Sommaire des motifs de décision portant sur Levemir ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
LevemirMD
Insuline detemir, 100 U/mL, Solution pour injection, Injection sous-cutanée
Novo Nordisk Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 081683
Émis le : 2006-08-09
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02271842 - LevemirMD PenfillMD (cartouche)
- 02271850 - LevemirMD FlexPenMD (style prérempli)
- 02271869 - LevemirMD InnoLetMD (injecteur prérempli)
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 29 septembre 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Novo Nordisk Canada Inc.un avis de conformité du produit pharmaceutique LevemirMD.
LevemirMD contient l'ingrédient médicinal insuline detemir, qui est un agent antidiabétique.
LevemirMD est indiqué pour le traitement d'adultes atteints de diabète sucré de type 1 et 2 qui ont besoin d'insuline à action prolongée (basale) pour le maintien d'une glycémie normale. L'action prolongée de LevemirMD est rendue possible grâce à une absorption systémique plus lente des molécules d'insuline detemir à partir du point d'injection en raison d'une forte auto-association de la molécule du médicament et de la liaison de l'albumine par le biais de la chaîne latérale des acides gras.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données sur la qualité (chimie et fabrication) et des données tirées des études précliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de LevemirMD ont été examinées par le biais d'essais étiquetage en clair, randomisés et contrôlés activement, regroupant plusieurs milliers de patients. LevemirMD a permis d'obtenir le niveau désiré de maîtrise de la glycémie, de même qu'une variabilité réduite de la glycémie à jeun, chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2. Les données soumises démontrent que LevemirMD peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
LevemirMD (insuline detemir, 100 U/mL) est offert sous forme de solution pour injection dans une cartouche, ou un stylo ou injecteur prérempli. Le médicament devrait être administré une ou deux fois par jour, selon les instructions du médecin et les besoins du patient. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
LevemirMD est contre-indiqué durant les épisodes de glycémie et chez les patients présentant une hypersensibilité à LevemirMD ou à l'un de ses excipients. Les conditions détaillées relatives à l'usage de LevemirMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de LevemirMD est favorable au traitement des adultes atteints de diabète sucré de type 1 ou 2 qui ont besoin d'insuline à action prolongée (basale) pour le maintien d'une glycémie normale.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Description
LevemirMD (insuline detemir) est un analogue recombinant de l'insuline humaine. Il se distingue de l'insuline humaine sur deux plans : d'abord, la molécule d'acide aminé en position B30 a été exclue, et ensuite, une chaîne d'acide myristique (C14) a été ajoutée en position B29. Ces modifications produisent une insuline soluble présentant une forte capacité d'auto-association, une absorption systémique plus lente à partir du point d'injection et une tendance accrue à se lier à l'albumine dans le liquide interstitiel du tissu sous-cutané et dans le plasma. Il en résulte une libération prolongée et mieux répartie de l'insuline, qui aplatit la courbe de la glycémie en fonction du temps et favorise la régulation de la glycémie.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'insuline detemir est produite par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules de levure. Pour ce faire, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives. Ces banques, qui contiennent les précurseurs de l'insuline humaine génétiquement modifiée, sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à vérifier l'identité, la stabilité génétique des cellules et l'absence de tout contaminant adventice.
Bien que les procédés de fabrication en amont (fermentation et récupération) de l'insuline detemir soient les mêmes que ceux des méthodes conventionnelles de production de l'insuline humaine, les procédés de fabrication en aval (modification et purification) sont propres à l'insuline detemir. À la suite de la fermentation et de la récupération, le précurseur de l'insuline humaine est converti en insuline detemir par clivage enzymatique, par acylation et par une série de procédés de purification, qui sont exclusives à LevemirMD.
Toutes les matières brutes utilisées dans la fabrication de l'insuline detemir sont jugées appropriées et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
La constance du procédé de fabrication a été adéquatement démontrée par des méthodes de production bien définies et validées, par l'application de limites de contrôle en cours de fabrication, par des tests de qualité critique et par un certificat de spécifications d'analyse concernant l'insuline detemir.
Caractérisation
Plusieurs études de caractérisation détaillées ont été effectués, y compris des essais physicochimiques et biologiques, pour démontrer que la substance médicamenteuse, soit l'insuline detemir, destinée aux deux études cliniques et à la production commerciale présente systématiquement la structure désirée.
Les impuretés liées au produit et au procédé ont également été identifiées et caractérisées.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie et finie et à la justification des spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses de 24 lots ont été fournis. Les données issues des analyses de lots ont été examinées et jugées acceptables conformément aux spécifications de la substance médicamenteuse.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse sont adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.
Un système adéquat et entièrement qualifié de récipient-fermeture est utilisé pour l'entreposage et le transfert de la substance médicamenteuse en vrac.
Stabilité
Des données suffisantes d'études de stabilité fondées sur des essais accélérés et des essais en temps réel ont été fournies afin de démontrer que la substance médicamenteuse (insuline detemir) est stable pendant la durée de conservation proposée si elle est conditionnée et entreposée dans les conditions indiquées.
Pour tous les moments dans le temps, les méthodes analytiques utilisées dans le cadre des études de stabilité ont été identiques à celles ayant servi à l'analyse des spécifications de la substance médicamenteuse l'insuline detemir.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
LevemirMD est une solution limpide et incolore pour injection sous-cutanée. Il contient 100 U/mL de l'ingrédient médicinal (insuline detemir). Une unité (U) de LevemirMD correspond à une unité internationale (UI) d'insuline humaine. Les ingrédients non médicinaux de l'insuline detemir sont : mannitol, chlorure de sodium, phosphate disodique dihydrate, acétate de zinc, phénol, métacrésol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique et eau pour injection.
