Sommaire des motifs de décision portant sur Macugen

3.3.1 Pharmacologie humaine

Études sur la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)

ETLD = Effets toxiques limitant la dose; EI = Événement indésirable; MAVC = Meilleure acuité visuelle corrigée; PIO = Pression intraoculaire; PK = Pharmacocinétique; TPD = Thérapie photodynamique à la vertéporfine; NVC = Néovascularisation choroïdienne; QL = Qualité de vie

Le programme clinique comprenait six études sur la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) . Cinq études (NX 109-01, EOP1000, EOP1001, EOP1003 et EOP1004) ont été présentées à l'appui de l'allégation relative à l'efficacité du pegaptanib sodium dans le traitement des patients atteints de DMLA exsudative. Toutes les études ont évalué l'innocuité du pegaptanib sodium. Deux études (EOP1003 et EOP1004) ont été classées comme des études pivots et sont en cours, ayant été prolongées pour une deuxième année; cette présentation prioritaire ne contient que des données pour la première année. L'étude EOP1006 visait à évaluer plus à fond l'innocuité du pegaptanib sodium.

Toutes les études ont été effectuées conformément aux Bonnes pratiques cliniques (BPC) et à la Déclaration d'Helsinki. On a indiqué que les études ont été conçues, réalisées, analysées et que les résultats ont été communiqués en utilisant des normes élevées conformément aux pratiques actuelles en recherche clinique. Toutes les études ont clairement identifié les populations de patients et utilisé des étalons et des mesures acceptées définies prospectivement pour l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité.

Le programme de développement chez les humains a été effectué entièrement chez des patients, la raison étant que le mode intravitréen d'administration imposait certains risques non justifiables chez des volontaires en santé qui n'en retireraient aucun bienfait.

3.3.2 Pharmacodynamique

Aucune étude pharmacodynamique n'a été effectuée. Sur la foi des données publiées sur le rôle du VEGF₁₆₅ ou du VEGF₁₆₄ chez les humains et les animaux et des études de pharmacologie non clinique effectuées, on a avancé l'hypothèse que le pegaptanib sodium inhibait la néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique, sans effet sur les aspects physiologiques du VEGF dans l'oeil ou dans la circulation générale. On s'attendait à ce que le pegaptanib inhibant spécifiquement le VEGF₁₆₅ soit utilisé pour traiter la DMLA exsudative, ce qui devrait prévenir la détérioration relative de l'acuité visuelle. Le plan des études cliniques prévoyait des évaluations des caractéristiques des lésions de la DMLA avant et après le traitement au pegaptanib sodium.

3.3.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du pegaptanib chez les humains a été caractérisée dans le plasma seulement et n'était donc pas entièrement caractérisée. La cinétique plasmatique du pegaptanib a été caractérisée après l'administration IVT d'une dose unique et de doses multiples chez des patients atteints de DMLA. Pour plus d'information sur les plans d'étude, voir la Section 3.3.1Pharmacologie humaine. La dose de 3 mg/oeil, qui est 10 fois plus forte que la dose thérapeutique proposée, a été utilisée pour la détermination des paramètres PK; les doses inférieures à 3 mg/oeil ont entraîné des concentrations plasmatiques proches ou au-dessous de la limite de dosage. Une méthode validée de double hybridation conforme aux Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) a été utilisée pour doser les concentrations plasmatiques de pegaptanib sauf dans l'étude NX-109-01 où une méthode validée mais non conforme aux BPL a été employée.

Absorption

Dans les études EOP1000, 1001 et 1006, les paramètres PK plasmatiques étaient similaires après l'administration IVT d'une dose unique ou de doses multiples de 3 mg/oeil de pegaptanib. D'après ces études, la C_max moyenne globale était de 76 ng/mL (variation des valeurs individuelles de 19 à 136 ng/mL, T_max moyen de 1 à 2,5 jours) et de 77 ng/mL (variation des valeurs individuelles de 27 à 200 ng/mL, T_max moyen de 1 à 2,5 jours) après la première dose et après la troisième ou quatrième dose, respectivement. De même, l'intervalle des valeurs individuelles de l'ASC inf était de 4 à 49 µg·h/mL (moyenne de 25 µg·h/mL) après la première dose, et l'intervalle des valeurs individuelles de l'ASC tau était de 13 à 41 µg·h/mL (moyenne de 25 µg·h/mL) entre la deuxième et la troisième dose et entre la troisième et la quatrième dose.

