Sommaire des motifs de décision portant sur Mabcampath ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
MabcampathMD
Alemtuzumab, 10 mg/mL, Solution, Intraveineuse
Genzyme Corporation
No de contrôle de la présentation : 074429
Émis le : 2007-05-24
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) MABCAMPATH®, Alemtuzumab, 10 mg/mL, solution, Genzyme Corporation, Submission Control No. 074429
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02273993
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 30 novembre 2005, Santé Canada a émis à l'intention de Genzyme Corporation un avis de conformité du produit pharmaceutique MabCampath.
MabCampath contient l'ingrédient médicinal alemtuzumab, un anticorps monoclonal humanisé antinéoplasique.
MabCampath est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique B (LLC‑B) chez des patients ayant été traités par des agents alkylants et pour lesquels le traitement par la fludarabine a échoué. MabCampath se fixe à la surface des cellules leucémiques et provoque une réaction de cytolyse anticorps‑dépendante.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données sur la qualité et données tirées des études précliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité du produit ont été évaluées dans une étude multicentrique non comparative, à étiquetage en clair, menée auprès de 93 patients atteints de LLC‑B déjà traités par des agents alkylants et pour lesquels le traitement par la fludarabine a échoué, ainsi que dans deux études de soutien multicentriques et non comparatives, à étiquetage en clair, menées auprès de 56 patients atteints de LLC‑B déjà traités par la fludarabine ou d'autres agents chimiothérapeutiques. Les études ont révélé une augmentation statistiquement significative du taux de réponse et de la durée de la réponse chez les patients traités par MabCampath. Cependant, la prolongation de la survie ainsi que les avantages cliniques, comme l'atténuation des symptômes liés à la maladie, n'ont pas encore été démontrés dans le cadre d'essais comparatifs randomisés. MabCampath devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte de tous les risques potentiels associés à son administration.
MabCampath (alemtuzumab, 10 mg/mL) est offert dans des ampoules contenant 30 mg d'alemtuzumab dilué dans 3 mL de solution en vue d'une administration par voie intraveineuse. MabCampath devrait être administré sous la supervision d'un médecin ayant de l'expérience dans les traitements antinéoplasiques. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
MabCampath est contre‑indiqué chez les patients présentant une infection évolutive, un déficit immunitaire sous‑jacent ou des tumeurs malignes secondaires évolutives, ou encore en cas d'hypersensibilité de type I ou de réaction anaphylactique connues à MabCampath ou à l'un de ses composants. Les conditions détaillées relatives à l'usage de MabCampath sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de MabCampath est favorable au traitement de la leucémie lymphoïde chronique B (LLC‑B) chez des patients ayant reçu des agents alkylants et pour lesquels le traitement par la fludarabine a échoué.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Information générale
L'alemtuzumab, l'ingrédient médicinal de MabCampath, est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie à l'antigène CD52 humain, une glycoprotéine membranaire exprimée principalement sur les lymphocytes périphériques, les monocytes et les macrophages tissulaires. L'alemtuzumab provoque la lyse de ces cellules, soit par la voie du complément, soit par cytotoxicité dépendante des anticorps.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'alemtuzumab est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaires de hamster chinois (Chinese hamster ovaries ou CHO). Pour fabriquer l'alemtuzumab, on a recours à une banque de cellules maîtresses et une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'ICH. Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique (carte de l'endonucléase de restriction et analyse du nombre de copies) a également mis en évidence la stabilité génétique de la banque de cellules maîtresses de l'entreposage à la production, jusqu'à la limite de la durée de vie des cellules in vitro.
La fabrication de l'alemtuzumab comprend une série d'étapes dont la culture cellulaire, la récolte et la purification. La purification est effectuée par une série d'étapes chromatographiques et d'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critique, l'application de limites en cours de fabrication et un certificat de spécifications d'analyse concernant l'alemtuzumab. Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est appliqué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'alemtuzumab présente systématiquement la structure et l'activité biologique désirées. Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de l'alemtuzumab demi‑fini et fini ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité ont été jugées acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition proposées pour l'alemtuzumab étaient bien étayées et ont été jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Le produit pharmaceutique, MabCampath, est une solution stérile, claire, incolore et isotonique dont le pH est de 6,8 à 7,4. MabCampath est offert en ampoules de verre transparent à usage unique contenant 30 mg d'alemtuzumab dans 3 mL de solution.
Le produit contient les ingrédients non médicinaux suivants : chlorure de sodium, phosphate dibasique de sodium, chlorure de potassium, dihydrogène phosphate de potassium, polysorbate 80, edétate disodique dihydraté. Aucun agent de conservation n'a été ajouté. Tous les excipients utilisés dans la fabrication du produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
MabCampath est offert en boîtes contenant trois ampoules de verre de type I (USP).
