Sommaire des motifs de décision portant sur Lucentis

3.3.1 Pharmacodynamique

Les concentrations plasmatiques de VEGF ont servi de paramètre pharmacodynamique pour évaluer l'effet potentiel du ranibizumab sur l'activité du VEGF dans l'organisme. Avant l'administration du ranibizumab, les concentrations de VEGF allaient d'environ 40 pg/mL à 171 pg/mL. Après l'administration du ranibizumab, les concentrations plasmatiques de VEGF fluctuaient quelque peu, sans qu'on puisse discerner une tendance, ce qui porte à croire que les concentrations systémiques de ranibizumab n'avaient pas d'effets importants sur le VEGF circulant.

Dans l'étude FVF2428g, on a examiné les effets du ranibizumab administré en plusieurs injections intravitréennes et en association avec une thérapie photodynamique (TPD) à la vertéporfine. Les patients ont été divisés aléatoirement pour recevoir soit du ranibizumab (0,5 mg/mois) en association avec la TPD à la vertéporfine, soit une injection simulée en association avec la TPD à la vertéporfine. On a mesuré les concentrations plasmatiques de VEGF comme paramètre pharmacodynamique. Après la première dose, on a observé des baisses semblables de concentrations plasmatiques de VEGF dans le groupe témoin et dans le groupe traité activement. Ces baisses pourraient s'expliquer par d'autres effets physiologiques tels que ceux liés au stress. L'effet du ranibizumab sur la taille des lésions de NVC et la fuite vasculaire a été évalué au moyen de paramètres secondaires. En général, les résultats ont révélé que le ranibizumab avait un effet favorable sur ces paramètres en comparaison avec l'injection simulée. Il a aussi été démontré que le ranibizumab, en association avec la TPD à la vertéporfine, permettait de réduire la taille des lésions de NVC ou la fuite vasculaire davantage que la TPD à la vertéporfine seule.

3.3.2 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique sérique de Lucentis à la suite d'une dose par voie intravitréenne chez l'humain nuit plus à l'évaluation de l'innocuité en raison de l'inhibition systémique potentielle de l'activité du VEGF par le ranibizumab, qu'à l'évaluation de la réponse par rapport à la dose de ranibizumab à l'intérieur de l'oeil. Pour déterminer l'exposition systémique au ranibizumab chez l'humain, on s'est fondé sur une analyse pharmacocinétique de population à partir de rares échantillons sériques provenant des études cliniques de phase I, II et III. Le plan d'échantillonnage n'a pas permis de définir adéquatement tant la concentration maximale du médicament (C_max) que le profil sérique global du ranibizumab. Après l'administration de doses intravitréennes mensuelles de 0,5 mg, les concentrations sériques du ranibizumab semblaient demeurer généralement sous le seuil jugé nécessaire pour inhiber de 50 % l'activité biologique du VEGF (11 à 27 ng/mL, évalué par un essai de prolifération cellulaire in vitro). Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques de VEGF ont été établies après l'administration intravitréenne de ranibizumab et aucun effet sur les concentrations plasmatiques de VEGF n'a été observé. Bien que l'on s'attende à ce que l'exposition systémique découlant d'une dose de 0,5 mg soit faible, la question de savoir si la C_max peut atteindre un niveau utile sur le plan clinique n'est toujours pas résolue.

Par conséquent, on ne peut pas, à partir des données pharmacocinétiques fournies dans la demande d'autorisation du médicament, évaluer adéquatement le risque d'effets indésirables systémiques en fonction du profil pharmacocinétique sérique du ranibizumab. Par ailleurs, les études cliniques menées à l'égard de Lucentis sont riches en information sur l'innocuité, indépendamment des données limitées dont on dispose sur la pharmacocinétique systémique. Ainsi, les lacunes relevées dans l'examen pharmacocinétique ne sont pas considérées comme un obstacle à l'autorisation de Lucentis pour l'indication, la dose et la voie d'administration proposées dans le traitement de la DMLA.