Ces résultats démontrent que le pegaptanib ne risque pas de s'accumuler dans le plasma après des doses répétées (administration IVT, toutes les 4 ou 6 semaines pendant 12 ou 24 semaines, respectivement) de 3 mg/oeil. Surtout, les résultats de l'étude EOP1004 prouvent qu'il n'y a pas d'accumulation dans le plasma après l'administration de la dose thérapeutique proposée de 0,3 mg/oeil toutes les 6 semaines pendant une période pouvant atteindre 42 semaines; 100 % des patients (n = 64) ne présentaient aucune concentration plasmatique mesurable de pegaptanib dans leurs échantillons au taux sérique le plus faible (limite de dosage (LD) de 8 ng/mL; échantillons prélevés environ 6 semaines après l'injection IVT).

La biodisponibilité générale/plasmatique absolue du pegaptanib après une administration IVT n'a pu être évaluée vu qu'il n'y avait aucune étude clinique portant sur l'administration IV. Les résultats tirés d'études animales semblent cependant indiquer que de 70 à 100 % de la dose administrée par voie intravitréenne serait absorbée dans le plasma.

Distribution

On a estimé que la demi-vie terminale était de 10 ± 4 jours chez les humains (étude EOP1006). Cette demi-vie plaide en faveur d'un lent transfert de l'oeil/corps vitré à la circulation générale, tel qu'observé chez les animaux. Pour ce qui est des données relatives aux animaux, une demi-vie moyenne de 2-5 jours a été relevée après l'administration IVT, la demi-vie terminale plus longue chez les humains peut indiquer que le passage se fait plus lentement de l'oeil à la circulation générale, que l'activité métabolique plasmatique est plus faible ou que l'élimination rénale est plus lente. Le fait que les concentrations de pegaptanib sont voisines ou au-dessous de la limite de dosage 4 semaines après l'administration IVT (3 mg/oeil) donne à penser que les concentrations résiduelles de pegaptanib sont faibles dans l'oeil/corps vitré à la fin de l'intervalle posologique proposé (6 semaines) et dose (0,3 mg/oeil). Néanmoins, on ne peut exclure la possibilité d'une accumulation du pegaptanib ou d'un de ses métabolites dans l'oeil. Compte tenu du profil d'innocuité non clinique et clinique favorable du pegaptanib, l'accumulation potentielle de petites quantités de pegaptanib ou de ses métabolites ne semble pas poser de problème.

L'information provenant d'une étude de distribution du pegaptanib dans les tissus de lapin, même si elle portait sur un petit nombre d'animaux (n = 1/prélèvement ponctuel d'échantillons; 5 prélèvements d'échantillons en 42 jours), a montré que le pegaptanib était distribué dans les organes bien irrigués (foie, rein, ganglion lymphatique, rate, moelle osseuse).

Métabolisme

On croit que le pegaptanib est métabolisé par des endonucléases et des exonucléases pour former de petites amorces (« shortmers ») et/ou des nucléotides. Aucun dosage des métabolites du pegaptanib n'a été effectué dans le corps vitré, le plasma et l'urine des patients. Le métabolisme du pegaptanib assuré par les nucléases chez les humains est corroboré par la présence de la 2'-fluoro-désoxyuridine, un nucléotide modifié du pegaptanib qu'on retrouve également dans le plasma et l'urine des lapins traités au pegaptanib. De même, les données in vitro ont montré que le pegaptanib peut être métabolisé par des nucléases dans le plasma humain (étude 400014), mais que la vitesse du métabolisme dans le plasma humain semble être beaucoup plus lente que chez d'autres espèces (chiens et lapins). Le fomivirsen, un oligodésoxynucléotide, était métabolisé par des nucléases dans le corps vitré humain in vivo. La possibilité que le pegaptanib (un oligonucléotide modifié pégylé) puisse être métabolisé dans le corps vitré/oeil humain ne peut être exclue.

