Sommaire des motifs de décision portant sur Mycamine ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
MycamineMD
Micafungine sodique, 25 mg et 50 mg par flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse
Astellas Pharma Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 078577
Émis le : 2008-01-10
Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le systPme réglementaire des produits de la santé et des aliments et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrMYCAMINE®, Micafungin sodium, 25 mg/vial and 50 mg/vial, Powder for solution, Astellas Pharma Canada, Inc., Submission Control No. 078577
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02294214 - 25 mg/flacon
- 02294222 - 50 mg/flacon
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 22 mai 2007, Santé Canada a émis à l'intention d'Astellas Pharma Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Mycamine.
Mycamine contient de la micafungine sodique, un ingrédient médicinal antifongique.
Mycamine est indiqué pour le traitement des patients atteints de candidose oesophagiennne et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients qui doivent subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques. L'ingrédient médicinal contenu dans Mycamine, la micafungine, bloque la synthèse de la 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi cellulaire des champignons.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. Mycamine a été évalué dans une étude de phase III, randomisée et à double insu, comparant l'administration de Mycamine à raison de 150 mg/jour (n=260) à l'administration de fluconazole par voie intraveineuse à raison de 200 mg/jour (n=258) chez des adultes infectés par le VIH, non traités, souffrant d'une candidose oesophagiennne établie par endoscopie. Les résultats du traitement endoscopique, du traitement clinique et du traitement général, ainsi que le taux d'éradication mycologique, étaient comparables chez les patients traités par Mycamine et chez ceux traités par le fluconazole. Dans une autre étude menée chez des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, on a observé une prophylaxie réussie (définie comme l'absence d'infection fongique générale avérée, probable ou soupçonnée jusqu'à la fin du traitement [habituellement 18 jours] et l'absence d'infection fongique générale avérée, probable ou soupçonnée jusqu'à la fin de la période de 4 semaines suivant le traitement) chez 80,7 % des sujets ayant reçu Mycamine et chez 73,7 % des sujets ayant reçu du flucomazole. On n'a pas établi l'efficacité de Mycamine contre les infections causées par des champignons autres que Candida.
Mycamine (25 mg/flacon et 50 mg/flacon, micafungine sodique) est offert sous forme de poudre lyophilisée stérile pour injection intraveineuse. La dose recommandée est de 150 mg/jour pour le traitement de la candidose oesophagiennne et de 50 mg/jour pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients qui doivent subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Mycamine est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un ou l'autre des composants de ce produit. Mycamine devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés B l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Mycamine sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Mycamine est favorable pour le traitement des patients atteints de candidose oesophagiennne et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients qui doivent subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
En juin 2002, une présentation de drogue nouvelle portant sur la micafungine sodique a été soumise à Santé Canada. La présentation ne renfermait pas suffisamment de données à l'appui de l'une ou l'autre des trois indications faisant l'objet de la demande. Par conséquent, le 22 avril 2004, il a été recommandé qu'un avis de non-conformité (ANC) soit délivré à l'égard de cette présentation. Le promoteur a déposé une réponse à l'ANC en août 2004, à la suite de quoi une analyse a posteriori a été effectuée et un ANC-Lettre de retrait a été émis le 15 mars 2005. Par la suite, soit le 12 avril 2005, un appel de niveau 1 a été déposé. Le 8 décembre 2005, cet appel a été rejeté à cause de problèmes méthodologiques relevés dans l'analyse a posteriori des données concernant l'indication de prophylaxie une fois l'insu brisé, et en raison du manque de représentativité des données soumises au sujet du traitement de la candidose oesophagienne.
Le 10 février 2006, le Bureau de la science de la Direction des produits thérapeutiques (DPT) de Santé Canada a accepté une demande d'appel de niveau 2. Un comité d'appel constitué de trois spécialistes canadiens des maladies infectieuses a été formé. Le 15 septembre 2006, ce comité ainsi que des membres du personnel du promoteur, le comité consultatif scientifique, des employés du fabricant et des représentants de la DPT se sont rencontrés à Ottawa. Le personnel de la DPT a présenté au comité d'appel une évaluation critique détaillée des données présentées à l'appui des indications proposées par le promoteur à l'égard de Mycamine. Le paramètre mixte de l'étude pivot sur la prophylaxie (y compris la « suspicion d'infection ») a été au centre de vives discussions et a suscité beaucoup de questionnements de la part des membres du comité. Peu après la réunion, le comité a formulé des recommandations en faveur des indications proposées par le promoteur quant à l'utilisation de Mycamine. Ces recommandations ont été acceptées par le Bureau de la science et le Bureau du directeur général. Le processus d'appel a été dûment respecté. L'ANC-Lettre de retrait a donc été annulé. Une monographie de produit concordant avec les données scientifiques disponibles sur Mycamine a été négociée avec le fabricant, et un avis de conformité a été recommandé.