Le principal système de récipient-fermeture de LevemirMD est la cartouche PenfillMD de 3 mL faite en verre de type I, dotée d'un bouchon-piston en caoutchouc butyle et d'un bouchon en caoutchouc stratifié.
LevemirMD est offert dans les présentations suivantes, chacune ayant la même composition et une concentration de 100 U/mL :
- Cartouche PenfillMD de 3 mL
- InnoLetMD (conditionnement principal : cartouche PenfillMD de 3 mL)
- FlexPenMD (conditionnement principal : cartouche PenfillMD de 3 mL)
Les cartouches PenfillMD de LevemirMD sont destinées à être utilisées avec les systèmes d'administration de l'insuline de Novo Nordisk et les aiguilles NovofineMD. Les dispositifs InnoLetMD (doseur jetable) FlexPenMD (stylo prérempli jetable) sont conçus spécialement pour les aiguilles NovofineMD. Toutes les certifications nécessaires à la validation de la conception, des matériaux et des dispositifs FlexPenMD et InnoLetMD ont été fournies.
Élaboration du produit pharmaceutique
Le produit pharmaceutique à base d'insuline detemir est une solution aqueuse stérile à pH neutre pour injection sous-cutanée en présentation multidoses. La formulation comprend un agent isotonique, des agents de conservation et plusieurs agents destinés à maximiser la stabilité de la préparation, notamment :
- Mannitol - agent isotonique servant à modifier les propriétés toniques du produit
- Chlorure de sodium - agent stabilisant ajouté pour favoriser la stabilité chimique
- Phosphate disodique dihydrate - agent tampon servant à maintenir le pH en vue de l'entreposage et de l'utilisation
- Acétate de zinc - agent stabilisant favorisant la stabilité physique de l'insuline detemir
- Hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique -agents servant à ajuster le pH, au besoin
- Phénol et métacrésol - agents de conservation
Mis à part le métacrésol, tous les excipients (ingrédients de formulation) utilisés dans le produit fini ont été analysés en fonction des spécifications de la Pharmacopée européenne et y répondaient. Le métacrésol a été analysé en fonction des spécifications de la pharmacopée des États-Unis (USP) et y répondait.
Plusieurs études justifiant la nature et la concentration proposée des agents de conservation/excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées. Ces études confirment l'absence vraisemblable d'effets toxicologiques ou immunologiques potentiels. Le système des agents de conservation a été jugé conforme à la Ph. Eur..
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique LevemirMD est préparé, soumis à une filtration stérile et versé à l'aide des méthodes aseptiques appropriées.
L'ensemble du matériel de fabrication, des installations, des étapes de fabrication et des paramètres de fonctionnement détaillés a fait l'objet d'une description, d'une qualification, d'un contrôle et d'une validation du rendement à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
LevemirMD a été soumis à des tests officinaux standard visant à en vérifier l'apparence, l'identité, la pureté, l'uniformité du contenu et la stérilité, et ce pour chacune des trois présentations dans lesquelles il est offert.
Les rapports de validation de tous les procédés qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini et à la justification des spécifications du produit pharmaceutique ont été jugés satisfaisants.
Les données issues des analyses finales de lots ont été examinées et jugées acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique. La constance des lots a été adéquatement démontrée pour les spécifications pour la mise en circulation et la durée de conservation.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, les échantillons des lots de qualification de trois lots de LevemirMD fabriqués consécutivement (cartouches PenfillMD de 3 mL) a été évaluée par la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques, Direction générale des produits de santé et des aliments. Les résultats des analyses ont été évalués et jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique LevemirMD.
Les méthodes d'assemblage des instruments FlexPenMD et InnoLetMD ont été entièrement validées. Les caractéristiques critiques des instruments ont été déterminées et leurs spécifications ont été justifiées.
Stabilité
Des données suffisantes d'études de stabilité fondées sur des essais de longue durée, des essais accélérés et des essais de conservation dans des conditions extrêmes ont été fournies afin de démontrer que LevemirMD est stable s'il est conditionné et entreposé dans les conditions indiquées. La durée de conservation proposée de 24 mois à 2 à 8 °C, à l'abri de la lumière, est considérée comme acceptable. La période d'utilisation de 42 jours à des températures ne dépassant pas 30 °C est aussi considérée comme acceptable.
Pour tous les moments dans le temps, les méthodes analytiques utilisées dans le cadre des études de stabilité ont été identiques à celles ayant servi à l'analyse des spécifications du produit pharmaceutique.
3.1.3 Installations et équipement
L'information et les données détaillées soumises à l'égard des installations et de l'équipement servant à la fabrication de LevemirMD ont été évaluées. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement sont jugés acceptables pour la production de LevemirMD.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Une évaluation du risque de contamination par l'EST ainsi que de contamination microbiologique générale et virale a été effectuée.
Évaluation du risque d'ESB/d'EST
Les matières brutes primaires d'origine bovine et/ou porcine utilisées dans le milieu de conservation de la banque de cellules et les matières brutes secondaires d'origine bovine utilisées dans l'une des étapes de purification ont été soumises à une évaluation visant à vérifier le risque de transmission d'ESB/d'EST.