Élimination

L'excrétion du pegaptanib et de ses produits de dégradation n'a pas été évaluée chez les humains. Une étude chez le lapin indique cependant que l'excrétion urinaire constitue la principale voie d'élimination. Le fait que la clairance rénale influe sur l'ASC et la C_max fournit une preuve de l'excrétion rénale du pegaptanib chez les humains.

Populations particulières

Les sujets qui ont fait l'objet d'une mesure des paramètres PK (études EOP1000, 1001 et 1006) étaient des personnes âgées (âge moyen variant entre 75,7 et 78,3; intervalle global de 53 à 92), surtout de sexe féminin (64 % de l'ensemble des sujets), qui étaient atteintes de DMLA. L'étude EOP1006 a porté sur certains sujets déjà traités par thérapie photodynamique (TPD) ou ayant suivi une TPD pendant l'étude. L'étude EOP1001 a porté sur des sujets qui devaient subir un traitement par TPD au cours de l'étude. Il y avait un nombre limité de patients qui avaient moins de 60 ans et plus de 85 ans (EOP1006). Dans l'ensemble, les données n'ont pas démontré que les paramètres PK plasmatiques étaient significativement influencés par le sexe, l'âge ou la TPD.

Chez le lapin, le pegaptanib et la 2'-fluoro-désoxyuridine (un nucléotide et un métabolite du pegaptanib) ont été éliminés surtout par le rein/urine. Les résultats de l'étude EOP1006 ont montré que la fonction rénale peut influer sur les paramètres PK du pegaptanib. Ces changements dans la PK du pegaptanib étaient jugés sans effet clinique car la variation dans les concentrations plasmatiques causées par l'insuffisance rénale ne dépassait pas les concentrations atteintes avec une dose de 3 mg/oeil, dose qui était 10 fois plus élevée que la dose thérapeutique proposée et qui s'est avérée sûre dans les études animales et humaines. Les patients dont la clairance créatinique était inférieure à 20 mL/min n'ont pas été étudiés.

Études sur les interactions médicamenteuses

Aucune étude pharmacocinétique sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée. On ne dispose d'aucune information indiquant que des oligonucléotides sont métabolisés par le système cytochrome P450 (CYP450). Après l'administration IVT, seules de faibles concentrations de pegaptanib transitent par le foie, ce qui rend peu probable une interaction médicament-médicament classique par le biais des enzymes du métabolisme hépatique. En outre, même si plusieurs oligonucléotides antisens ont été spécifiquement conçus pour inhiber des enzymes CYP450, des oligonucléotides de contrôle non spécifiques se sont révélés sans effet.

Les interactions/liaisons potentielles des protéines plasmatiques avec le pegaptanib n'ont pas été étudiées. Une interaction médicamenteuse associée au déplacement des protéines plasmatiques est peu probable, compte tenu de la faible exposition générale après une administration IVT. En outre, la liaison des protéines plasmatiques ne serait pas importante car les résultats font ressortir l'absence d'effet d'un plasma à 50 % sur la CI₅₀ du pegaptanib in vitro.

3.3.4 Efficacité clinique

Six études ont été soumises à l'appui de l'utilisation de Macugen pour le traitement de la DMLA exsudative. La description de leur plan est fournie à la Section 3.3.1Pharmacologie humaine. Les deux études pivots (EOP1003 et EOP1004) devaient durer 2 ans. La présente présentation renferme des données pour la première année seulement. Les deux études ont un plan identique sauf que l'EOP1004 comportait des évaluations des dosages de la concentration plasmatique du médicament et le questionnaire sur le fonctionnement visuel (VFQ 25) du National Eye Institute.