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation pendant toute la durée de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. Des données portant sur les caractéristiques physicochimiques et l'activité biologique ont démontré la biocomparabilité entre les lots de développement et les lots commerciaux.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le produit pharmaceutique est préparé, soumis à une étape de filtration stérilisante et versé de façon aseptique dans des ampoules au moyen d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques.
Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables.
Contrôle du produit pharmaceutique
MabCampath a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, la pureté, l'activité, la quantité (la teneur en protéines), de même qu'à des tests généraux visant à déterminer les caractéristiques physicochimiques de la solution (apparence/couleur/clarté, pH, osmolalité). Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique semi‑fini et fini, ainsi que pour justifier les spécifications du produit pharmaceutique ont été présentés de façon satisfaisante. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinées et jugées acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été évalués et jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation de MabCampth de 36 mois à une température de 2 à 8 °C est jugée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des analyses d'échantillons liquides de culture pré‑récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées. Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Résumé et conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de MabCampath montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l'antigène CD52, antigène que l'on trouve principalement à la surface des lymphocytes. Le mode d'action n'a pas été entièrement élucidé; on sait cependant que les oligosaccharides de l'antigène CD52 sont essentiels au développement d'une leucémie myélogène chronique ainsi qu'à la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps mais non à la liaison. L'étroite proximité entre l'anticorps et la membrane cellulaire, résultant de l'emplacement du site de liaison et de la faible taille de l'antigène, constitue vraisemblablement un fait important. Il a également été postulé que les fortes liaisons entre les fragments Fc des molécules d'alemtuzumab et entre les fragments Fc et les récepteurs Fc de type I et de type III de la membrane cellulaire seraient dues à la forte densité des antigènes CD52 à la surface des lymphocytes. La liaison croisée des molécules d'alemtuzumab à la surface des cellules semble jouer un rôle important dans l'activation d'autres molécules de surface, qui n'interagissent pas directement avec l'alemtuzumab.
Un nombre important d'études sur des tissus humains normaux a été mené afin d'identifier les types de cellules qui interagissaient avec l'anticorps. Outre les populations majeures de lymphocytes T et de lymphocytes B, on a observé une interaction entre l'anticorps et une population mineure de cellules de la peau et des spermatozoïdes matures ou en cours de maturation.
La majorité des cellules souches hématopoïétiques sont dépourvues de l'antigène CD52, mais il peut se trouver des populations mineures qui expriment l'antigène. On a observé des interactions dans le cas de la plupart des lymphomes non hodgkiniens à cellules B; on a également observé ce phénomène à l'égard d'autres lymphomes et leucémies et dans les cas de prolifération clonale caractéristiques de la LLC‑B. L'alemtuzumab a un effet lytique exceptionnellement puissant sur les lymphocytes qui expriment l'antigène CD52.
Aucune étude traitant des interactions médicamenteuses n'a été présentée.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les études de pharmacocinétique ont été menées sur des macaques de Buffon. Les études sur un anticorps monoclonal humanisé effectuées chez une autre espèce présentaient de sérieuses lacunes, dont la plus importante était la production d'anticorps anti-alemtuzumab. Il semble que l'alemtuzumab se diffuse dans le sang. Comme la durée de l'étude était limitée par la production d'anticorps anti-alemtuzumab, il n'a pas été possible de déterminer s'il pouvait y avoir une diffusion lente de l'alemtuzumab ailleurs que dans le sang. Les calculs sur la diffusion du produit étaient également vraisemblablement altérés, car un anticorps spécifique se liait aux cellules exprimant l'antigène CD52.
On ne sait pas s'il y avait des complexes d'alemtuzumab/cellules exprimant l'antigène CD52 en circulation ou si les cellules liées à l'alemtuzumab étaient rapidement retirées de la circulation sanguine, mais la chute du nombre de lymphocytes observée laisse croire que les lymphocytes liés à l'alemtuzumab auraient été rapidement retirés de la circulation sanguine. S'il y avait eu lyse des cellules dans les vaisseaux sanguins, les complexes auraient pu continuer de circuler. Le volume de diffusion correspondait approximativement au volume sanguin.
La demi‑vie initiale (11,9 et 15,1 heures) était plus longue chez les animaux qui recevaient une dose unique de 3 mg/kg que chez ceux qui recevaient des doses de 0,1 et de 1,0 mg/kg (4,1 et 3,4 heures), respectivement. Il n'est pas évident pourquoi la demi‑vie finale était si longue (approximativement 220 à 250 heures) à toutes les doses.
3.2.3 Toxicologie
Les études de toxicité ont été menées sur des macaques de Buffon. On a choisi ces animaux parce qu'ils sont suffisamment gros pour subir des prélèvements sanguins de façon périodique et parce que leurs lymphocytes expriment l'antigène CD52 et sont donc sensibles à l'effet lytique de l'alemtuzumab.
Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité ou de toxicité pour l'appareil reproducteur n'a été présentée.
Toxicité à dose unique
Dans les études de toxicité à dose unique portant sur des doses de 2 mg/kg et de 3 mg/kg (qui équivalent à la dose de 3 mg/kg proposée pour l'humain mais non à la dose totale proposée), on n'a noté aucun effet toxique, mais on a remarqué une neutrophilie transitoire dans la plupart des cas. Le nombre de lymphocytes du sang périphérique était réduit. Toutefois, sur le nombre total (mais limité) de traitements administrés, on n'a observé aucun symptôme évoquant un « syndrome de la première dose » par libération de cytokines. Aucune anomalie n'a été observée à l'autopsie. L'absence d'anomalies dans les ganglions lymphatiques et les autres tissus lymphoïdes était probablement due au laps de temps écoulé entre l'administration de la dose et l'autopsie et au fait que la dose totale était faible.
Aux doses uniques plus élevées, les animaux présentaient une hypotension et une augmentation des taux d'urée, de lactate déshydrogénase, de transaminase glutamo‑oxaloacétique sérique et d'hydroxybutyrate déshydrogénase. L'anémie pouvait être attribuable à l'administration du produit ou aux prélèvements de sang. Les analyses effectuées en laboratoire relativement à un animal qui est mort après avoir reçu une dose de 30 mg/kg ont révélé qu'il pouvait y avoir eu une hémolyse, mais on n'a pas indiqué qu'il y avait eu une hémoglobinurie.
Les animaux auxquels on avait administré une dose totale suffisamment importante et que l'on avait autopsiés peu de temps plus tard présentaient des signes d'involution lymphoïde. Par contre, les animaux qui avaient terminé la période de récupération ne présentaient pas de tels signes, ce qui donne à penser qu'il y a eu régénération des cellules lymphoïdes à partir de précurseurs. Précisons toutefois qu'aucun marqueur CD n'avait été utilisé dans l'analyse des échantillons histopathologiques et que la possibilité de la présence d'altérations dans des sous‑populations de lymphocytes ne peut être écartée.
Toxicité à doses multiples
Dans une étude de toxicité à doses multiples, des animaux ont reçu des doses quotidiennes croissantes allant de 1 mg/kg/jour à 2 mg/kg/jour pendant 15 jours, ou des doses croissantes allant jusqu'à 3 mg/kg/jour pendant 30 jours. Outre la lympholyse et l'« involution » histopathologique des tissus lymphoréticulaires prévues chez les animaux autopsiés immédiatement après l'administration du produit, il y avait peu d'observations significatives.
Comme on l'avait observé dans d'autres études menées sur des animaux, on a noté une variation du nombre de neutrophiles. On a remarqué une importante granulocytopénie chez un animal du groupe exposé pendant 30 jours qui avait reçu à la fois la dose quotidienne la plus élevée (3 mg/kg/jour) pendant les 16 derniers jours de la période de traitement de 30 jours et la dose totale la plus importante (67,5 mg/kg). Tous les animaux souffraient d'anémie, vraisemblablement en raison des prélèvements sanguins. On a également observé des effets non spécifiques, notamment une perte pondérale et une perte d'appétit. La dose maximale proposée chez l'humain est de 108 mg en 12 semaines.
Certaines altérations histologiques observées chez les animaux exposés ont également été notées chez les témoins, mais ces cas étaient peu nombreux. On n'a fait aucune observation systématique qui aurait pu donner à penser qu'il y avait un quelconque mode d'action ou effet secondaire toxique non lié à l'interaction de l'alemtuzumab avec les lymphocytes.
Les animaux à qui l'on avait administré de l'alemtuzumab et que l'on avait autopsiés au jour 227 ne présentaient aucune anomalie après la période de récupération; leurs tissus lymphoïdes semblaient normaux, mais l'examen n'avait été effectué que par microscopie optique et par observation macroscopique des structures anatomiques.
Globalement, il ressort de ces études que les seuls effets imprévus causés par l'administration d'une dose de 3 mg/kg à des macaques de Buffon étaient une variation du nombre de neutrophiles, et principalement une augmentation du nombre de ces cellules. Il y avait également une chute du nombre de lymphocytes circulants, diminution à laquelle on s'attendait sur le plan clinique.
Toxicité cardiovasculaire et respiratoire
Une étude de toxicité cardiovasculaire et respiratoire a été menée sur des macaques de Buffon anesthésiés en leur administrant des doses de 3 mg/kg, de 10 mg/kg ou de 30 mg/kg. Ces deux dernières doses étaient supérieures à la dose unique proposée (3 mg/kg). Aux doses élevées, les animaux présentaient une augmentation de la fréquence cardiaque et une hypotension. Les animaux des groupes exposés aux deux doses les plus élevées présentaient une augmentation du taux d'urée, de lactate déshydrogénase, de transaminase glutamo‑oxaloacétique et d'hydroxybutyrate déshydrogénase.