Ces événements et les dates correspondantes figurent dans la section 4 Étapes importantes de la présentation. La section 3.3.3 Efficacité clinique contient une analyse de l'efficacité de Mycamine.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (Ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
L'ingrédient médicinal contenu dans Mycamine, la micafungine sodique, est un agent antifongique qui bloque la synthèse de la 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi cellulaire des champignons.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La micafungine sodique est synthétisée par une modification chimique d'un produit de fermentation de Coleophoma empetri F-11899. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse ont été jugées acceptables et/ou conformes aux normes relatives à l'utilisation prévue de la substance. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure de la micafungine sodique a été correctement établie. Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. On a jugé que ces produits et impuretés se situaient à l'intérieur de limites acceptables ou ont été qualifiés à partir d'analyses de lots; ils sont par conséquent considérés comme étant acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (la micafungine sodique) semi-finie et finie ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées acceptables. Les résultats des analyses de lots ont été examinés et sont considérés comme conformes aux critères d'acceptation proposés.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition proposées pour la micafungine sodique étaient bien étayées et ont été jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Mycamine (micafungine sodique) est offert sous forme de poudre lyophilisée stérile, non pyrogène, pour injection intraveineuse. Les flacons contiennent 25 mg ou 50 mg de micafungine sodique, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : lactose, acide citrique et/ou hydroxyde de sodium.
Mycamine est vendu dans des flacons de verre de type 1 USP de 10 mL conditionnés dans des boîtes de dix unités. Le verre est recouvert d'une légère pellicule de protection.
Tous les excipients (ingrédients non médicinaux) contenus dans Mycamine sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la micafungine sodique avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication de Mycamine fait appel à des pratiques pharmaceutiques standard. Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme bien contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les spécifications des tests sont jugées acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique, et les limites des concentrations d'impuretés ont été fixées conformément aux recommandations de l'ICH.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit (Mycamine) fini ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les résultats des analyses de lots ont été examinés et sont considérés comme conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Bien que des impuretés et des produits de dégradation résultant de la fabrication ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils se situaient à l'intérieur des limites établies par l'ICH ou ont été qualifiés à partir d'analyses de lots; ils sont par conséquent considérés comme étant acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 24 mois à une température de 15 à 30 oC pour Mycamine est jugée acceptable lorsque le produit est conservé à l'abri de la lumière.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
S.O.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Mycamine montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques de Mycamine (micafungine sodique) ont été évaluées dans le cadre d'études in vitro et in vivo menées chez des animaux.
La micafungine a affiché une activité fongicide contre différentes espèces de Candida. La micafungine agissait in vitro contre C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis. L'activité antifongique de la micafungine était comparable ou légèrement inférieure à celle de l'amphotéricine B (AMPH-B) et supérieure à celle du fluconazole (FLCZ) et de l'itraconazole (ITCZ). La micafungine agit en bloquant la synthèse de la paroi cellulaire des champignons. L'inhibition de la synthèse de la 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi cellulaire des champignons, provoquée par la micafungine était proportionnelle à la concentration. On a également montré que la micafungine se liait fortement à l'albumine sérique humaine et que la concentration inhibitrice minimale (CIM) de la micafungine augmentait avec l'addition de sérum humain ou d'albumine sérique humaine. Ces résultats indiquent que l'efficacité in vivo de la micafungine est influencée par sa forte capacité de liaison protéique.
On a observé des effets thérapeutiques sur la candidose oropharyngienne et oesophagienne chez les souris traitées par la micafungine. On a noté une nette diminution du nombre de colonies viables dans les amygdales et l'oesophage, comparativement au groupe témoin. Après une période de 8 jours sans traitement, les groupes recevant des doses de 5 et 10 mg/kg affichaient toujours une nette diminution du nombre de colonies, tandis que celles-ci avaient augmenté dans le groupe traité à la dose de 2 mg/kg.