Les deux études cliniques pivots ont été bien menées. Une étude a été effectuée dans plusieurs pays, dont le Canada et les É.-U. Parmi les principales variables de l'efficacité utilisées, la dernière observation reportée prospectivement pour estimer les données pour les valeurs manquantes peut poser un problème dans le cas d'une affection s'accompagnant d'une détérioration de la vision. La faible proportion des patients qui se sont retirés des études atténue grandement le problème. Il semblait difficile sur le plan éthique d'empêcher l'administration aux patients du traitement approuvé, soit la thérapie photodynamique (TPD). La TPD a été administrée à la discrétion des chercheurs, ce qui faussait l'analyse des données concomitantes sur la TPD et le pegaptanib (non communiquées). De plus, la sélection du groupe témoin présentait des difficultés en raison du caractère effractif de la méthode d'administration, l'injection intravitréenne. Une injection simulée a donc été utilisée comme témoin. Le problème avec le traitement simulé est que ni l'effet de l'injection ni celui du médicament ou du solvant ne peuvent être distingués dans les résultats relatifs à l'efficacité/aux événements indésirables. En outre, l'injection peut à elle seule entraîner certains types de réactions de l'organisme qui ne seront pas pris en compte dans la simulation.

En général, la population étudiée reflétait les caractéristiques démographiques de la DMLA. Les antécédents médicaux et chirurgicaux témoignaient de l'âge de la population atteinte de DMLA; les troubles vasculaires les plus courants étaient l'hypertension, les troubles cardiaques et les troubles musculosquelettiques. La tonométrie par aplanissement effectuée au départ a révélé que les patients présentaient une pression intraoculaire normale ou contrôlée médicalement de 15,2 (ET 2,9) mmHg. La distribution des troubles oculaires était similaire dans les différents groupes. Le nombre de patients qui avaient déjà reçu un traitement par TPD était distribué de façon similaire mais la proportion dans l'étude 1004 (simulation 11 %, 0,3 mg 13 %, 1 mg 14 % et 3 mg 14 %) était plus importante que dans l'étude 1003 (simulation 3 %, 0,3 mg 4%, 1 mg 6 % et 3 mg 4 %). La majorité des patients (80 %) avait une acuité visuelle de 20/30 à 20/100. Toutes les lésions avaient une taille ≤ 12 surfaces de disque. Les groupes étudiés comptaient une proportion similaire de patients atteints des trois sous-types de DMLA. Chez environ 25 % de la population, les lésions étaient de type « exclusivement classique ». Des proportions similaires de patients présentaient des lésions de type « minimalement classique » et « exclusivement occulte ». Les études ne visaient pas à analyser les données sur l'efficacité pour chacun des sous-types de DMLA.

Dans les deux études pivots, le paramètre primaire de l'efficacité était la proportion de répondeurs, définis comme étant les patients qui avaient perdu moins de 15 lettres pour la meilleure acuité visuelle (AV) corrigée dans l'oeil étudié entre le point de départ et la 54^e semaine, le tableau de l'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study à 2 mètres étant utilisé. Cette mesure est considérée comme la mesure la plus significative et la plus pertinente du point de vue clinique de l'évolution de l'acuité visuelle chez les patients souffrant de DMLA exsudative. Les paramètres d'efficacité secondaires étaient : i) la proportion de patients ayant regagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle entre le début de l'étude et la 54^e semaine; ii) la proportion de patients ayant regagné au moins 0 lettre d'acuité visuelle entre le début de l'étude et la 54^e semaine et iii) le changement dans l'AV moyenne entre le début de l'étude et la 6^e, la 12^e et la 54^e semaine.

Les deux études pivots ont montré que Macugen est efficace chez les patients souffrant de NVC sous-fovéale associée à une DMLA telle qu'évaluée par les résultats pour les variables primaires et secondaires. La proportion de patients qui avaient perdu < 15 lettres à la 54^e semaine dans le groupe ayant reçu 0,3 mg de Macugen était statistiquement beaucoup plus élevée comparativement au groupe ayant reçu une injection simulée dans les deux études (étude EOP1003 : 0,3 mg de Macugen 73 % c. injection simulée 59 %, valeur p = 0,0105; étude EOP1004 : 0,3 mg de Macugen 67 % c. injection simulée 52 %, valeur p = 0,0031). Les résultats ont montré que la proportion de patients ayant perdu moins de 15 lettres à la 54^e semaine était similaire peu importe les caractéristiques initiales, notamment le sous-type de lésions, le recours antérieur à la TPD, l'acuité visuelle, la taille des lésions, le sexe, la pigmentation de l'iris et l'âge, tels qu'évalués par la similitude des résultats (examen de visu) et non pas par des analyses statistiques. Le gain thérapeutique calculé (patients traités moins ceux qui ont reçu une injection simulée) dans le groupe ayant reçu 0,3 mg était d'environ 15 %. On peut en conclure que l'administration de 0,3 mg de Macugen sur une période d'un an a réduit le risque de perte de la vision chez les patients souffrant de NVC sous-fovéale associée à une DMLA. Toutefois, le bienfait par rapport à l'injection simulée n'était que d'environ 15 %.