Dans les études précédentes, la neutrophilie se manifestait chez tous les sujets. Dans l'étude en question ici, cependant, on n'a pas observé de neutrophilie chez les animaux qui avaient reçu le véhicule témoin, ce qui donne à penser que la neutrophilie était probablement due à un effet toxique indirect.
On n'a fourni aucune précision relativement à la mort de l'animal qui n'a pas survécu. L'élévation du taux de potassium associée à une diminution progressive des taux d'hémoglobine et d'hématies laisse entendre qu'il y a eu hémolyse, mais on n'a formulé aucune hypothèse quant aux causes de ce phénomène. On se doit donc de considérer ce phénomène comme un effet toxique pouvant être associé au traitement par l'alemtuzumab.
Si la dose de 3 mg/kg utilisée dans cette étude représente effectivement une même dose équivalente chez l'humain, alors le médicament et ses effets immédiats (principalement une lympholyse) ne provoquent aucune altération importante sur les plans cardiovasculaire ou respiratoire.
3.2.4 Résumé et conclusion
L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé antinéoplasique dirigé contre l'antigène CD52, une molécule que l'on trouve à la surface d'un grand nombre de lymphocytes, de la plupart des monocytes et des cellules NK. L'alemtuzumab a un effet cytolytique puissant sur les lymphocytes exprimant l'antigène CD52.
On a déterminé qu'un grand nombre de tissus contenaient des lymphocytes ou des macrophages qui exprimaient, comme prévu, l'antigène CD52. On peut observer des manchons périvasculaires de lymphocytes réactifs dans plusieurs tissus, et on peut occasionnellement voir des lymphocytes dans la peau. L'antigène CD52 est notamment exprimé au niveau de l'appareil reproducteur masculin. La monographie de produit indique que MabCampath peut provoquer la perte de spermatozoïdes matures et qu'il pourrait causer une stérilité chez les hommes. Aucune étude n'a été menée dans le but de déterminer l'effet de cette perte ou la durée de cette stérilité potentielle.
On trouve, dans le sang périphérique, un large éventail de cellules qui expriment l'antigène CD52; c'est notamment le cas de plus de 90 % des cellules T et des cellules B. Les études portant sur l'utilisation de l'alemtuzumab pour traiter une série d'affections hématologiques malignes et de lymphomes révèlent que tous les cas de LLC‑B et de LLC‑T sont associés à une expression de l'antigène CD52, tout comme un certain nombre d'autres leucémies et affections malignes apparentées.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Programme clinique
Les données sur les propriétés pharmacodynamiques, les propriétés pharmacocinétiques, le taux de réponse et l'innocuité proviennent de trois études d'évaluation de l'intervalle de doses. L'une de ces études était une étude pivotale de phase II, non comparative, à étiquetage en clair (CAm211), menée auprès de 93 patients atteints de LLC‑B ayant déjà été traités par un agent alkylant et pour lesquels le traitement par la fludarabine a échoué. L'étude a été menée dans 22 centres aux États‑Unis et en Europe. Soixante‑dix‑huit pour cent (78 %) des sujets étaient des hommes, et l'âge médian était de 66 ans (32 à 86 ans). La quasi‑totalité des sujets (92,5 %) étaient de race blanche. L'objectif principal de cette étude était de déterminer le taux de réponse, et ses objectifs secondaires, d'évaluer l'innocuité du produit et les avantages cliniques. La majorité des patients ont atteint le schéma posologique cible de 30 mg trois fois par semaine, soit le traitement proposé pour MabCampath. Le traitement de la plupart des patients s'est échelonné sur une période de 4 à 12 semaines. Les deux autres études étaient des études non essentielles, non comparatives, à étiquetage en clair. L'une de ces études a été menée auprès de 125 patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH), dont 32 étaient atteints de LLC‑B et n'avaient pas obtenu une rémission complète ou avaient subi une rechute après un traitement classique de première intention ou un traitement de chimiothérapie subséquent. L'autre étude portait sur 23 patients atteints de LLC qui n'avaient pas obtenu de rémission complète ou qui avaient subi une rechute après une réponse complète avec divers types de traitements. Les objectifs de ces études non essentielles étaient d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du produit chez des patients présentant divers sous‑types pathologiques de LNH et de LLC. Les données de ces trois premières études étaient limitées en raison du faible nombre de patients atteints de LLC‑B et de la diversité des traitements administrés.