Une diminution de l'activité motrice spontanée a été notée chez les souris traitées à la dose de 100 mg/kg. Les rats recevant une dose de 32 mg/kg affichaient une augmentation des taux plasmatiques d'histamine et une élévation de la fréquence cardiaque. Chez les rats traités à la dose de 100 mg/kg, on a observé une baisse de la tension artérielle et une hausse de l'excrétion urinaire d'électrolytes. Les doses de 100 mg/kg chez le rat ont également été associées à des signes manifestes tels que tremblements, hypotonie et perte de réflexes (de redressement, cornéen, du pavillon de l'oreille, de Moro). Dans presque tous les essais in vivo et in vitro, les effets sont apparus à la dose de 100 mg/kg et à des concentrations de plus de 1 x 10E-4 g/mL. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu'on utilise la micafungine sodique en clinique en raison de ses effets potentiels sur l'appareil cardiovasculaire et la circulation sanguine.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption et biodisponibilité
Chez la souris, le rat et le chien, les concentrations plasmatiques de micafungine ont baissé de façon biexponentielle, la demi-vie finale étant d'environ 4 à 6 heures. On n'a pas observé de différences statistiquement significatives entre les doses pour les différents paramètres, ce qui évoque une pharmacocinétique linéaire pour tout l'intervalle de doses étudié.
Le rapport entre la substance inchangée et la radioactivité plasmatique était de 100 % à 5 minutes, de 92 % à 2 heures, de 72 % à 4 heures, de 64 % à 6 heures, de 53 % à 8 heures et de 13 % à 24 heures après l'injection. Ces résultats indiquent que la majeure partie de la radioactivité dans le plasma était constituée par le médicament inchangé pendant la période initiale après l'administration du médicament, et que les métabolites se formaient lentement et étaient éliminés lentement du plasma.
Distribution
La distribution de la micafungine était rapide. Dans les tissus, 5 minutes après l'administration de la dose, les taux les plus élevés de radioactivité se trouvaient dans les poumons et les reins (les rapports entre les concentrations tissulaires et les concentrations plasmatiques étaient de 1,86 et 1,09, respectivement). Les rapports s'échelonnaient entre 0,17 et 0,86 dans les autres tissus, à l'exception du cerveau, des globes oculaires, de la graisse blanche et des testicules, où la radioactivité était très faible, soit ≤ 0,08 fois la concentration plasmatique. Dans le thymus, le foie, la peau et les testicules, les concentrations tissulaires culminaient 6 heures après l'administration de la dose, après quoi la radioactivité baissait lentement. Une radiographie de tout le corps effectuée sur un animal par groupe a révélé que la radioactivité était distribuée rapidement dans les tissus, ce qui concorde avec les résultats obtenus d'homogénats tissulaires.
À une concentration de 10 µg/mL, la liaison protéique était > 99 % pour chaque espèce. Dans le sérum humain, la micafungine se liait principalement à l'albumine (99,6 %); toutefois, l'alpha 1-glycoprotéine acide pouvait également fixer la micafungine (72,5 %).
On a trouvé de la micafungine dans les tissus gestationnels de rates gravides et dans le lait de rates en lactation.
Métabolisme
La micafungine était principalement métabolisée par le foie. Après l'administration IV de 1 mg/kg de micafungine à des rats mâles, on a procédé à une chromatographie sur gel en couche mince, qui a permis de détecter six métabolites dans l'urine, la bile, les matières fécales et/ou le plasma (M-1, M-2, M-3, M-5, S-1, S-2). Chez le rat, les métabolites primaires étaient M-1 et M-2 dans le foie, M-5 dans l'urine, et M-6 et M-10 dans la bile. Selon les résultats, 22 % de la dose radioactive administrée a été récupérée sous forme de médicament mère dans la bile 48 heures plus tard et dans les matières fécales, 96 heures plus tard. La composition des métabolites n'était pas la même chez les rats et les chiens. Chez les chiens, les métabolites primaires étaient M-4 et M-6 (plasma et matières fécales), et M-4 et M-5 (urine).
Le métabolisme oxydatif de la micafungine semble être médié par de multiples isoenzymes CYP humaines. On ne sait pas si cette activité in vitro se répercute sur les événements in vivo.
Élimination
Chez le rat et le chien, le médicament inchangé et ses métabolites ont été excrétés dans les matières fécales par l'intermédiaire de la bile.