3.3.3 Efficacité clinique

Trois études pivots (n = 1 323) ont été soumises à l'appui de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) : l'étude FVF2598 (MARINA), l'étude FVF2587 (ANCHOR) et l'étude 3192 (PIER). On a également examiné, à des fins d'évaluation de l'innocuité seulement, cinq études non essentielles portant sur 254 patients ayant utilisé Lucentis pendant des périodes allant jusqu'à deux ans.

L'étude MARINA était un essai de phase III multicentrique, randomisé et à double insu, contrôlé avec injection simulée (n = 716), qui visait à déterminer l'efficacité et l'innocuité de Lucentis chez des patients atteints de DMLA néovasculaire sous‑fovéale minimalement classique ou occulte. Les patients admissibles ont été divisés aléatoirement selon un ratio 1:1:1 pour recevoir soit 0,5 mg de ranibizumab, soit 0,3 mg de ranibizumab, soit une injection simulée. L'étude comprenait une période de traitement de deux ans. Les résultats des 12 premiers mois ont servi à l'analyse du paramètre primaire d'efficacité, de même qu'aux analyses des paramètres secondaires et exploratoires. Les résultats obtenus au bout de 24 mois ont été utilisés pour les analyses des paramètres secondaires et exploratoires. Pour ce qui est de l'innocuité, on a analysé les résultats à 12 et à 24 mois.

L'étude ANCHOR était un essai de phase III multicentrique, randomisé et à double insu, contrôlé avec traitement (n = 423), visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Lucentis par rapport à la thérapie photodynamique (TPD) à la vertéporfine chez des patients souffrant de DMLA néovasculaire sous‑fovéale principalement classique. Les patients admissibles ont été divisés aléatoirement selon un ratio 1:1:1 pour recevoir soit 0,3 mg de ranibizumab et une TPD simulée avec perfusion saline, soit 0,5 mg de ranibizumab et une TPD simulée avec perfusion saline, soit une injection simulée de ranibizumab et une TPD active à la vertéporfine. On avait prévu une période de traitement de deux ans dans cette étude. Les résultats des 12 premiers mois ont servi à l'analyse du paramètre primaire ainsi qu'aux analyses des paramètres secondaires et exploratoires. En ce qui concerne l'innocuité, on a analysé les résultats à 12 et à 24 mois.

L'étude PIER était une étude de phase IIIb multicentrique, randomisée et à double insu, contrôlée avec injection simulée (n = 184), qui visait à déterminer l'efficacité et l'innocuité de Lucentis chez des patients atteints de DMLA néovasculaire sous-fovéale avec ou sans composante classique de NVC consécutive à la DMLA. Une période de traitement de deux ans était prévue dans cette étude; la deuxième année de traitement est encore en cours. Les patients admissibles ont été divisés selon un ratio 1:1:1 de manière à recevoir en injections intravitréennes soit 0,3 mg de ranibizumab, soit 0,5 mg de ranibizumab, soit des injections simulées, à raison d'une fois par mois pendant trois mois consécutifs, puis à une fréquence d'une fois tous les trois mois.

Selon ces trois études pivots, soit MARINA, ANCHOR et PIER, Lucentis se révèle un agent efficace dans le traitement de la DMLA lorsqu'on le compare à des témoins tels qu'un placebo ou une TPD à la vertéporfine.