Il y a également eu une quatrième étude (CAm213), soit une étude de phase II, multicentrique, non comparative et à étiquetage en clair. L'étude en question a été menée auprès de 30 patients atteints de LLC‑B et traités par des analogues puriques, pour qui le traitement a échoué, qui se sont révélés intolérants au traitement ou dont la maladie a progressé malgré le traitement. Les patients ont été traités dans cinq centres du Royaume‑Uni. Les patients admissibles ont reçu une première dose d'alemtuzumab, soit 3 mg pendant 2 heures. La dose initiale a été augmentée à 10 mg puis à 30 mg pendant la première semaine, jusqu'à ce que les patients tolèrent une dose de 30 mg. Toutes les doses ultérieures consistaient en l'administration de 30 mg par voie intraveineuse (IV) trois fois par semaine pendant un maximum de 12 semaines. Cette étude pivotale avait également été menée pour que l'on puisse déterminer les taux de réponse et de survie, évaluer l'innocuité de l'alemtuzumab et obtenir des données de pharmacocinétique.
Douze autres essais cliniques non essentiels ont été présentés. Ils ont été décrits comme des études de phase I, de phase I/II ou « pilotes » aucune de ces études n'était contrôlée.
3.3.2 Pharmacodynamique
Un nombre limité d'études de pharmacodynamique ont révélé que la réduction du nombre total de lymphocytes était liée à la dose et qu'elle s'accentuait en fonction du temps à des doses élevées. La seule exception est celle du schéma thérapeutique qui consistait en l'administration d'une dose unique par semaine : il y avait un rebond du nombre de lymphocytes entre les traitements, mais jamais à un niveau correspondant à la valeur de départ.
Dans le cas du schéma consistant en l'administration de trois doses par semaine, on a noté une clairance des lymphocytes périphériques et des signes d'une diminution de la lymphocytose au niveau de la moelle osseuse. On a également observé une atténuation générale (quoique mal définie) en ce qui concerne la lymphadénopathie. Il est à noter que, selon des études portant sur l'utilisation de l'alemtuzumab pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, il y avait persistance des infiltrats lymphocytaires dans les articulations touchées, malgré la présence de concentrations d'alemtuzumab suffisamment élevées pour entraîner une importante lymphopénie dans le sang périphérique.
3.3.3 Pharmacocinétique
Les études de pharmacocinétique révèlent que les concentrations minimales et maximales augmentent en fonction de la dose et que les concentrations minimales avant l'administration de chaque dose croissent à mesure que progresse le traitement.
Parmi les études initiales, seule une mesurait et calculait des paramètres autres que les concentrations minimales et maximales. Selon cette étude, le paramètre d'exposition au produit (l'aire sous la courbe) augmentait en fonction de la dose et de la durée du traitement.
Aucune étude sur le métabolisme ou l'excrétion n'a été effectuée. Les lymphocytes exprimant l'antigène CD52 jouent vraisemblablement un rôle important dans l'élimination de l'alemtuzumab, dont la demi‑vie augmente en fonction de la durée du traitement. L'analyse pharmacocinétique effectuée dans l'étude CAm213 révèle que la demi‑vie du produit est d'environ 9 heures après l'administration de la première dose unique et d'environ 1 semaine après un traitement de 12 semaines.
3.3.4 Efficacité clinique
Il a été difficile d'évaluer l'efficacité clinique du produit, car aucune des études n'était contrôlée. L'étude pivotale CAm211 et les études non essentielles, dont l'étude CAM 213, sont décrites à la section 3.3.1 (Programme clinique). Vu l'absence de traitement standard pour un tel groupe de patients, on s'est servi d'articles scientifiques pour effectuer des comparaisons, notamment avec des patients recevant divers traitements de sauvetage. Les évaluations de l'efficacité reposaient sur des articles qui portaient sur des études menées auprès de patients atteints de LLC.
Dans l'étude pivotale CAm211, l'efficacité de l'alemtuzumab a été évalué auprès de 93 patients atteints de LLC‑B ayant déjà été traités par des agents alkylants et pour lesquels le traitement par la fludarabine a échoué. La majorité des patients ont atteint le schéma posologique cible de 30 mg trois fois par semaine. La plupart des patients ont été traités pendant 4 à 12 semaines.
Il y a eu réponse complète, selon les critères d'évaluation clinique classiques, chez 2 patients seulement (2,2 %), et une réponse partielle chez 29 patients (31,2 %). La durée de la réponse était de 2,5 mois à > 22 mois, au moment du dernier suivi. Il n'y avait pas suffisamment de données pour que l'on puisse déterminer si la durée de la réponse était plus longue chez les deux patients ayant eu une réponse complète (11,5 mois et > 21,7 mois). Comme seuls 21 des 51 patients ayant répondu au traitement (67,7 %) étaient toujours vivants au moment du dernier suivi, il a été impossible de calculer la durée médiane de la réponse. Le taux de survie à 18 mois était de 45,2 % (42/93).
En ce qui concerne les patients chez qui le traitement par des analogues puriques avait échoué, la durée de survie moyenne après un traitement par l'alemtuzumab était meilleure qu'après les autres traitements auxquels on a actuellement recours. La durée de la réponse (réponse complète + réponse partielle) à l'alemtuzumab dans l'étude CAM 211 (mise à jour) était de 8,7 mois.