Interactions médicaments-médicaments
On a observé des interactions positives lorsque la micafungine a été administrée en association avec des agents antifongiques vendus sur le marché.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
Chez le rat, la dose létale de micafungine était d'environ 125 mg/kg chez les mâles et de 250 mg/kg chez les femelles.
Des doses de 100 mg/kg et de 200 mg/kg n'ont pas entraîné d'effet létal chez le chien. Après l'administration d'une dose unique de micafungine chez le chien, les effets caractéristiques qui ont été observés étaient les suivants : oedème de la paupière, de la région avoisinante et du membre utilisé pour l'injection, élévation des enzymes hépatiques et baisse des paramètres érythrocytaires.
Toxicité à long terme
Dans l'étude de deux semaines portant sur des rats, les animaux du groupe expérimental ont reçu des doses de 3,2, 10 et 32 mg/kg/jour de micafungine, et les animaux témoins ont reçu un soluté physiologique. Seuls les animaux ayant reçu la dose élevée, soit 32 mg/kg/jour, ont présenté des réactions indésirables dues au traitement. Dans le foie des mâles et des femelles, on a observé une nécrose monocellulaire et une hypertrophie nucléaire des hépatocytes, associée à une vacuolisation et à un corps acidophile. Chez certains animaux, on a noté une mitose des hépatocytes, évoquant une régénération. En accord avec ces changements histopathologiques, les mâles aussi bien que les femelles affichaient des taux accrus d'activité transaminase et alcaline phosphatase, ainsi qu'une baisse des protéines totales et de la fraction alpha 1-globuline. Chez les mâles, on a observé des taux accrus de bêta-globuline et, chez les femelles, une hausse des taux de cholestérol et de phospholipides et une baisse des taux de phosphore inorganique et de poids relatif du foie. Par ailleurs, on a noté une hausse du poids relatif des reins aussi bien chez les mâles que chez les femelles, sans qu'il y ait de changements histopathologiques présumément attribuables au médicament à l'étude. Chez les femelles, on a constaté une cystite de la vessie. L'incidence d'hémorragies périvasculaires au point d'injection était légèrement supérieure chez les mâles ayant reçu la dose la plus élevée que chez les animaux du groupe témoin.
Dans l'étude de quatre semaines menées chez des rats ayant reçu des doses de 3,2, 10 et 32 mg/kg/jour, aucun décès n'a été signalé, ni aucun changement anormal dans l'un ou l'autre des groupes de traitement, pour ce qui est du poids corporel, de la consommation d'aliments, des paramètres ophtalmologiques ou de la pathologie clinique.
Des constatations importantes ont été tirées des analyses hématologiques et chimiques, de l'étude comparée du poids des organes et de l'examen histopathologique du foie :
- Chez les mâles du groupe ayant reçu la dose de 32 mg/kg/jour, on a noté une nette diminution des érythrocytes et une augmentation marquée des constantes globulaires (VGM, TGMH, CCMH) et des taux de réticulocytes. Ces animaux affichaient également une diminution marquée du temps de céphaline activé, une baisse du taux de lymphocytes et une augmentation des granulocytes neutrophiles. Le taux de réticulocytes avait nettement augmenté chez les femelles de ce groupe.
- Chez les mâles et les femelles traités à la dose de 32 mg/kg/jour, on a observé une augmentation de l'activité enzymatique sanguine du foie (AST, ALT, LDH, PA, bilirubine totale et potassium). Chez les mâles de ce groupe, les taux d'azote uréique du sang et d'alpha 2-globuline ont augmenté de façon marquée, tandis que le taux d'alpha 1-globuline a nettement diminué.
- Chez les mâles du groupe ayant reçu la dose de 32 mg/kg/jour, on a noté une augmentation marquée du poids réel et du poids relatif de la rate.
- Dans le groupe traité à la dose de 32 mg/kg/jour, les examens histopathologiques du foie ont révélé une nécrose monocellulaire de légère à modérée. D'après les rapports, les hépatocytes présentaient des corps acidophiles de petits à modérés, une légère hypertrophie nucléaire, une vacuolisation légère ou modérée et/ou une faible mitose. Chez un rat mâle ayant reçu la dose de 3,2 mg/kg/jour, on a observé une infiltration/accumulation de cellules arrondies dans le sinusoïde, allant de légère à modérée.
Cancérogénicité
On n'a pas mené d'études de cancérogénicité pour la micafungine sodique.
Mutagénicité
Aucune mutagénicité n'a été observée à la suite de la batterie standard de tests in vitro et in vivo qui ont été effectués (c.-à-d. test de réversion chez la bactérie, aberration chromosomique, test de micronucléi in vivo chez la souris).