Dans l'étude MARINA ainsi que dans l'étude ANCHOR, le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients qui conservent leur vision, définie comme une perte inférieure à 15 lettres d'acuité visuelle à 12 mois, par rapport à la mesure de référence. Dans l'étude MARINA, le paramètre primaire a été atteint à 12 mois; les résultats indiquent que 94,5 % des patients du groupe recevant 0,3 mg de ranibizumab et 94,6 % des patients du groupe recevant 0,5 mg de cet agent ont perdu moins de 15 lettres par rapport à la mesure de référence, comparativement à 62,2 % des patients recevant l'injection simulée. Il s'agit donc de résultats cliniquement et statistiquement significatifs pour les deux doses différentes de ranibizumab, par rapport à l'injection simulée. Dans l'étude ANCHOR, à 12 mois, 94,3 % des patients traités par Lucentis à la dose de 0,3 mg et 96,4 % des patients traités à la dose de 0,5 mg avaient perdu moins de 15 lettres par rapport à la mesure de référence, comparativement à 64,3 % des patients traités par la TPD à la vertéporfine. Dans l'étude PIER, le paramètre primaire d'efficacité était le changement moyen dans le score à l'échelle de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) pour l'oeil étudié, par rapport à la mesure de référence, à 12 mois. À 12 mois, les changements moyens dans les scores MAVC par rapport à la mesure de référence dans l'oeil étudié étaient de -1,6 et -0,2 lettres pour les groupes recevant Lucentis à une dose de 0,3 mg et à une dose de 0,5 mg, respectivement, comparativement à -16,3 lettres pour le groupe recevant l'injection simulée. L'analyse de l'un des paramètres secondaires dans l'étude PIER a révélé qu'à 12 mois, la proportion de patients ayant perdu moins de 15 lettres par rapport à la mesure de référence était de 83,3 % dans le groupe recevant 0,3 mg de Lucentis et de 90,2 % dans le groupe recevant 0,5 mg de Lucentis, alors que cette proportion était de 49,2 % chez les patients traités par des injections simulées. L'étude PIER a également confirmé que le médicament peut être administré une fois tous les trois mois; toutefois, Lucentis est moins efficace dans ce schéma d'administration que lorsqu'il est administré une fois par mois. L'analyse des données a permis de confirmer que, par rapport à une administration mensuelle, l'administration d'une dose tous les trois mois entraînera une réduction de l'avantage sur le plan de l'acuité visuelle correspondant à environ 5 lettres (une ligne) en moyenne, au cours des 9 mois suivants.

En résumé, dans les trois études pivots, on a obtenu des résultats positifs pour le paramètre primaire, qui étaient significatifs tant sur le plan clinique quesur le plan statistique. On a également évalué plusieurs paramètres secondaires et exploratoires. Les résultats obtenus pour ces paramètres appuyaient ceux du paramètre primaire; en effet, la majorité d'entre eux étaient significatifs sur le plan statistique et ont permis d'établir l'efficacité clinique du traitement par Lucentis.

3.3.4 Innocuité clinique

Au total, 1 323 patients ont participé aux trois études pivots, soit les études FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) et FVF3192g (PIER); ces patients ont été suivis pendant une période pouvant aller jusqu'à deux ans. La section 3.3.3 Efficacité clinique renferme une description de ces études.

On a noté une proportion de patients présentant des effets indésirables plus grande dans les groupes de traitement actif que dans les groupes témoins. Les effets indésirables oculaires courants signalés à propos de l'oeil traité étaient la douleur oculaire (fréquence de 0 % à 28,9 %), les hémorragies conjonctivales (fréquence de 0 % à 18,4 %) et les corps flottants vitréens (fréquence de 1,6 % à 17,2 %). Parmi les autres effets indésirables oculaires courants et graves, on trouvait les suivants : inflammation intraoculaire (p. ex. inflammation de la chambre antérieure, hypopion, iridocyclite, iritis, uvéite et hyalite, selon une fréquence globale de 4,9 % à 17,2%) et élévation de la PIO (fréquence de 3,3 % à 18,8 %). Moins de 0,1 % des injections intravitréennes ont été associées à des effets indésirables graves tels que le décollement rhegmatogène de la rétine, l'endophtalmie, les déchirures de la rétine et les cataractes traumatiques.