Des variables secondaires ont démontré que les patients ayant reçu soit 0,3 mg de Macugen ou une injection simulée continuaient de perdre leur acuité visuelle, mais que Macugen ralentissait la progression de la maladie, évaluée d'après le nombre de lettres que les patients pouvaient lire durant la période d'étude d'un an. De plus, la proportion de patients souffrant d'une perte visuelle grave durant l'étude, définie comme une perte de ≥ 30 lettres sur l'échelle d'AV en 54 semaines, était réduite de plus de la moitié dans le groupe traité par Macugen (10 % des patients ont connu une perte grave de la vision) par rapport à ceux qui ont reçu une injection simulée (22 % des patients).

3.3.5 Innocuité clinique

Le programme clinique consistait en six études sur la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), qui ont toutes évalué l'innocuité du pegaptanib sodium. Deux études (EOP1003 et EOP1004) ont été classées comme des études pivots et devaient durer deux ans. Les données fournies pour cette présentation prioritaire portait sur la première année. L'étude EOP1006 visait à évaluer plus à fond l'innocuité. Le plan d'étude de ces essais est décrit à la Section 3.3.1 Pharmacologie humaine.

La population examinée pour l'innocuité dans les deux études pivots, EOP1003 et EOP1004, était constituée de 612 et de 578 patients, respectivement, qui ont reçu au moins un traitement. Moins de 14 % des patients se sont retirés des études au cours de la première année et environ 90 % des patients ont reçu de 8 à 9 traitements (données regroupées des deux études). Les patients étaient pour la plupart de race blanche, avaient un âge médian de 75 ans et étaient de sexe féminin, ce qui était représentatif de la population générale atteinte de la DMLA. Les différents groupes (groupes traités par Macugen et groupes recevant l'injection simulée) présentaient une distribution similaire pour ce qui est du sexe, de l'âge, de la race, de la performance, de la taille et du poids. Les groupes étaient également bien équilibrés sur le plan des antécédents ophtalmiques, médicaux et chirurgicaux. Les troubles les plus fréquents au début de l'étude étaient l'hypertension non spécifiée (NS, 48-54 %), l'arthrite NS (19-21 %), l'hypercholestérolémie (18-23 %) et l'hypersensibilité aux médicaments (16-23 %). Il n'y avait pas de déséquilibre relativement à la médication initiale entre les groupes de traitement : près de 85 % ont reçu des médicaments agissant sur les organes sensoriels (surtout des anticholinergiques), de 64 à 72 % ont reçu des médicaments contre les troubles cardio-vasculaires (surtout des inhibiteurs de l'HMGCoA) et de 52 à 59 % ont reçu des médicaments agissant sur le tube digestif et le métabolisme (vitamines et calcium). Aucun patient ne présentait des signes cliniquement révélateurs aux électrocardiographies (ECG) initiales.

Les deux études n'ont fait ressortir aucun déséquilibre cliniquement significatif entre les différents groupes pour ce qui est des antécédents ophtalmiques. Les sous-types des lésions au départ étaient classés d'après leur aspect à l'angiographie à la fluorescéine, de 38 à 40 % ayant une DMLA classique de 0 % (occulte), de 34 à 38 % ayant une DMLA classique de 1 à 49 % (minimalement classique) et de 24 à 27 % ayant une DMLA classique de ≥ 50 % (à prédominance classique). Pour ce qui est des antécédents oculaires initiaux en général, de 12 à 14 % des patients dans les différents groupes de traitement avaient déjà reçu une TPD par la vertéporfine (8 semaines d'intervalle par rapport au premier traitement) et de 5 à 6 % avaient reçu un traitement général antérieur pour la DMLA. Des hémorragies sous-rétiniennes ont été observées au départ chez 71 à 73 % des patients (69 % dans l'EOP1003; 75 % dans l'EOP1004 de la population visée par les études d'innocuité qui incluaient tous les groupes de traitement).