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Chez le rat, l'administration de doses équivalant à environ deux fois la dose clinique recommandée (en fonction de la surface corporelle) a entraîné une augmentation du poids de l'épididyme et une réduction du nombre de spermatozoïdes. Les études animales sur la micafungine sodique n'ont révélé aucune diminution de la fertilité.
L'administration de doses de 32 mg/kg/jour (soit sept fois la dose clinique recommandée) à des rates gravides (administration IV les jours 6 à 18 de la gestation) a donné lieu à des anomalies viscérales et à des avortements. Les anomalies viscérales étaient notamment les suivantes : formation anormale des globes pulmonaires, lévocardie, uretère rétrocaval, anomalies de l'artère sous-claviaire droite et dilatation de l'uretère.
3.2.4 Résumé et conclusion
L'ingrédient médicinal contenu dans Mycamine, la micafungine sodique, a affiché une activité fongicide contre différentes espèces de Candida. Ce médicament agit en bloquant la synthèse de la 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi cellulaire des champignons.
Dans les études animales, des doses élevées de micafungine sodique administrées pendant des périodes prolongées ont été associées à des altérations irréversibles du foie. Une toxicité pour l'appareil reproducteur a également été signalée. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'humain ont été décrits dans la monographie de produit. Étant donné l'utilisation prévue de Mycamine, on ne peut conclure, d'après cette présentation, à l'existence d'un problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
La micafungine a affiché une activité à large spectre contre plusieurs espèces de Candida; elle était plus active que l'amphotéricine B, le fluconazole et l'itraconazole contre la plupart des espèces de Candida étudiées.
La micafungine était cependant inactive contre Cryptococcus neoformans, Trochosporon cutaneum, Trichosporon asahii, Pseudallescheria boydii et les zygomycètes, notamment Absidia corymbifera, Cunninghamella elegans, Rhizopus oryzae et Rhizopus microsporus.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les études de la pharmacocinétique de la micafungine portaient sur un vaste intervalle de doses (allant jusqu'à 896 mg par jour) et regroupaient 179 volontaires sains et 254 patients. Les résultats pharmacocinétiques concordaient d'une étude à l'autre.
L'état d'équilibre était rapidement atteint, en général dans les 4 à 5 jours. Les concentrations plasmatiques moyennes à des doses quotidiennes pouvant être utilisées en clinique (50 à 100 mg chez les adultes ou 1 à 2 mg/kg chez les enfants) dépassent les concentrations inhibitrices minimales d'un vaste spectre d'espèces de Candida, et ces concentrations sont maintenues pendant 24 heures. On n'a pas observé de signe d'accumulation systémique de la micafungine ni de cinétique non linéaire.
La micafungine se liait fortement aux protéines mais, dans les études in vitro, la liaison protéique s'est révélée indépendante de la concentration de micafungine pour un intervalle de doses allant de 10 à 100 µg/mL. La micafungine se lie principalement à l'albumine; toutefois, à des concentrations utilisées en clinique, l'affinité de la micafungine pour l'albumine n'empêche pas la liaison de la bilirubine à l'albumine et, par conséquent, ne devrait pas entraîner de kernictère.
Selon les résultats des études in vitro, le métabolisme oxydatif de la micafungine semble être médié par de multiples isoenzymes CYP, les enzymes CYP1A2, 2B6, 2C et 3A4 jouant un rôle dans la formation des métabolites M-5 par les microsomes hépatiques humains. On ne sait pas si toutes ces isoenzymes, ou seulement quelques-unes, jouent un rôle prédominant dans l'élimination in vivo de la micafungine. Les concentrations plasmatiques des métabolites à la suite de l'administration de micafungine à des humains se sont révélées très faibles, soit une fraction du composé mère.
D'après les données en main, aucun des trois métabolites de la micafungine présents dans le plasma humain (M-1, M-2, M-5) ne devrait influer sur l'efficacité antifongique de la micafungine. Bien que le spectre et l'activité in vitro de M-2 soient semblables à ceux du composé mère et que M-1 ait une activité modérée contre C. neoformans et T. cutaneum (souches qui n'étaient pas inhibées par le composé mère), la concentration plasmatique de ces métabolites chez l'humain est trop faible pour contribuer à l'activité antifongique de la micafungine. Un troisième métabolite, M-5, a affiché une activité in vitro plus de 100 fois inférieure à celle de son composé mère. Par conséquent, l'efficacité antifongique de la micafungine semble être due uniquement au médicament mère.