Les résultats ne fournissent pas un tableau clair du lien entre le traitement par Lucentis et les réactions thromboemboliques artérielles ou les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Bien qu'en général, on n'ait pas noté de différences importantes entre les groupes de traitement actif et les groupes témoins sur le plan des réactions thromboemboliques artérielles, on a constaté une tendance à une fréquence accrue chez les patients traités par Lucentis et ce, surtout à la dose la plus élevée (0,5 mg). Toutefois, toutes ces analyses ont été effectuées sur un petit nombre de cas, ce qui nuit à l'interprétation des résultats. En outre, la hausse potentielle de réactions thromboemboliques pourrait être un effet de classe des inhibiteurs du VEGF mais, en raison des très faibles concentrations de Lucentis dans la circulation générale, il est très difficile d'établir avec certitude un lien de cause à effet. Dans une étude comparative non contrôlée encore en cours, portant sur l'administration de Lucentis à des doses de 0,3 mg (1 174 patients) et de 0,5 mg (1 211 patients), la dose de 0,5 mg ne semble pas causer de risque accru d'AVC. Il faut attendre les résultats finals des études en cours pour clarifier ce point.

Dans toutes les études et tous les groupes de traitement, un petit pourcentage de patients ont manifesté une immunoréactivité. La signification clinique de ce phénomène n'est pas claire, mais certains patients présentant des niveaux plus élevés d'immunoréactivité affichaient également un taux plus élevé d'inflammation intraoculaire.

On s'est servi de cinq études non essentielles portant sur 254 patients utilisant Lucentis pendant des périodes allant jusqu'à deux ans pour évaluer l'innocuité de cet agent; toutefois, les résultats sont d'une valeur limitée étant donné qu'une préparation lyophilisée de Lucentis non offerte sur le marché avait été employée dans la plupart de ces études.

Les résultats étaient semblables à ceux obtenus dans les études pivots. Le problème prédominant était l'inflammation intraoculaire après l'injection, qui est survenue chez environ 50 % des patients et qui s'est avérée grave dans environ 11 % des cas. Ce phénomène s'est rapidement résorbé, cependant, et n'a pas semblé avoir d'effets néfastes sur la vision, du moins à court terme. Un seul patient a subi une perte de vision importante en raison d'une occlusion veineuse rétinienne, qui aurait pu ne pas être causée par le médicament. Les autres complications oculaires (déchirures de la rétine, hémorragies vitréennes) étaient rares, et on n'a pas observé de cas de décollement de la rétine ni de thrombose artérielle rétinienne. Les hausses de PIO étaient pour la plupart modestes et, dans les cas où elles étaient plus graves, elles ont pu être traitées avec succès par des mesures conservatrices. On n'a pas observé de cas de formation de cataracte, mais il se pourrait que les études n'aient pas été suffisamment longues pour exclure cette possibilité; cette complication potentielle doit faire l'objet d'une surveillance postcommercialisation.

Bien qu'aucune réaction d'hypersensibilité anaphylactique grave n'ait été relevée au cours des essais cliniques, il existe un risque théorique de réactions d'hypersensibilité, dont des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ou un oedème de Quincke.

De façon générale, Lucentis semble être un médicament relativement sûr. Les rapports périodiques de pharmacovigilance recueillis entre le 30 juin 2006 et le 29 mars 2007 n'ont pas fait ressortir de nouveaux problèmes d'innocuité, qui n'auraient pas déjà été décrits au cours des essais cliniques. La monographie de produit renferme une liste complète de réactions indésirables liées au traitement par Lucentis, et des mises en garde adéquates au sujet des réactions thromboemboliques et des réactions d'hypersensibilité ont été ajoutées.

3.3.5 Questions additionnelles

Le promoteur s'est engagé à prendre les mesures postcommercialisation suivantes :

• Fournir des rapports périodiques de pharmacovigilance tous les 6 mois et informer Santé Canada de tous signes pouvant indiquer une fréquence accrue des effets indésirables liés au traitement par Lucentis.
• Terminer les études en cours et en fournir les résultats dans le cadre de présentations post-approbation, y compris mettre à jour la monographie de produit de Lucentis s'il y a lieu.