection et post-injection.

Ces études n'ont pas fait appel à une population témoin, étant donné que tous les patients étaient soupçonnés d'être atteints d'infection aiguë ou chronique dont l'origine ou l'étendue était inconnue. Les personnes chargées d'interpréter les clichés scintigraphiques n'étaient pas informées de la dose administrée ni du moment où le cliché avait été pris.

En ce qui concerne les médicaments administrés de façon concomitante, on n'a relevé aucune interaction médicamenteuse susceptible de porter atteinte à l'innocuité ou à l'efficacité du produit; toutefois, aucune étude préclinique n'a porté expressément sur les interactions médicamenteuses liées à LeukoScan.

3.3.2 Pharmacocinétique

Onze patients atteints d'une infection soupçonnée ou avérée ont fait l'objet d'une étude exploratoire de pharmacocinétique. Les doses de protéine administrées se situaient entre 0,1 et 1,0 mg. Après la perfusion (environ 20 minutes), des échantillons ont été recueillis après 3 minutes, 30 minutes, 1, 3, 6 et 24 heures. L'urine totale a été recueillie par fractions de 0-2, 2-12 et 12-24 heures. Huit patients ont également subi des examens dosimétriques. Le pourcentage moyen de la dose injectée présent dans le sang 5 minutes après la perfusion était de 66,3 ± 22,1 %, puis chutait à 22,2 ± 6,1 % après 6 heures et, finalement, à 9,6 ± 3,8 %, 24 heures après la perfusion. On a estimé que la demi-vie biologique moyenne d'élimination (T½) était de 0,917 heure et de 10,5 heures, respectivement, pour la première constante de vitesse d'élimination et la deuxième constante de vitesse d'élimination. L'excrétion urinaire totale en 24 heures représentait 25,2 % de la dose injectée. Selon les estimations, l'excrétion fécale était de 9,5 %. Les reins et la moelle rouge étaient les principales zones d'hyperfixation du traceur (soit 22,0 % et 25,7 % de l'activité injectée, respectivement). On n'a observé aucune différence significative de l'élimination entre les patients qui avaient reçu diverses doses protéiques du fragment d'anticorps radiomarqué.

3.3.3 Biodisponibilité

Les propriétés pharmacocinétiques ont été établies chez 13 sujets non infectés qui ont reçu en tout 26 injections. Chaque patient a reçu une dose du produit expérimental et une dose de la préparation commerciale.

Voici les résultats enregistrés : demi-vie de distribution de 1,47 ± 0,2 heure; demi-vie d'élimination biologique de 25,1 ± 11,7 heures; clairance de 0,46 ± 0,14 mL/min; ASC de 593 ± 205 % DI x durée (heures); volume du compartiment central de 5,4 ± 0,8 L; et volume de distribution à l'état d'équilibre de 14,6 ± 4,1 L. Il se peut toutefois que le paramètre appelé « distribution à l'état d'équilibre » ait une appellation fautive, étant donné qu'un schéma d'expériences croisées à dose unique ne devrait pas conduire à un état d'équilibre avec un composé ayant une seconde demi-vie d'élimination de 10,5 heures.

Les résultats dosimétriques étaient équivalents pour les deux produits, le rein recevant la plus forte dose (46 ± 9 uGy/MBq) et la paroi du coeur recevant 12 ± 2 uGy/MBq. Les organes ayant reçu une dose de 5-10 uGy/MBq étaient les suivants : poumons, foie, os, moelle rouge, thyroïde, glandes surrénales, pancréas, paroi de la vésicule biliaire et utérus.

Même s'il s'agissait d'un schéma d'expériences croisées et que, par conséquent, on a administré deux doses par sujet, cette étude ne visait pas expressément à examiner les effets de l'administration répétée.