Toutes les données portent à croire qu'à des concentrations utilisées en clinique, il est peu probable que la micafungine induise ou inhibe le métabolisme médié par l'isoenzyme du cytochrome P450 de médicaments administrés de façon concomitante. À des concentrations cliniques, la micafungine n'a pas d'action inhibitrice sur les principales isoenzymes du cycochrome P450; on ne s'attend donc pas à des interactions importantes sur le plan clinique avec la warfarine, le diazépam, l'acide salicylique, le méthotrexate, la terfénadine, l'astémizole, la cyclosporine ou le tacrolimus. L'absence de toute interaction pharmacocinétique importante sur le plan clinique entre la micafungine et le tacrolimus ou la cyclosporine (deux médicaments qui sont fortement et principalement métabolisés par la CYP3A) a été démontrée chez des volontaires sains. L'administration concomitante de micafungine et de fluconazole ne modifiait pas la pharmacocinétique de l'un ou l'autre de ces médicaments chez des patients adultes atteints de cancer (dans les cas de greffe de moelle osseuse ou de transplantation de cellules souches périphériques). Par conséquent, on ne s'attend pas à ce que la micafungine ait des interactions importantes dans la pratique clinique avec les médicaments couramment administrés en concomitance dans la population de patients cibles.
L'élimination de la micafungine se faisait principalement par des voies autres que la fonction rénale. On a évalué, chez des volontaires sains, l'excrétion de la radioactivité après l'administration d'une dose intraveineuse unique radiomarquée au 14C de micafungine sodique pour injection (25 mg). Au bout de 28 jours, la récupération urinaire et fécale moyenne de la dose radioactive totale représentait 82,5 % (de 76,4 à 87,9 %) de la dose administrée. L'excrétion fécale était la principale voie d'élimination (la radioactivité totale à 28 jours était de 71,0 % de la dose administrée).
En conclusion, d'après le profil pharmacocinétique de la micafungine observé dans différentes populations à l'étude et sur un vaste éventail de doses, il ne semble pas que ce médicament puisse poser des problèmes sur le plan clinique ou de l'innocuité. À la lumière des données en main, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction de l'âge, du sexe ou de la race, ni de la fonction rénale ou hépatique.
3.3.3 Efficacité clinique
Mycamine est indiqué dans le traitement des patients atteints de candidose oesophagienne et comme agent prophylactique contre les infections à Candida chez les patients qui doivent subir une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Pour ce qui est du traitement de la candidose oesophagienne, l'efficacité de la micafungine était principalement étayée par l'étude pivot de phase III 03-7-005, une étude randomisée et à double insu qui visait à comparer Mycamine administré à raison de 150 mg/jour (n = 260) au fluconazole administré à raison de 200 mg/jour (n = 258). La plupart des patients inscrits dans cette étude souffraient d'une infection à VIH et présentaient des taux de CD4 < 100 cellules/mm3. Les résultats ont été évalués par endoscopie et par la réponse clinique mesurée à la fin du traitement. La guérison clinique a été définie par une résolution complète des symptômes cliniques de candidose oesophagienne (dysphagie, odynophagie et douleur rétrosternale). La guérison thérapeutique globale a été définie par la guérison tant clinique qu'endoscopique. L'éradication mycologique a été déterminée par le biais de cultures et par évaluation histologique ou cytologique de spécimens obtenus par biopsie ou brossage oesophagien lors de l'endoscopie à la fin du traitement. La guérison endoscopique, la guérison clinique et la guérison thérapeutique globale, de même que l'éradication mycologique, ont été comparables chez les patients du groupe traité par Mycamine et chez ceux traités par fluconazole. On n'a noté aucune différence statistiquement significative quant aux taux de rechutes après 2 ou 4 semaines suivant le traitement chez les patients traités par Mycamine et chez ceux traités par fluconazole. Les données fournies à l'appui de l'efficacité du médicament dans la seconde indication (prophylaxie des infections à Candida chez des patients qui doivent subir une transplantation de cellules souches hématopoïétiques) proviennent d'une étude randomisée, à double insu. Mycamine (50 mg IV une fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg IV une fois par jour) chez 882 patients devant subir une transplantation de cellules souches autologue/syngénique (46 %) ou allogénique (54 %). Le succès de la prophylaxie (défini comme l'absence d'infection fongique systémique prouvée, probable ou soupçonnée jusqu'à la fin du traitement [habituellement 18 jours] et l'absence d'infection fongique systémique prouvée ou probable jusqu'à la fin de la période post-thérapeutique de 4 semaines) a été établi chez 80,7 % des sujets ayant reçu Mycamine, et chez 73,7 % des sujets ayant reçu du fluconazole.