À la lumière de l'évaluation de l'origine géographique des animaux, de la nature et de la source des tissus/parties d'animaux et des procédés de fabrication appliqués à ces matières brutes, on a déterminé que les matières brutes primaires d'origine bovine et porcine présentent un risque extrêmement faible d'ESB/d'EST. De plus, il est peu probable que les matières brutes secondaires d'origine bovine (lait de vache) présentaient un risque de contamination par l'ESB (selon le Code sanitaire pour les animaux terrestres de l'Office international des épizooties [OIE], la ligne directrice du CPMP "Minimizing the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products" (EMEA/410/01, Rév. 2) et la politique de l'Agence canadienne d'inspection des aliments).
Évaluation du risque microbiologique
Toutes les étapes importantes de la transformation des matières brutes en produit fini ont fait l'objet de tests et de contrôles appropriés à l'égard des bactéries et des champignons.
Évaluation du risque viral
Le procédé de fabrication de l'insuline detemir à partir de cellules de levure ne présente aucun risque de transmission de virus de mammifères.
En conclusion, toutes les matières brutes utilisées dans la production de l'insuline detemir sont considérées comme sûres en regard des risques de transmission d'ESB/d'EST ou de contamination par des bactéries, des champignons ou des virus.
3.1.5 Résumé et conclusion
La présentation de drogue nouvelle pour LevemirMD a fait l'objet d'un examen de la qualité (chimie et fabrication). Elle satisfait aux exigences de l'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication).
L'information soumise pour de LevemirMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
On a demandé au fabricant de respecter son engagement de fournir des données/validation à jour à l'appui de la durée de vie des colonnes ainsi qu'un rapport sur la stabilité après 24 mois en cas de pénurie du produit pharmaceutique lorsque toutes les données seront disponibles.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamqiue
Les pharmacodynamiques précliniques de l'insuline detemir ont principalement été évaluées in vitro. Au total, 6 études non cliniques (5 in vitro, 1 in vivo) ont été examinées. Les études ont porté sur plusieurs facteurs, notamment la capacité de l'insuline detemir de se lier à l'albumine et au récepteur de l'insuline humaine, sa capacité de stimuler la tyrosine kinase et sa capacité d'incorporer le glucose en lipides.
Les observations suivantes ont été formulées :
- Par rapport à l'insuline humaine, l'insuline detemir présente une liaison plus forte et plus étroite avec l'albumine.
- L'insuline detemir est moins efficace que l'insuline humaine en ce qui concerne la liaison avec le récepteur de l'insuline et l'activation de celui-ci, de même que la stimulation de l'absorption cellulaire du glucose. Cette différence est de l'ordre de 4 à 5 fois inférieure à l'insuline humaine (variation entre 4 et 10 fois dans les différents essais).
- La formulation de LevemirMD (2 400 nmol/mL d'insuline detemir) a été jugée équivalente à l'insuline isophane (600 nmol/mL) sur le plan de l'effet et du volume. Cela veut dire qu'une unité (U) de LevemirMD (24 nmol) correspond à 1 U d'insuline humaine (6 nmol).
- Les effets pharmacodynamiques (mesurés par la stimulation de la tyrosine kinase et par l'incorporation du glucose radiomarqué en lipides) de l'insuline detemir sont considérablement moins importants (entre 10 et 50 fois) que ceux de l'insuline humaine.
3.2.2 Pharmacocinétique
Vingt-six études pharmacocinétiques (10 d'absorption, 7 de distribution, 9 de métabolisme et 0 d'élimination) ont été menées sur plusieurs modèles animaux. Une dose de 600 nmol/mL d'insuline detemir a été utilisée tout au long des études pharmacocinétiques précliniques. Cette formulation est différente de celle devant être commercialisée. Aucune étude de bioéquivalence portant sur les différentes formulations (600 nmol/mL par rapport à 2 400 nmol/mL) n'a été soumise.
Absorption
L'absorption de l'insuline detemir radiomarquée (125I- ou 14C-) a été étudiée chez des rats, des souris et des chiens ayant reçu une seule dose par voie sous-cutanée ou intraveineuse. La substance a été bien absorbée : sa biodisponibilité a varié entre 38 et 60 % chez toutes les espèces, proportion comparable aux résultats obtenus par des formulations d'insuline humaine soluble. La demi-vie approximative (T½) à la suite de l'administration sous-cutanée a été de 1 heure chez les rats et de 2 heures chez les chiens. Dans la population des chiens, la demi-vie a été plus longue chez les femelles que les mâles (6,9 heures contre 3,2 heures). Le modèle des chiens a présenté des caractéristiques pharmacocinétiques non linéaires. Parmi les espèces soumises à des essais précliniques, l'élimination de l'insuline detemir du plasma n'a été que légèrement plus lente chez les animaux ayant reçu le produit par voie sous-cutanée par rapport à ceux l'ayant reçu par voie intraveineuse. Cette observation est due au fait que l'hypoderme des rats et des chiens a une consistance plus séreuse (moins lipémique), moins épaisse et moins ferme que celui (de la plupart) des humains.
Distribution
La distribution tissulaire de l'insuline detemir a été étudiée chez des rats ayant reçu une seule dose de 125I-insuline detemir ou encore une ou plusieurs doses de 14C-insuline detemir. Le volume de distribution (Vz) était faible : les valeurs typiques se sont situées entre 0,1 et 0,2 L/kg, ce qu'est conformé à un degré élevé de liaison aux protéines plasmatiques (> 97 %), principalement à la sérum-albumine. La circulation prolongée chez les rats et les chiens, due à la forte liaison à l'albumine dans le plasma et le liquide interstitiel, s'est traduite par un Vz relativement inférieur à celui des souris. Cette observation reflète la liaison protéique plus faible chez les souris, qui fait en sorte que le composé y est mieux distribué que chez les rats et les chiens.