Le taux d'abandon du traitement était faible. La raison le plus souvent invoquée pour arrêter le traitement était la « demande du patient » (5 %), les événements indésirables (1 %) et le décès (2 %). De tels décès étaient à prévoir dans ce groupe d'âge; aucun n'était associé au traitement.

Des événements indésirables ont été signalés chez presque tous les patients (de 95 à 100 % des patients dans l'étude EOP1003 et 99 à 100 % des patients dans l'étude EOP1004). La proportion de patients ayant connu au moins 1 événement indésirable grave (EIG) était de < 20 % et seulement 1-2 % des EIG ont mené à l'abandon du traitement.

Il convient de rappeler que Macugen devait être administré par voie intravitréenne (IVT) à une dose de 0,3 mg, 1 mg, 3 mg par oeil dans un volume total de 90 µL toutes les 6 semaines durant 1 an. Neuf injections IVT étaient prévues. Comme nous l'avons mentionné précédemment, 8 a 9 injections étaient administrées à environ 90 % des patients. Le groupe témoin (injection simulée) n'a pas reçu d'injections IVT mais a été soumis à toutes les interventions précédentes et a reçu une injection IVT simulée. Ses membres ne savaient pas s'ils avaient reçu l'injection ou non. Les événements indésirables, qui ont été provoqués différemment dans le groupe ayant reçu une injection simulée et les groupes traités au Macugen, pouvaient être associés à l'injection IVT ou au médicament (pegaptanib sodium). Il est difficile de distinguer les événements liés à l'injection de ceux liés au médicament; c'est une carence de l'étude, qui est cependant acceptée à cause des considérations éthiques.

Événements oculaires indésirables

La majorité de tous les événements indésirables (EI) étaient des troubles oculaires (82-88 % dans l'étude EOP1003 et 92-97 % dans l'étude EOP1004). Les EI généraux étaient peu fréquents, ce qui est à prévoir dans le cas d'un traitement administré localement.

Environ 90 % des patients ont fait état d'EI oculaires dans l'oeil étudié; la majorité des événements étaient bénins à modérés. À quelques exceptions près, les EI oculaires ont été similaires dans les trois groupes de traitement actif (0,3 mg, 1 mg, 3 mg par oeil), ce qui semble indiquer une relation avec la méthode d'injection plutôt qu'avec le médicament comme tel¹. Les EI oculaires qui semblaient être liés à la dose de Macugen étaient l'oedème cornéen, la cataracte, l'oedème de la conjonctive et l'oedème de la paupière, mais l'incidence dans le groupe ayant reçu 0,3 mg était similaire ou plus faible que dans le groupe ayant reçu une injection simulée.

Les données sur l'innocuité décrites ci-dessous résument l'expérience vécue par 295 patients exposés pendant une période pouvant atteindre un an (nombre total d'injections = 2478, nombre moyen d'injections/patient = 8,4) à la dose recommandée de 0,3 mg.

Les effets oculaires indésirables suivants ont été signalés dans l'un des groupes traités au Macugen et considérés comme graves : endophthalmie (12 cas, 1 %), décollement de la rétine (4 cas, < 1 %), hémorragie rétinienne (3 cas, < 1 %), cataracte (3 cas, < 1 %), cataracte traumatique (3 cas, < 1 %), hémorragie vitréenne (2 cas, < 1 %), glaucome non spécifié (1 cas, < 1 %), uvéite non spécifiée (1 cas, < 1 %), élévation de la pression intraoculaire (1 cas, < 1 %).

Les événements graves qui pourraient être prévenus ou contrôlés de près sont l'endophthalmie et les cataractes traumatiques associées à l'injection intravitréenne. L'incidence de l'endophthalmie a été réduite lorsqu'on a amélioré les conditions d'asepsie, sans toutefois être éliminée. Il convient de souligner l'importance de l'adhésion à des techniques strictes d'asepsie de même que du suivi des patients durant la première semaine suivant toute injection. Les signes et symptômes d'endophthalmie devraient être clairement indiqués dans la monographie de produit et l'on devrait fournir une description de l'injection IVT avant et après l'intervention. Pour éviter les cataractes traumatiques, on devrait mentionner dans la monographie que les médecins devraient éviter de toucher au cristallin avec l'aiguille de la seringue.