Des préoccupations avaient auparavant été soulevées à propos de la méthodologie de l'étude 98-0-050 sur la prophylaxie, dans laquelle le résultat mesuré reposait en grande partie sur les infections fongiques « soupçonnées », et à propos de l'étude 03-7-005 sur le traitement, dans laquelle la population étudiée était considérée comme non représentative de la population cible prévue. Par suite des préoccupations soulevées, on avait émis un ANC-Lettre de retrait (15 mars 2005), ainsi qu'une décision rejetant l'appel de niveau 1 (8 décembre 2005). On estimait que ces études n'avaient pas la puissance nécessaire pour étayer solidement l'efficacité et l'innocuité du médicament, et la population étudiée (des patients infectés par le VIH, non traités, vivant en Amérique du Sud et en Afrique) était jugée non représentative de la population canadienne cible, ou non comparable avec cette population, où la majorité des patients reçoivent un traitement antirétroviral hautement actif (HAART). Des études d'interactions médicamenteuses individuelles n'avaient pas été menées à l'égard d'agents antirétroviraux, ce qui constituait un motif d'inquiétude quant à l'innocuité éventuelle du médicament dans la population de patients cibles, lesquels reçoivent habituellement des agents antirétroviraux.
Le 10 février 2006, le promoteur a déposé un appel de niveau 2, qui a par la suite été accepté par le Bureau de la science. Un comité formé de trois spécialistes des maladies infectieuses s'est réuni le 15 septembre 2006 et a émis une réponse affirmative, ainsi que des justifications à l'appui de l'appel.
Le comité a jugé que le paramètre primaire était favorable, que la démarche statistique répondait aux normes internationales et que l'étude reposait sur des critères solides pour l'établissement du diagnostic et des résultats, lesquels étaient par ailleurs considérés comme significatifs sur le plan clinique. De l'avis du comité, il était possible d'extrapoler les résultats obtenus dans la population étudiée, soit des sujets infectés par le VIH et présentant une candidose oesophagienne, pour les appliquer à une autre population, soit des patients canadiens (positifs ou négatifs pour le VIH) présentant une candidose oesophagienne. Les membres du comité ont également jugé que la population de patients infectés par le VIH et atteints de candidose oesophagienne ayant fait l'objet de l'étude était suffisamment semblable à la population canadienne infectée par le VIH pour pouvoir être utilisée dans un essai pivot. Environ 85 % des sujets présentant une candidose oesophagienne au Canada ne reçoivent pas de traitement HAART. Les membres du comité ont aussi fait remarquer qu'il est rarement nécessaire sur le plan clinique d'entreprendre un traitement HAART dans les premiers jours suivant le diagnostic de candidose oesophagienne. D'après de qu'ils savent, rien n'indique que l'extrapolation de données provenant de patients d'Afrique du Sud et d'Amérique du Sud à des patients canadiens puisse poser des problèmes en raison de l'histoire naturelle de l'infection à VIH, de l'origine ethnique, du contexte social ou de la réponse au traitement.
Le comité s'est penché sur les données concernant les interactions pharmacocinétiques. La voie métabolique propre à Mycamine (CYP3A4) ne semble pas nuire de façon marquée à l'activité de l'un ou de l'autre des agents antirétroviraux couramment utilisés ou de médicaments servant au traitement d'infections concomitantes susceptibles de survenir dans cette population. En outre, l'utilisation prolongée de cet agent au Japon et aux États-Unis n'a pas révélé d'interactions médicament-médicament non prévues.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Mycamine s'appuie sur l'étude 03-7-005, une étude pivot de phase III, randomisée et à double insu, qui comparait Mycamine au fluconazole. Au départ, on avait jugé que la population étudiée était non représentative de la population immunodéficiente visée (voir la section 3.3.3 Efficacité clinique). On estimait que l'absence de données sur les interactions médicamenteuses représentait un risque sur le plan de l'innocuité pour la population canadienne visée; de plus, les données sur l'innocuité obtenues dans le cadre de cette étude étaient jugées inférieures à celles dont on disposait pour l'agent de comparaison, soit le fluconazole.