Métabolisme et excrétion
Dans le modèle des rats, l'insuline detemir a été métabolisée en acides gras et en peptides. Lorsqu'elle était incubée dans du cytosol hépatique d'humain, de rat, de chien ou de porc, ou encore dans un mélange S9 de rein d'humain et de rat, l'insuline se dégradait en deux chaînes (A et B). Aucun effet notable sur le cytochrome P450 n'a été observé chez les rats lorsque l'insuline detemir était administrée par voie sous-cutanée à une dose inférieure à 50 U/kg/jour. À la suite de l'administration d'une ou plusieurs doses de
14C-insuline detemir, 24 à 53 % de la dose était éliminée dans l'air expiré, vraisemblablement sous forme de CO2. De plus, 18 à 37 % de la dose a été récupérée dans la carcasse 7 jours après l'administration de la dernière dose; cette observation laisse supposer que les acides gras, ou les métabolites des acides gras, ont été incorporés aux tissus. Chez les rats et les chiens, les métabolites excrétés dans l'urine représentaient l'équivalent de 13 à 26 % de la dose.
3.2.3 Toxicologie
La base de données toxicologiques concernant l'insuline detemir est maintenant complète et conforme à la ligne directrice de l'ICH S6 : Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie. À la lumière des résultats des études subchroniques chez des rats et des chiens, il a été déterminé que, mis à part la diminution de la glycémie sérique, très peu des changements observés étaient attribuables à l'insuline detemir. Aucune observation toxicologique notable n'a été signalée non plus.
Toxicité à dose unique et à doses répétées
La toxicité générale a été évaluée par l'administration d'une dose unique, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, à des souris et à des rats ainsi que par l'administration de doses répétées par voie sous-cutanée à des rats et à des chiens pendant 6 et 12 mois, respectivement. Ces études n'ont révélé aucune toxicité potentielle de l'insuline detemir autre que des effets directement ou indirectement liés à l'hypoglycémie.
Mutagénicité
Un ensemble d'analyses standard a été effectué, y compris le test d'Ames, le test du micronoyau chez la souris et le test des aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains. Les épreuves se sont toutes avérées négatives. On en a conclu que l'insuline detemir n'est pas mutagène dans les conditions d'analyse.
Mitogénicité
En plus de ses propriétés métaboliques, l'insuline humaine a un faible effet mitogène. La modification structurale de la molécule de l'insuline pourrait favoriser l'effet mitogène et, du même coup, stimuler la croissance de néoplasmes préexistants. L'insuline detemir a été comparée à l'insuline humaine et à d'autres insulines dans le cadre d'une étude exhaustive, conformément à la ligne directrice du CPMP. Les résultats des études de mitogénicité ont démontré que l'insuline detemir est moins mitogène que l'insuline isophane.
Cancérogénicité
Une étude de 6 mois sur des rats n'a fait ressortir aucun signe d'oncogénicité (modifications pré-néoplasiques ou néoplasiques) lié au traitement. Comme on en a conclu qu'il n'y a aucune raison de s'inquiéter du pouvoir cancérogène de l'insuline detemir, aucun autre essai de cancérogénicité in vivo n'a été jugé nécessaire. Les analyses du pouvoir mitogène, de la liaison aux récepteurs et de la génotoxicité, de même que les études de toxicité chronique sur des rats, ont démontré que l'insuline detemir a un pouvoir cancérogène semblable ou inférieur à celui de l'insuline isophane.
Immunogénicité
Les essais immunologiques menés sur des lapins ont montré que le pouvoir immunogène de l'insuline detemir est plus faible que celui de l'insuline bovine et semblable à, ou plus faible que, celui de l'insuline porcine. Lors des études sur des rats et des chiens, la production d'anticorps a été nulle ou faible, indiquant que l'inhibition de l'insuline detemir par des anticorps n'a pas été un problème dans les études de toxicité.
Toxicité pour l'appareil reproducteur
Les résultats des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement embryofoetal ont révélé que l'insuline detemir et l'insuline humaine ont des effets semblables à cet égard. Les précautions d'emploi de l'insuline detemir pendant la grossesse devraient donc être les mêmes que celles s'appliquant à l'insuline humaine.
Innocuité pharmacologique
Au total, 14 études ont été soumises. On a observé que l'administration d'une dose unique (pouvant aller jusqu'à 3 U/kg) d'insuline detemir par voie sous-cutanée n'avait aucun effet notable sur les aspects physiologiques suivants : fonctions cardiovasculaire et respiratoire (rats et chiens), fonction neuropharmacologique (souris), contorsions induites par l'acide acétique (souris), modification du temps de sommeil induit par l'hexobarbital ou l'alcool (souris), effet proconvulsivant ou anticonvulsivant (souris), effet antipyrétique (rats) et motilité gastro-intestinale. Les fortes doses (c.-à-d. 30 U/kg) ont entraîné les effets suivants : inhibition de l'activité motrice spontanée et élévation de la tension artérielle moyenne et diastolique (rats) et baisse de la tension artérielle diastolique (chiens). Les résultats des essais d'innocuité pharmacologique n'ont fait ressortir aucun danger lorsque la dose était inférieure à 30 U/kg.