3.3.4 Efficacité clinique

Au total, on a réalisé trois études pivotales de phase III et six études non essentielles pour examiner l'innocuité et l'efficacité cliniques de LeukoScan. Dans les trois essais de phase III, 345 patients, en tout, ont fait l'objet d'une étude d'efficacité. Les résultats regroupés ont fait ressortir une sensibilité de 88 %, une spécificité de 73 %, une précision de 79 %, une valeur prédictive positive (VPP) de 70 % et une valeur prédictive négative (VPN) de 90 %. Tous ces paramètres à l'exception de la spécificité se situent dans l'IC à 80 % ± 95 %. Dans le cas de la spécificité, la limite supérieure de l'IC est légèrement inférieure à celle figurant dans les directives, soit 79 %.

Selon le promoteur, vu que le mécanisme d'action de l'imagerie repose sur la reconnaissance d'un épitope exprimé à la surface de leucocytes activés par un fragment d'anticorps monoclonal, il était raisonnable, pour établir la preuve du phénomène, de combiner les résultats de l'imagerie dans les différents foyers infectieux étudiés dans les essais cliniques (infection des os, infection des tissus mous profonds et appendicite aiguë). Il convient de noter, toutefois, que les tissus mous profonds ne figuraient jamais parmi les sièges examinés dans les essais cliniques. Il y avait fixation dans les tissus mous de patients présentant des ulcères diabétiques du pied associés à une ostéomyélite sous-jacente soupçonnée; cette fixation dans les tissus mous était parfois difficile à distinguer de l'infection de l'os sous-jacent.

Dans les études sur l'ostéomyélite, la capacité des cliniciens indépendants d'identifier précisément les sièges anatomiques d'infection/inflammation concordait bien avec celle des cliniciens sur les lieux. Toutefois, la capacité de localiser l'infection de l'os était plus faible que celle des cliniciens sur les lieux. Parmi les facteurs expliquant cette différence figuraient les suivants : la capacité du clinicien sur les lieux d'examiner le patient (et de positionner le membre ou le pied de façon que les tissus mous enflammés ne chevauchent pas le tissu osseux suspect) ou de consulter le médecin traitant; sa capacité d'avoir accès aux résultats de la scintigraphie aux leucocytes marqués pour certains patients; ainsi que des facteurs techniques comme une bonne connaissance de son propre équipement. Les cliniciens indépendants ne bénéficiaient pas de ces avantages. Cette explication n'est pas acceptable, car c'est le produit qui doit permettre de poser un bon diagnostic, non l'équipement utilisé ni les renseignements supplémentaires disponibles. L'évaluation indépendante représente plus fidèlement la situation dans laquelle ce médicament sera utilisé.

À l'instar des études sur l'ostéomyélite, les résultats de l'évaluation indépendante étayée par des données sur l'appendicite atypique ont fait ressortir une détérioration de la performance comparativement aux évaluations effectuées sur les lieux. Au total, les examens d'imagerie de 88 patients ayant participé à une étude d'efficacité ont été jugés interprétables par deux évaluateurs au cours de séances d'interprétation étayées par des données. Selon le promoteur, ces observations concordent avec l'altération habituelle de la performance attendue de tout produit de diagnostic lorsque des interprétations centralisées sont comparées à des évaluations sur les lieux, en milieu clinique.

Parmi les 232 patients ayant subi une scintigraphie aux leucocytes marqués et une scintigraphie au LeukoScan dans les deux études sur l'ostéomyélite, la scintigraphie au LeukoScan s'est avérée significativement supérieure à la scintigraphie aux leucocytes marqués sur le plan de la sensibilité (87,3 % c. 73,6 %), et équivalente en ce qui concerne les autres paramètres évalués (spécificité 67,2 % c. 68,0 %, précision 76,7 % c. 70,7 %, VPP 70,6 % c. 67,5 % et VPN 85,4 % c. 74,1 %).