L'évaluation du nombre initial moyen de cellules exprimant l'antigène CD52 chez les patients qui ont répondu au traitement et chez ceux qui n'y ont pas répondu révèle que le nombre initial de ces cellules était plus élevé chez ces derniers (36,9 x 109/L par rapport à 20,0 x 109/L chez les patients qui ont répondu au traitement).
On a effectué une analyse des avantages cliniques du produit dans l'étude pivotale CAM 211, vraisemblablement pour mettre au jour les améliorations qui constituaient un avantage pour les patients mais qui n'étaient pas apparentes lorsqu'on utilisait des critères de réponse standard. Parmi les paramètres dénotant un avantage clinique, citons une augmentation spécifique du taux d'hémoglobine, une atténuation dans les cas de splénomégalie massive et une diminution des symptômes B et de la fatigue. On a demandé des données supplémentaires afin de s'assurer que les avantages cliniques signalés n'étaient pas associés à une détérioration de l'état chez les patients qui n'avaient pas répondu au traitement. Selon le rapport, les évaluations des avantages cliniques ne portaient que sur les patients qui avaient répondu au traitement. La brève comparaison effectuée entre les patients qui avaient répondu au traitement et ceux qui n'y avaient pas répondu a révélé que certains de ces derniers avaient également obtenu des avantages cliniques. Par exemple, les 17 patients qui ont répondu au traitement et qui présentaient des symptômes B au moment de leur inscription à l'étude ont vu leurs symptômes disparaître, tout comme 28 des 42 patients (66,7 %) qui n'ont pas répondu au traitement et qui présentaient des symptômes B au moment de leur inscription.
On a également demandé que soient effectuées d'autres analyses, afin d'évaluer l'efficacité du produit d'après les concentrations maximales de médicament et les doses cumulatives. L'efficacité ne semble pas être liée à la concentration maximale du produit, mais certaines données indiquent que le taux de réponse croît en fonction de la dose cumulative. Cet effet peut s'expliquer en partie par le décès précoce de certains patients et par le fait que certains patients ont abandonné le traitement en raison d'effets indésirables ou de la progression de leur état pathologique. Le pourcentage des patients qui ont répondu au traitement (réponse complète + réponse partielle) par rapport à ceux qui n'y ont pas répondu a suivi la progression suivante dans les cohortes (dose cumulative) : 0, 22, 25, 25, 46 et 58 %. À la lumière de ces données, il semble que le schéma thérapeutique proposé soit efficace et qu'il n'entraîne aucun événement indésirable supplémentaire.
L'étude CAm213 a fourni des données additionnelles sur l'efficacité du produit. Le taux de réponse était essentiellement le même que dans l'étude CAm211. Neuf patients sur les 27 (33,3 %) visés par l'analyse d'efficacité répondaient aux critères d'une réponse complète (2 patients) ou d'une réponse partielle (7 patients). L'état pathologique des deux patients ayant présenté une réponse complète était détectable par cytométrie en flux. Neuf patients (33,3 %) remplissaient les critères d'un état pathologique stable. Au moment de l'examen, aucune date n'avait été fournie quant à une progression éventuelle de la maladie chez les neuf patients ayant répondu au traitement, dont le suivi s'est échelonné sur une période de 1,8 à 11,1 mois. Vingt‑quatre patients sur 27 (88,9 %) étaient vivants au moment de l'analyse. Le temps de survie médian de ces patients n'a pas encore été observé; le suivi des patients s'échelonne sur une période de 1,3 à 13,9 mois. En bref, cette étude ne modifie pas les résultats de l'étude pivotale CAm211.
3.3.5 Innocuité clinique
Les données d'innocuité sont tirées d'un grand nombre d'études cliniques. L'étude pivotale CAm211 et les études non essentielles, dont l'étude CAm213, sont décrites à la section 3.3.1 (Programme clinique). Aucune des études n'était contrôlée, ce qui a compliqué l'évaluation de l'innocuité du produit. Il n'existe pas actuellement de traitement standard pour ce groupe de patients. Pour évaluer l'innocuité du produit, on s'est fondé sur les études publiées fournies à l'appui. L'absence de données provenant d'essais comparatifs a grandement nui à la comparaison des taux de mortalité, d'infection et de deuxième affection maligne par rapport aux données provenant d'études sur d'autres traitements de sauvetage de la LLC-B. Les patients atteints de LLC sont susceptibles de contracter des infections graves et des infections opportunistes; il devient donc difficile de déterminer le rôle de l'alemtuzumab dans l'apparition d'une infection. Compte tenu des limites associées à l'appariement de cohortes, les données indiquent que les complications d'ordre infectieux ne sont pas pires que dans le cas d'autres schémas thérapeutiques, et que les taux de mortalité sont semblables. Les données limitées sur la survenue d'une deuxième affection maligne ne font pas ressortir un taux d'incidence excessif.