En conclusion, les essais toxicologiques non cliniques menés sur des rats, des chiens et des lapins ont démontré que l'insuline detemir administrée une fois par jour par injection sous-cutanée est aussi sûre que l'insuline humaine. De plus, l'insuline detemir affiche une durée d'action plus longue. Cependant, aucun essai d'innocuité non clinique n'a été effectué à l'égard de l'insuline detemir administrée deux fois par jour par injection sous-cutanée.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études précliniques ont démontré que, par rapport à l'insuline humaine, l'insuline detemir a un moins grand pouvoir de liaison avec le récepteur de l'insuline et d'activation de celui-ci, et de stimulation de l'absorption cellulaire du glucose. Pour compenser cette différence, la concentration de la formulation sera quatre fois plus forte que celle de l'insuline humaine.
L'action pharmacodynamique prolongée de LevemirMD est attribuée à ses capacités d'auto-association et de liaison avec l'albumine, qui sont supérieures à celles de l'insuline humaine. Elles retardent l'absorption du médicament dans la circulation sanguine à partir du point d'injection sous-cutané et, du même coup, la distribution du médicament vers les tissus cibles.
Une série d'essais toxicologiques ont été menés pour vérifier que l'insuline detemir est aussi sûre que l'insuline humaine lorsqu'elle est administrée une fois par jour par injection sous-cutanée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacologie humaine
Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'insuline detemir ont été évaluées chez des sujets bien portants, des sujets atteints de diabète sucré de type I et II et des populations spéciales, notamment des personnes d'origine japonaise, des personnes âgées, des enfants et des adolescents et des sujets atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Le programme de mise au point clinique comprenait 32 essais cliniques, dont 24 en Europe, 3 aux États-Unis et 3 au Japon. Les deux autres essais ont consisté en une analyse de l'innocuité à court terme et une étude pilote visant à établir une méthode d'évaluation des propriétés pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de l'insuline detemir.
Les facteurs suivants ont été considérés : population, effet des points d'injection, accumulation potentielle du médicament après des doses multiples, effet de l'insuffisance hépatique et rénale sur la pharmacocinétique, variabilité inter-sujets et bioéquivalence des formulations utilisées pour l'évaluation clinique. L'insuline detemir est considérée comme une insuline à action prolongée semblable à l'insuline isophane.
3.3.2 Pharmacodynamique
La relation dose-réponse et la durée d'action de la préparation d'insuline detemir administrée par injection sous-cutanée devant être commercialisée (100 U/mL) ont été évaluées par clamp isoglycémique chez des sujets atteints de diabète sucré de type I. Le taux de perfusion du glucose (TPG) moyen pour cinq doses d'insuline detemir variant entre 0,1 U/kg et 1,6 U/kg et pour une dose d'insuline isophane (0,3 UI/kg) a été mesuré. L'aire sous la courbe du taux de perfusion du glucose (ASCTPG) et le TPG maximum ont augmenté de façon proportionnelle aux doses d'insuline detemir.
Pour déterminer la dose d'insuline detemir équipotente à 0,3 UI/kg d'insuline isophane, la dose d'insuline detemir équivalente a été interpolée à partir des estimations de l'ASC TPG(0-24h). En ce qui concerne l'ASCTPG(0-24 h), on a estimé qu'une dose d'environ 0,3 U/kg (0,29 U/kg) d'insuline detemir produirait le même effet hypoglycémiant que 0,3 UI/kg d'insuline isophane ayant un TPG max de 1,4 mg/kg/min.
La durée d'action de l'insuline detemir est variable et semble proportionnelle à la dose. Elle a été de 6 heures à la dose la plus faible et d'environ 24 heures à la dose la plus forte d'une série de doses comprenant celles qui sont pertinentes sur le plan clinique.
3.3.3 Pharmacocinétique
Un certain nombre d'essais cliniques pharmacologiques a examiné les effets pharmacocinétiques de l'administration de l'insuline detemir, par voie tant intraveineuse que sous-cutanée, chez des sujets bien portants et diabétiques.
Absorption, distribution et métabolisme
Tel que prévu, la forte capacité de liaison de l'insuline detemir à l'albumine a entraîné une clairance inférieure à celle de l'insuline humaine dans les études sur l'administration par voie intraveineuse (1,8 à 2,7 mL/min/kg contre 15,8 à 19,6 mL/min/kg dans l'ensemble des essais). De plus, la demi-vie initiale de l'insuline detemir était plus longue (de 19 à 25 min dans l'ensemble des essais) que celle de l'insuline humaine (environ 2,4 min). La demi-vie à la suite de l'administration sous-cutanée était considérablement plus longue, se situant entre 3 et 6 heures chez les sujets bien portants et entre 5 et 7 heures chez les sujets atteints de diabète sucré de type I (à des doses thérapeutiques). Le volume de distribution de l'insuline detemir était peu élevé (environ 0,1 L/kg), mais cette observation est normale pour un médicament à forte liaison protéique et elle est conforme à l'espace de distribution de l'albumine. Le gradient de concentration entre le sérum et le liquide interstitiel a été plus élevé dans le cas de l'insuline detemir.
De façon générale, le profil pharmacocinétique d'absorption de l'insuline detemir chez les sujets atteints de diabète sucré de type I ressemblait beaucoup à celui observé chez les sujets bien portants. L'insuline detemir a été absorbée un peu plus lentement chez les sujets atteints de diabète sucré de type II que chez ceux de type I. Les concentrations sériques d'insuline detemir, mesurées par l'ASC(0-16h) et la Cmax, tendaient à être plus faibles chez les sujets atteints de diabète sucré de type II. Dans les deux groupes, l'ASC et la Cmax devenaient beaucoup plus élevées si la dose administrée était de 0,75 U/kg au lieu de 0,38 U/kg. L'ASC inférieure chez les sujets atteints de diabète sucré de type II s'explique peut-être par la période d'évaluation relativement courte (16 heures). La différence apparente sur le plan de l'exposition totale aurait peut-être été moins marquée si le profil concentration-temps avait été évalué en entier.