Une comparaison des paramètres de l'utilité diagnostique pour les deux études, chez les patients ayant à la fois subi une scintigraphie au LeukoScan et une scintigraphie aux leucocytes marqués, a mis en évidence une sensibilité plus élevée mais une plus faible spécificité dans l'étude sur l'ostéomyélite dans les cas de pied diabétique comparativement à l'étude sur l'ostéomyélite des os longs. Il convient de noter que les zones d'hyperfixation sur les images scintigraphiques étaient exactes sur le plan anatomique (présence d'une inflammation locale), mais inexactes en ce qui a trait à l'évaluation de l'atteinte osseuse. Le promoteur a donné les explications suivantes de cette différence : 1) une tendance, chez les diagnosticiens, à appliquer avec moins de rigueur les critères d'interprétation lorsqu'ils interprètent des clichés portant sur une ostéomyélite clinique dans un cas de pied diabétique comparativement à d'autres formes d'ostéomyélite des os longs; et 2) le volume plus important de tissu mou infecté et de cellulite et le tableau clinique plus compliqué sur les plans anatomique et physiopathologique dans le cas du pied diabétique que dans l'ostéomyélite des os longs, ce qui rend plus difficile la distinction entre l'infection/inflammation de l'os et celle du tissu mou dans le premier cas que dans le second. Aucun des patients dont le diagnostic était incertain avant la scintigraphie n'a été considéré comme probablement atteint d'ostéomyélite sur la foi d'examens scintigraphiques faussement positifs. Dans tous les cas, le médecin examinant les scintigraphies positives a été en mesure de distinguer les vrais positifs des faux positifs en prenant en considération l'ensemble du tableau clinique. Un autre facteur qui semblait influencer le taux d'interprétations faussement positives était l'expérience dans l'utilisation du produit. Dans chaque essai, on a observé une spécificité supérieure dans les établissements cliniques où des examens d'imagerie avaient été réalisés sur plus de 11 patients, que dans ceux où 10 patients et moins avaient subi cet examen.

Dans ces études, les patients ont subi un examen d'imagerie à deux moments : 1 à 2 heures après l'injection et 5 à 8 heures après l'injection. Parmi les 257 patients pouvant être évalués et dont les examens ont été interprétés aux deux moments, les résultats étaient identiques dans 244 cas. Les données indiquent qu'il n'est guère utile d'effectuer plus d'une scintigraphie à n'importe quel moment au cours de la période de 1 à 8 heures suivant l'injection. Parmi les 30 patients dont l'ensemble des examens d'imagerie étaient positifs, le diagnostic était fondé sur des images planaires dans 25 cas. Le promoteur affirme que la majorité des clichés positifs ont été pris une heure après l'injection; toutefois, selon les données, seulement 52 % des résultats étaient positifs après une heure. Par conséquent, en l'absence d'hyperfixation évoquant un résultat positif, un examen d'imagerie ne devrait pas être considéré comme négatif si aucun cliché n'a été pris à un moment ultérieur.

Dans les deux études sur l'ostéomyolite, on a constaté une réduction de 88 % (de 218 à 26) du nombre de patients qui devaient subir d'autres examens d'imagerie diagnostique. Une autre conséquence des résultats diagnostiques obtenus avec LeukoScan était une réduction de 52 % du nombre de patients nécessitant une antibiothérapie, et une baisse de 51 % du nombre de patients qui devaient demeurer sous observation étroite lors d'un suivi clinique. Cependant, la nécessité de subir une chirurgie ou une biopsie était augmentée de 32 %.

La scintigraphie au LeukoScan et la scintigraphie osseuse présentaient une sensibilité semblable, mais la supériorité apparente de la première méthode sur la seconde était liée à la spécificité et la VPN, et était difficile à interpréter en raison du petit nombre de patients. Les données sont donc insuffisantes pour appuyer une telle allégation. De même, comparativement à la scintigraphie osseuse au ^99mTc, on n'a pas observé de différences importantes de l'un ou l'autre des paramètres de l'utilité diagnostique entre la scintigraphie au LeukoScan et la scintigraphie osseuse chez les 66 patients qui ont subi les deux examens. Il arrivait que le diagnostic repose uniquement sur la scintigraphie au LeukoScan, indépendamment d'autres données diagnostiques, chez 70 % des patients.