D'après l'expérience acquise avec des agents à action générale qui inhibent le VEGF, les EI oculaires susceptibles d'être associés à une inhibition indésirable du VEGF dans l'oeil sont les événements thromboemboliques ou hémorragiques. L'hémorragie vitréenne était le seul événement à survenir chez une plus grande proportion de membres du groupe traité par Macugen que du groupe ayant reçu une injection simulée. L'incidence de l'hémorragie vitréenne n'a pas cependant augmenté avec la dose de pegaptanib sodium et ne s'est pas reproduite chez 15 des 16 patients comme une inhibition chronique du VEGF aurait pu le laisser présager. L'angiographie à la f luorescéine n'a révélé aucune anomalie vasculaire rétinienne non prévue dans l'histoire naturelle de la DMLA exsudative. On n'a noté aucun délai appréciable dans le temps de transit artérioveineux, aucune anomalie de l'irrigation choroïdienne ni d'occlusions artériolaires.

Le risque qu'une hémorragie oculaire soit exacerbée ou causée par des médicaments administrés simultanément, tels que des anticoagulants ou des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, a retenu l'attention. Les résultats d'études n'ont mis en évidence aucune augmentation du risque d'hémorragie vitréenne chez les patients traités par Macugen qui serait associée à l'administration concomitante d'anticoagulants, d'inhibiteurs plaquettaires ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Événements indésirables généraux

Des EI non oculaires associés à l'inhibition générale du VEGF n'étaient pas prévus dans le programme relatif au pegaptanib sodium à cause de la spécificité de ce dernier au VEGF₁₆₅ et de l'exposition générale faible ou non détectable liée à l'administration intravitréenne. De plus, l'évaluation préclinique du pegaptanib sodium n'a mis en évidence aucun changement physiologique ou effet toxique qui pourrait être considéré comme étant raisonnablement lié à l'inhibition du VEGF, soit dans l'organisme entier ou dans l'oeil. Les expositions précliniques par les voies intraveineuse ou intravitréenne ont entraîné des expositions beaucoup plus fortes que celles subies par les humains qui avaient reçu 3 mg dans un oeil. Les études de toxicité et les études pharmacologiques sur l'innocuité n'ont pas mis en évidence une hypertension, une protéinurie ni des événements thromboemboliques ou hémorragiques.

Les EI généraux étaient peu fréquents dans les études sur l'innocuité. Les types et l'incidence des EI généraux étaient à prévoir chez une population âgée, et l'incidence de la plupart des événements était la même dans tous les groupes de traitement. Les événements les plus fréquents dans le groupe ayant reçu 0,3 mg étaient l'hypertension (14/295, 4,7 %), la rhinopharyngite (19/295, 6,4 %), les céphalées (19/295, 6,4 %) et la bronchite (16/295, 5,4 %). Le taux d'incidence de l'arthralgie et des nausées ainsi que celui des infections des voies respiratoires supérieures était de 4 % chacun.

Les EIG hémorragiques et cardio-vasculaires/pulmonaires thrombotiques généraux étaient rares et leur incidence était similaire dans les différents groupes traités par Macugen et le groupe ayant reçu une injection simulée. Un examen des notes relatives à l'innocuité pour ces patients a révélé que tous ces cas sauf un présentaient des facteurs de risque préexistants importants de troubles cardiaques thromboemboliques et de troubles du système nerveux central (SNC), notamment une hypertension ou une maladie vasculaire occlusive préexistante. Rien n'indique que l'hypertension ou l'élévation de la pression artérielle et l'infarctus du myocarde (IM) soient associés à un effet anti-VEGF. Le traitement anti-VEGF pourrait peut-être inhiber/retarder la récupération après un IM, freinant le développement de collatérales associé à l'IM ou à un accident vasculaire cérébral, provoquant ou accélérant l'angine. Aucun paramètre temporel pour les traitements anti-VEGF ne pouvait être donné si les patients avaient eu récemment un épisode d'IM/accident vasculaire cérébral.