L'absorption a été évaluée chez 28 sujets bien portants ayant reçu le médicament par voie sous-cutanée à l'un des trois points d'injection les plus souvent utilisés : la cuisse, l'abdomen et le deltoïde. Selon les données obtenues, l'insuline detemir présente une vitesse d'absorption plus lente, une concentration maximale moins élevée, une demi-vie plus longue et une biodisponibilité légèrement plus faible lorsqu'elle est administrée par voie sous-cutanée dans la cuisse au lieu de l'abdomen ou du deltoïde.
L'ASC(0-∞) et la Cmax ont augmenté de façon proportionnelle aux doses administrées, qui se sont situées entre 0,1 et 1,6 U/kg. L'insuline detemir a mené à un état stable plutôt rapidement (au bout de 24 heures, après l'administration de deux doses à 12 heures d'intervalle). Les concentrations minimales à ce stade étaient presque identiques à celles observées après 7 jours de traitement (administration de deux doses par jour). Aucune autre accumulation n'a été relevée après la deuxième dose du premier jour de traitement.
Populations spéciales
Une analyse inter-essais a démontré qu'il n'y a aucune différence pharmacocinétique entre les sexes. Cependant, selon une autre étude, l'absorption de l'insuline detemir serait plus lente chez les hommes que chez les femmes à la suite de l'administration sous-cutanée dans la cuisse. Un essai portant sur les caractéristiques pharmacocinétiques chez les personnes âgées a montré que l'ASC est plus élevée chez les sujets âgés (69 à 85 ans). Toutefois, cette différence est considérée comme sans incidence sur les recommandations posologiques. Aucune différence constante n'a été observée sur le plan des caractéristiques pharmacocinétiques de l'insuline entre les sujets blancs et les sujets japonais bien portants.
L'insuffisance rénale ne semble avoir aucun effet notable sur la pharmacocinétique.
L'insuffisance hépatique a influé sur la biodisponibilité, telle que mesurée par l'ASC(0-∞). La biodisponibilité diminuait de façon inversement proportionnelle à la gravité de l'insuffisance hépatique chez les sujets (divisés en quatre groupes : aucune insuffisance, insuffisance légère, insuffisance modérée et insuffisance sévère), de sorte que l'ASC(0-∞) des sujets bien portants était 58 % supérieure à celle des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère. Cependant, la non-pondération de la masse corporelle des sujets bien portants et des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère constitue un facteur de confusion dans les résultats pharmacocinétiques. Cela dit, on a noté une ASC(0-∞) inférieure de plus de 40 % et une clairance plus rapide de 35 à 47 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère comparativement aux sujets bien portants. La posologie de LevemirMD pourrait devoir être modifiée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique.
3.3.4 Efficacité clinique
L'efficacité de LevemirMD a été évaluée par des essais multicentriques randomisés à groupes parallèles et à étiquetage en clair. Pour être admissibles aux essais, les sujets devaient avoir reçu un diagnostic de diabète sucré de type I ou II au moins 12 mois auparavant. Les sujets atteints de diabète sucré de type I devaient être âgés d'au moins 18 ans et ceux atteints de diabète sucré de type II, d'au moins 35 ans. De plus, les sujets devraient présenter un IMC inférieur ou égal à 35 kg/m2 et un taux d'HbA1c inférieur ou égal à 12,0 %, être en mesure de prendre leur glycémie eux-mêmes et avoir un besoin d'insuline basale représentant au moins 30 % de la dose quotidienne totale. La dose de départ de chaque sujet a été établie en fonction de ses besoins d'insuline antérieurs. Les doses ont été administrées par injection sous-cutanée.
Diabète sucré de type I
Trois essais pivotals (un de 6 mois et deux de 4 mois) ont permis de comparer l'efficacité de l'insuline detemir à celle de l'insuline isophane dans le cadre d'un schéma basal-bolus, administré principalement deux fois par jour. Au total, on a recueilli des données sur 1 038 patients prenant de l'insuline detemir et 517 patients prenant de l'insuline isophane.
Le paramètre d'efficacité principal a été le taux d'hémoglobine A1C (HbA1c) au terme des essais. Le choix de cette mesure s'explique par le fait que le glucose se lie aisément au sous-type de l'hémoglobine A constituant l'hémoglobine glycosylée (HbA1c). La décomposition de ce processus est relativement lente et les taux d'HbA1c changent graduellement sur une période d'environ 10 semaines. Cela veut dire que le taux d'HbA1c représente la glycémie des 8 à 12 dernières semaines et qu'il peut être utilisé comme un indicateur de la glycémie moyenne récente.
Les paramètres d'efficacité secondaires ont été la glycémie plasmatique à jeun (GPJ), le profil glycémique à 9 points, la variation de la GPJ, la fréquence des oscillations glycémiques, les modifications du poids corporel et la qualité de vie.