Dans l'étude 03-7-005, des événements indésirables (EI) ont été signalés chez 202/260 (77,7 %) patients, en tout, qui avaient reçu Mycamine à raison de 150 mg/jour et chez 186/258 (72,1 %) patients qui avaient reçu du fluconazole par voie intraveineuse à raison de 200 mg/jour. Le nombre d'arrêts de traitement ainsi que le taux d'EI liés au médicament étaient supérieurs chez les patients traités par Mycamine. On a signalé des EI liés au médicament donnant lieu à un arrêt du traitement chez six (2,3 %) des patients traités par Mycamine et chez deux (0,8 %) des patients traités par fluconazole. Des EI considérés comme étant liés au médicament sont survenus chez 72 (27,7 %) et 55 (21,3 %) patients du groupe Mycamine et du groupe fluconazole, respectivement. Le taux d'EI liés au médicament de nature allergique (histaminique), ainsi que le taux d'EI liés au point d'injection ou entraînant une phlébite étaient nettement supérieurs chez les patients traités par Mycamine. Les éruptions cutanées et le délire ont été les événements indésirables liés au médicament ayant le plus souvent entraîné l'arrêt de Mycamine.
Le comité qui a évalué l'appel de niveau 2 était d'avis que les études effectuées appuyaient l'innocuité de Mycamine à une dose de 150 mg par jour. Il a conclu que les populations étudiées étaient raisonnablement représentatives de la population canadienne cible et que les résultats pouvaient être jugés valides pour l'utilisation de cet agent dans un contexte canadien (voir la section 3.3.4 Innocuité clinique). Il a jugé que le risque de maladie et la morbidité connexe, dans toutes les situations étudiées, l'emportaient sur les risques d'EI signalés.
Une liste complète des EI liés au médicament figure dans la monographie de produit. L'étiquetage et la monographie de produit ont été modifiés de manière à inclure les mises en garde et précautions nécessaires en raison des problèmes d'innocuité relevés.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
La candidose oesophagienne est un problème grandissant chez les populations immunodéprimées telles que les patients infectés par le VIH, les patients cancéreux et autres patients hospitalisés recevant des antibiotiques. Le fluconazole est actuellement le traitement standard de la candidose muqueuse, mais la résistance est fréquente. De nouveaux médicaments présentant un mécanisme d'action différent seraient bénéfiques aux patients. La micafungine est un inhibiteur de la synthèse de la 1,3-β-D-glucane qui présente une activité antifongique contre différentes espèces de Candida.
Dans un essai clinique contrôlé, à double insu, la micafungine s'est révélée d'une efficacité non inférieure à celle du fluconazole dans le traitement de la candidose oesophagienne chez des patients adultes infectés par le VIH, sévèrement immunodéprimés et non traités, sans utilisation concomitante d'agents antirétroviraux. Cette population est raisonnablement représentative de la population canadienne cible, et les résultats peuvent être jugés valides pour l'utilisation de ce médicament dans le contexte canadien.
Il est courant d'observer des événements indésirables avec l'utilisation de Mycamine; toutefois, les avantages que présente Mycamine dans les indications proposées l'emportent sur les risques potentiels.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Mycamine a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des patients atteints de candidose oesophagienne et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients qui doivent subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: MycamineMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée | 2002-06-03 |
| Rejetée par le Dr Jacques Bouchard | 2002-07-05 |
| Dépôt de la présentation | 2002-06-27 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2002-08-06 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2003-07-22 |
| Évaluation clinique terminée | 2004-04-19 |
| ANC émis par le directeur général (lacunes au niveau de l'efficacité) | 2004-04-22 |
| Réponse déposée | 2004-07-28 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2004-08-20 |
| Examen 2 | |
| ANC/Lettre de retrait émis par le directeur général (lacunes au niveau de l'efficacité) | 2005-03-15 |
| Appel de niveau 1 | |
| Déposé | 2005-06-10 |
| Rejeté par le Dr Bryan Garber | 2005-12-08 |
| Appel de niveau 2 | |
| Déposé | 2006-01-10 |
| Date de la réunion du comité consultatif scientifique? | 2006-09-15 |
| Accordé par le directeur général | 2007-01-08 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2007-05-22 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| MYCAMINE | 02294222 | ASTELLAS PHARMA CANADA INC | Micafungine sodique 50 MG / Fiole |