Questions liées à l'administration par perfusion
Dans l'étude pivotale CAm211, les effets indésirables liés à l'administration du produit par perfusion étaient fréquents (rigor, 90,3 %; fièvre, 84,9 %; nausées, 52,7 %; vomissements, 37,6 %; éruptions cutanées, 33,3 %). Peu de réactions étaient graves; on a observé les réactions de grade 3 ou de grade 4 suivantes : rigor de grade 3, 14,0 %, et de grade 4, 0 %; fièvre de grade 3, 17,2 %, et de grade 4, 3,2 %; nausées de grade 3 ou de grade 4, 0 %; vomissements de grade 3, 1,1 %, et de grade 4, 0 %; éruptions cutanées de grade 3 ou de grade 4, 0 %. Malgré ces effets indésirables, le taux d'abandon était relativement faible; 3 patients ont cessé le traitement en raison des effets dus à la perfusion. En comparaison de certaines études antérieures, dans le cadre desquelles on avait administré une dose unique plus élevée, l'administration d'une dose de 30 mg trois fois par semaine, associée à un traitement prophylactique, était tolérée par la majorité des patients, et les symptômes se sont atténués au fil du traitement. Les cas de syndrome de lyse tumorale étaient peu nombreux. Des mises en garde et des conseils appropriés sur la prise en charge pré-traitement figurent dans la monographie de produit. Il est possible de diminuer considérablement la fréquence des effets indésirables aigus liés à l'administration du produit par perfusion en utilisant des stéroïdes à forte dose, un schéma thérapeutique à dose croissante, une hydratation et de l'allopurinol. Il est à noter que ces mesures n'éliminent pas complètement les risques de complication cardiaque, y compris l'arrêt cardiaque. L'utilisation du produit chez les patients qui présentent au départ une cardiopathie semble accroître le risque de complication cardiaque, et dans certains cas les risques peuvent surpasser les avantages.
Infections
Il faut s'attendre à des infections fréquentes chez les patients qui sont atteints de LLC à un stade avancé et qui ont déjà subi des traitements de chimiothérapie immunodépresseurs. Cinquante et un patients sur 93 (54,8 %) ont contracté au moins une infection au cours de l'étude pivotale CAm211. Vingt‑six patients (28 %) ont contracté une infection de grade 1 ou de grade 2, et 25 patients (26,9 %) ont contracté une infection de grade 3 ou de grade 4.
Les infections sont courantes chez ce groupe de patients, et certains d'entre eux contractent des infections opportunistes. On ne sait pas exactement si la fréquence des infections telles que le zona, les infections à cytomégalovirus, les pneumonies à Pneumocystis carinii et certaines infections fongiques est plus élevée après un traitement par l'alemtuzumab qu'après un autre traitement de sauvetage. Les données donnent à penser que les patients qui reçoivent une prophylaxie contre les infections sont moins susceptibles de contracter une infection opportuniste grave. La plupart des autres types d'infection semblent être traitables, et les décès associés ou attribuables à une infection peuvent tout aussi bien découler de l'affection sous‑jacente que de l'utilisation de l'alemtuzumab et de la lymphopénie qui en résulte.
Le promoteur a présenté des données sur les effets indésirables provenant d'une étude comparant l'alemtuzumab et le chlorambucil comme traitement de première intention contre la LLC‑B. Selon l'étude en question, les effets indésirables d'ordre infectieux ne sont pas plus fréquents chez les patients traités par l'alemtuzumab que chez ceux recevant du chlorambucil.
Troubles hématologiques
On a observé une lymphopénie de longue durée. La durée de la lymphopénie et le retour à la normale des populations de lymphocytes étaient très variables d'un patient à l'autre. L'étude comportait également des données sur le nombre absolu de neutrophiles, sur le nombre total de cellules CD3+ et sur les sous‑populations de cellules CD3+/CD4+ et CD3+/CD8+ auxiliaires et suppressives. À 6 mois, le nombre de cellules des deux populations était sous la normale mais supérieur aux limites inférieures des intervalles de référence fixés pour chacune des populations. À partir du 6e mois, le nombre de cellules de ces deux populations, et probablement d'autres sous‑populations de CD52+, sera vraisemblablement inférieur à la normale chez les patients traités.
La chute du nombre de plaquettes était plus prononcée après un traitement par l'alemtuzumab qu'après tout autre traitement de sauvetage contre la LLC. Malgré cela, la fréquence des décès par hémorragie ou d'autres effets indésirables graves n'était pas statistiquement significative. On a également pu constater que le nombre de plaquettes revenait sans problème à la normale chez les patients répondant au traitement.