Tableau 1 : Résumé des essais pivotals visant le diabète sucré de type I
Essai pivotal | Sujets par groupe | Insuline basale A | Bolus d'insuline | Durée de l'essai | Paramètre principal |
---|---|---|---|---|---|
1 | Insuline detemir - 491 Insuline isophane - 256 | 1 fois par jour | Insuline humaine soluble | 6 mois | HbA1c au bout de 6 mois |
2 | Insuline detemir - 139 (le matin et au souper) Insuline detemir - 132 (le matin et au coucher) Insuline isophane - 129 (le matin et au coucher) | 2 fois par jour | Insuline aspart | 4 mois | HbA1c au bout de 4 mois |
3 | Insuline detemir - 137 (à 12 h d'intervalle) Insuline detemir - 139 (le matin et au coucher) Insuline isophane - 132 (le matin et au coucher) | 2 fois par jour | Insuline aspart | 4 MOIS | HbA1c au bout de 4 mois |
4 (inno- cuité seule-ment) | Insuline detemir - 161 Insuline glargine - 159 | 2 fois par jour | Insuline aspart | 26 semaines | Effets indésirables et analyses de laboratoire |
Dans les trois études pivotales, l'efficacité de l'insuline detemir s'est avérée non inférieure à celle de l'insuline isophane selon le principal paramètre (taux d'HbA1c au terme des essais). La GPJ et la variation de la GPJ ont diminué dans les groupes recevant de l'insuline detemir dans chacune des trois études. Le risque global d'hypoglycémie a été semblable dans les groupes expérimentaux et témoins, mais la fréquence de l'hypoglycémie nocturne tendait à être plus faible dans les groupes prenant de l'insuline detemir. De plus, l'insuline detemir a été plus efficace contre l'hypoglycémie nocturne lorsqu'elle était administrée le matin et au coucher plutôt qu'à des intervalles de 12 heures. Les gains de poids corporel ont été moins importants dans tous les groupes recevant de l'insuline detemir; bien que cette observation n'ait pas été expliquée, il a été noté qu'elle n'était pas due à une moins bonne régulation du diabète sucré.
Diabète sucré de type II
Trois essais pivotals ont été effectués (deux de 6 mois et un de 22 semaines). Deux d'entre eux consistaient en des schémas basal-bolus comparant l'insuline detemir et l'insuline isophane, prises une ou deux fois par jour. Le troisième portait sur l'insuline detemir en association avec un antihyperglycémiant oral (metformine ou médicament semblable). Au total, on a recueilli des données sur 845 patients prenant de l'insuline detemir et 521 patients traités par l'insuline isophane. Le paramètre d'efficacité principal et les paramètres d'efficacité secondaires utilisés ont été les mêmes que pour les essais visant le diabète sucré de type I.
Tableau 2 : Résumé des essais pivotals visant le diabète sucré de type II
Essai pivotal | Sujets par groupe | Insuline basale | Bolus d'insuline | Durée de l'essai | Paramètre principal |
---|---|---|---|---|---|
1 | Insuline detemir - 341 Insuline isophane - 164 | 1 ou 2 fois par jour | Insuline aspart | 6 mois | HbA1c au bout de 6 mois |
2 | Insuline detemir - 309 Insuline isophane - 158 | 1 fois par jour | Metformine et autres antihyperglycémiants oraux | 6 mois | HbA1c au bout de 6 mois |
3 | Insuline detemir - 195 Insuline isophane - 199 | 1 ou 2 fois par jour | Insuline aspart et insuline humaine soluble | 22 semaines | HbA1c au bout de 22 semaines |
Deux des trois essais pivotals ont démontré la non-infériorité de l'insuline detemir par rapport à l'insuline isophane. Dans le troisième essai, l'insuline detemir a affiché une efficacité inférieure telle que mesurée par la régulation des taux d'HbA1c au terme de l'essai (principal paramètre d'efficacité). Cet essai portait sur une association d'insuline detemir (ou d'insuline isophane) avec un antihyperglycémiant oral (metformine ou autre). À la lumière des résultats obtenus, on a ajouté à la monographie de produit un énoncé indiquant que l'insuline detemir est destinée à être utilisée dans le cadre d'un schéma basal-bolus et que des études sur les traitements d'association avec la metformine et d'autres antihyperglycémiants oraux sont en cours. Les paramètres d'efficacité secondaires ont été sensiblement les mêmes dans les groupes expérimentaux et témoins, mis à part la variabilité intra-patient de la glycémie à jeun, qui a été réduite dans les groupes recevant de l'insuline detemir.
Études d'efficacité non essentielles
Un essai a été effectué, mais comme il a porté sur une préparation ne devant pas être commercialisée, il a seulement été pris en considération pour les aspects relatifs à l'innocuité.
3.3.5 Innocuité clinique
Diabète sucré de type I
Quatre études pivotales (un de 6 mois, deux de 4 mois et un de 26 semaines - consulter le tableau 1) ont eu lieu. Au total, on a recueilli des données sur 1 199 patients traités par l'insuline detemir, 517 patients, par l'insuline isophane et 159 patients, par l'insuline glargine. Les critères d'innocuité comprenaient la fréquence des épisodes d'hypoglycémie, la présence d'une hypoglycémie nocturne ou d'effets indésirables et la formation d'anticorps anti-insuline.