3.3.5 Innocuité clinique

Au total, 600 patients ont reçu LeukoScan au cours d'essais cliniques. Onze essais cliniques visaient à évaluer l'innocuité de LeukoScan. Dans deux de ces essais, le produit a été étudié chez 26 volontaires en bonne santé; cinq essais ont porté sur 78 autres patients atteints de diverses infections; deux essais de phase III ont porté sur des patients soupçonnés d'être atteints d'ostéomyélite, et un essai de phase III a porté sur 109 cas soupçonnés d'appendicite. On a exercé une surveillance des effets indésirables pendant une période pouvant atteindre 30 jours après l'injection de LeukoScan. Vu que les essais menés auprès de patients souffrant d'infections générales, ou soupçonnés d'être atteints d'ostéomyélite ou d'appendicite ne comportaient pas de patients témoins, l'analyse de ces essais repose sur les descriptions des patients avant et après l'administration de LeukoScan, ainsi que sur la connaissance de l'évolution clinique attendue chez le type de patient à l'étude. Les principaux paramètres utilisés pour évaluer l'innocuité dans ces études étaient les suivants : décès, effets cliniques indésirables (EI), résultats des analyses de laboratoire, signes vitaux, dosage des anticorps humains anti-murins (HAMA).

Dans les quatre études, on a observé chez 21 patients une modification en deux étapes d'une valeur de chimie de laboratoire, mais rien n'indique que LeukoScan influe, de manière importante ou cliniquement significative, sur les paramètres de chimie clinique ou les paramètres hématologiques, étant donné que ces modifications concordaient avec l'affection sous-jacente du patient.

On a enregistré, au total, 101 effets indésirables chez 61 patients (sur 600); seulement cinq de ces effets ont été jugés possiblement liés (aucun n'a été jugé probablement ou définitivement lié) au médicament à l'étude. On a relevé un cas d'éruption prurigineuse (non grave), trois cas d'éosinophilie (deux jugés non graves, un jugé grave par le chercheur, mais non grave par le promoteur, en raison d'autres complications dont souffrait le patient) et un cas d'élévation des monocytes (non grave).

Des échantillons de sérum ont été prélevés au départ, avant l'injection de LeukoScan, et environ 4 à 6 semaines puis trois mois après l'injection de LeukoScan. L'analyse générale indique qu'aucun des 330 patients examinés n'a produit d'anticorps humains anti-murins (HAMA) ou présenté une élévation des HAMA (s'il était déjà porteur de ces anticorps) en réponse au fragment d'anticorps, selon un immuno-essai sur bandelette [Immu STRIP fragment assay]. Dans les trois études pivotales, il y a eu une élévation des HAMA préexistants en réponse à l'anticorps IgG intact chez six patients. Aucune élévation des HAMA n'a été observée après l'administration de LeukoScan chez le patient qui présentait des HAMA préexistants réagissant au fragment.

Les taux d'antigène carcinoembryonnaire (ACE) sériques ont également été examinés chez 227 patients, car il est établi que LeukoScan présente une réaction croisée avec les ACE sériques. Les taux ont été mesurés au départ, puis consignés dans l'éventualité où surviendrait un problème inattendu lié à l'innocuité ou un autre fait inhabituel nécessitant une explication, mais cette situation ne s'est pas produite. Seulement quatre taux d'ACE sériques étaient légèrement supérieurs à la plage normale chez les non-fumeurs et les fumeurs. À la lumière de cette observation, il n'y a pas lieu de s'attendre à ce qu'une réaction croisée avec l'ACE sérique ait une incidence sur la biodistribution ou la pharmacocinétique de LeukoScan, ni n'altère sa capacité de cibler une lésion infectieuse.

Les critères d'inclusion dans les deux protocoles des études pivotales exigeaient que les patients soient âgés d'au moins 21 ans; par conséquent, aucune allégation en faveur de l'utilisation de LeukoScan chez des enfants souffrant d'ostéomyélite n'a été approuvée.