Troubles auto‑immuns
On a observé une augmentation de la fréquence des troubles auto‑immuns, et plus particulièrement des troubles thyroïdiens. Au chapitre de l'innocuité, deux « cas particuliers » sont survenus : il y a eu réactivation des symptômes associés à d'anciennes lésions quiescentes de sclérose en plaque (SEP) et un nombre statistiquement significatif de cas de troubles thyroïdiens, particulièrement chez les patients atteints de SEP. Des mises en garde et des conseils sur la prise en charge pré-traitement figurent dans la monographie de produit.
Il est clair que les troubles thyroïdiens sont survenus principalement, mais non exclusivement, chez les patients atteints de SEP. Cela pourrait s'expliquer par une certaine sensibilité héréditaire qu'auraient ces patients. Les troubles thyroïdiens en question sont une forme de thyroïdite auto‑immune, mais ils peuvent se manifester, quoique rarement, comme une hypothyroïdie. Cet effet indésirable n'a été signalé que chez un seul patient parmi tous ceux qui ont participé aux diverses études sur la LLC‑B. La monographie de produit tient compte de ce cas et indique que les patients atteints d'une autre affection auto‑immune pourraient être à risque et devraient être surveillés. Environ le tiers des patients atteints de la maladie de Basedow ayant fait l'objet d'un suivi par le promoteur ont vu leur état pathologique disparaître spontanément après la prise de médicaments antithyroïdiens pendant un certain temps. Cependant, les deux tiers d'entre eux ont dû subir une thyroïdectomie totale, et un patient a présenté une ophtalmopathie grave.
Le taux d'anticorps anti‑alemtuzumab était faible chez les patients qui ont reçu le produit par perfusion intraveineuse; on n'a observé aucune séquelle clinique. Un faible nombre de patients qui présentaient des anticorps avant le traitement ont été traités encore, et l'on n'a signalé aucun effet indésirable.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Les données présentées ont soutenu l'efficacité du produit chez les patients atteints de LLC‑B pour qui le traitement par des agents alkylants et par la fludarabine a échoué. Le temps de survie médian était plus long chez les patients traités par MabCampath que chez les patients ayant suivi d'autres traitements. De plus, le taux de mortalité semblait être inférieur, et la qualité de vie, supérieure. Il n'y a actuellement aucun traitement standard pour les patients chez qui les traitements de première intention et de deuxième intention contre la LLC‑B ont échoué. Il est donc justifié d'autoriser l'utilisation d'un produit qui prolonge la durée de vie et améliore la qualité de vie d'un bon nombre de patients, y compris de ceux chez qui il n'y a pas de réponse clinique proprement dite.
Le profil d'effets indésirables est acceptable, surtout lorsqu'on tient compte du fait qu'il n'existe pas de solution de rechange efficace. Des mises en garde et des avis appropriés figurent dans la monographie de produit, afin que l'on puisse prendre des mesures de prophylaxie adéquates pour réduire les risques d'effets indésirables graves tels que le syndrome de lyse tumorale, les infections graves (y compris des infections opportunistes) et les symptômes graves pouvant survenir peu après l'administration d'un produit par perfusion (p. ex. rigor). Les mises en garde ont été mises à jour en fonction des rapports sur l'innocuité du produit et sur le signalement de cas d'infections opportunistes, de maladies auto‑immunes et d'autres effets indésirables graves associés à l'administration d'un produit par perfusion.
Le schéma thérapeutique proposé, soit l'administration d'une dose croissante en fonction de la tolérance du sujet puis d'une dose de 30 mg trois fois par semaine par voie intraveineuse, est acceptable. La dose cumulative habituelle sur une période de 12 semaines n'est pas associée à une augmentation statistiquement significative de la fréquence des effets indésirables par rapport à des traitements de moins longue durée. On a également émis des mises en garde au sujet de l'administration de doses uniques élevées et, en particulier, de doses initiales supérieures à ce qui est recommandé.
Les avantages de MabCampath pour les patients qui ont reçu un traitement de première intention et chez qui le traitement par la fludarabine a échoué sont clairement supérieurs aux risques associés à l'administration du médicament.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada estime MabCampth a un profil avantages/risques favorable au traitement de la leucémie lymphoïde chronique B (LLC‑B) chez des patients ayant reçu des agents alkylants et pour lesquels le traitement par la fludarabine a échoué. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: MabcampathMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Demande de statut prioritaire | |
| Déposée: | 2001-08-08 |
| Rejetée par Directeur, BPBR: | 2001-09-13 |
| Dépôt de la présentation: | 2001-11-01 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire: | 2001-12-21 |
| Réponse déposée: | 2002-02-01 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire: | 2002-02-15 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée: | 2004-12-23 |
| Évaluation clinique terminée: | 2005-11-25 |
| Examen de l'étiquetage terminé: | 2005-11-24 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général: | 2005-11-30 |