Les effets indésirables liés au traitement étaient répartis également entre les groupes expérimentaux et témoins sur les plans de la fréquence et de l'intensité. Aucun problème relatif à l'insuline detemir n'a été relevé dans le cadre des essais pivotals. Les groupes recevant LevemirMD et de l'insuline isophane ont présenté des taux semblables d'hypoglycémie. Les profils glycémiques nocturnes ont été plus plats et réguliers avec LevemirMD qu'avec l'insuline isophane. De plus, LevemirMD a entraîné une diminution plus importante (d'environ 22 %) du risque d'hypoglycémie nocturne. L'insuline detemir a semblé causer un nombre accru de réactions locales légères au point d'injection, mais cette observation n'est pas considérée comme un problème important. On a noté la formation d'anticorps spécifiques et non spécifiques dans les groupes recevant de l'insuline detemir, mais ces anticorps n'ont semblé avoir aucune incidence sur l'action de l'insuline. Aucune étude n'a été menée sur des sujets de moins de 18 ans.
Quatre essais non essentiels visaient à comparer l'insuline detemir et l'insuline isophane dans le cadre d'un schéma basal-bolus. Chaque essai a duré 6 mois; deux d'entre eux constituaient des prolongements des deux autres. Les critères d'innocuité utilisés ont été les mêmes que pour les essais pivotals. Au total, on a recueilli des données sur 907 patients prenant de l'insuline detemir et 603 patients traités par l'insuline isophane. Les effets indésirables liés au traitement étaient répartis également entre les groupes expérimentaux et témoins. Aucun problème propre à l'insuline detemir n'a été signalé.
Diabète sucré de type II
Les trois essais pivotals sont décrits dans le tableau 2. Les critères d'innocuité utilisés ont été les mêmes que pour les essais visant le diabète sucré de type I.
En raison du nombre apparemment plus élevé de décès parmi les sujets recevant de l'insuline detemir, le promoteur a demandé une méta-analyse indépendante afin d'explorer le lien potentiel entre la médication et les affections cardiovasculaires et cérébrovasculaires chez les sujets prenant de l'insuline detemir et chez ceux prenant de l'insuline isophane. Aucune relation n'a été relevée en rapport avec le médicament à l'étude. Après avoir examiné attentivement les causes de décès, l'évaluateur clinique a conclu que les décès étaient attribuables à des affections médicales existantes et qu'ils ne pouvaient être imputés spécifiquement à l'insuline detemir. Aucun autre problème d'innocuité n'a été observé dans le cadre des études.
Un essai non essentiel a également été mené. D'une durée de 6 mois, il a porté sur 221 patients prenant de l'insuline detemir et 218 patients recevant de l'insuline isophane. Aucun problème d'innocuité n'a été signalé en rapport avec l'insuline detemir.
L'insuline detemir a été approuvée par les États-Unis et par l'Union européenne. Les études d'innocuité n'ont fait ressortir aucun problème majeur lié à l'insuline detemir ni aucune différence notable entre l'insuline detemir et l'insuline isophane.
Contre-indications, mises en garde et précautions
LevemirMD est contre-indiqué durant les épisodes d'hypoglycémie et chez les patients présentant une hypersensibilité à LevemirMD ou à l'un de ses excipients. Comme pour toute autre insuline, l'administration concomitante d'autres médicaments peut influer sur les besoins d'insuline.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Le principal avantage de LevemirMD est qu'il s'agit d'une insuline basale dont la libération est plus prévisible que les autres insulines. La plupart des études cliniques sur des patients atteints de diabète sucré de type I ont révélé une diminution de la variabilité intra-patient de la glycémie à jeun. Plusieurs études indiquent que, comparativement à l'insuline isophane, l'insuline detemir diminue la fréquence de l'hypoglycémie nocturne tout en assurant une régulation glycémique semblable.
L'innocuité de LevemirMD est comparable à celle de l'insuline isophane, mis à part le fait que dans plusieurs études, les épisodes d'hypoglycémie nocturne ont été moins fréquents chez les patients prenant LevemirMD. Le taux de décès plus élevé chez les patients prenant de l'insuline detemir a été expliqué de façon satisfaisante par le promoteur. Les mesures de surveillance postcommercialisation devraient néanmoins comprendre l'examen des décès pour causes cardiovasculaires et cérébrovasculaires chez les utilisateurs d'insuline detemir. Les avantages de LevemirMD l'emportent sur les risques pour les personnes atteintes de diabète sucré de type I.
Chez les patients atteints de diabète sucré de type II, LevemirMD est aussi efficace que l'insuline isophane dans la régulation des taux d'HbA1c et légèrement supérieur dans la réduction de la variabilité de la glycémie à jeun. Aucun problème d'innocuité notable n'a été signalé en rapport avec l'utilisation de LevemirMD par des patients atteints de diabète sucré de type II. Les avantages de l'insuline detemir l'emportent également sur les risques pour les personnes atteintes de diabète sucré de type II.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que LevemirMD (insuline detemir) a un profil avantages/risques favorable au traitement des adultes (de plus de 18 ans) atteints de diabète sucré de type I ou II qui ont besoin d'insuline à action prolongée (basale) pour le maintien d'une glycémie normale. Son utilisation est recommandée en association avec de l'insuline à courte durée d'action ou à action rapide prise aux repas. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: LevemirMD
Étape importante de la présentation | Date |
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Dépôt de la Présentation: | 2002-12-13 |
Examen préliminaire 1 | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire: | 2003-01-27 |
Réponse déposée: | 2003-03-10 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2003-04-03 |
Examen 1 | |
Évaluation clinique terminée: | 2005-09-16 |
Évaluation de la qualité terminée: | 2005-07-28 |
Examen de l'étiquetage terminé: | 2005-09-23 |
Délivrance de l'AC par le directeur général: | 2005-09-29 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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LEVEMIR PENFILL | 02271842 | NOVO NORDISK CANADA INC | Insuline détemir 100 Unité / ML |