Sommaire des motifs de décision portant sur Nexavar ®

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).

Type de produit:

Médicament

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Contact: Enquêtes du Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction (BMOSR)

Nexavar^MD

Sorafénib (sous forme de tosylate de sorafénib), 200 mg de sorafénib (274 mg de tosylate de sorafénib), Comprimés, Orale

Bayer Inc.

No de contrôle de la présentation : 102070

Émis le : 2007-05-22

Direction générale des produits de santé et des aliments

Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada

Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:

en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.

Direction générale des produits de santé et des aliments

Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) ^PrNEXAVAR^®,Sorafenib, 200 mg tablets, Bayer Inc., Submission Control No. 102070

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Nexavar^MD

Fabricant/promoteur :

Bayer Inc.

Ingrédient médicinal :

Sorafénib (sous forme de tosylate de sorafénib)

Dénomination commune internationale :

Sorafénib

Concentration :

200 mg de sorafénib (274 mg de tosylate de sorafénib)

Forme posologique :

Comprimés

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

02284227

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Inhibiteur de la multikinase - Agent antinéoplasique

Ingrédients non médicinaux :

Noyau : croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hydroxypropylméthyl cellulose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium

Pelliculage : hydroxypropylméthyl cellulose, macrogol, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, N^o de contrôle 102070

Date de la présentation :

2005-11-04

Date de l'autorisation :

2006-07-28

2 Avis de décision

Le 28 juillet 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité avec conditions pour le produit pharmaceutique Nexavar. Le produit a été autorisé dans le cadre de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions à cause du caractère prometteur des preuves cliniques et de la nécessité des études de confirmation afin de vérifier les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de commercialisation était émis avec conditions.

Nexavar contient l'ingrédient médicinal sorafenib (sous forme de tosylate de sorafenib), qui est un inhibiteur de plusieurs kinases et un agent antinéoplasique.

Nexavar est indiqué pour le traitement de l'hypernéphrome (ou cancer du rein à cellules claires) localement avancé/métastatique chez les patients qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur aux cytokines ou qui ne sont pas considérés comme de bons candidats à un tel traitement. Nexavar a présenté une activité anticancéreuse associée à ses effets inhibiteurs sur les voies cellulaires intervenant dans la croissance et l'angiogenèse tumorales.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données tirées d'études de contrôle de la qualité, d'études non cliniques et cliniques qui ont été soumises. Les données sur l'efficacité et l'innocuité cliniques se fondent sur l'analyse intérimaire d'une étude clinique de phase III comparative randomisée portant sur 903 patients atteints d'un hypernéphrome, de même que d'un essai de soutien de phase II portant sur 202 patients. Les résultats des deux études ont clairement indiqué que les patients répartis de façon aléatoire dans le groupe traité par Nexavar avaient une survie médiane sans progression beaucoup plus longue que les patients dans le groupe placebo.

Nexavar (200 mg, sorafenib [sous forme de tosylate de sorafenib]) est offert en comprimés. La dose quotidienne recommandée est de 400 mg (2 x comprimés de 200 mg) pris deux fois par jour (soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 800 mg) sans aliments. Le traitement devrait être poursuivi jusqu'à ce que les patients ne retirent plus de bienfait clinique du traitement ou jusqu'à ce que des effets toxiques inacceptables se manifestent. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

Nexavar est contre‑indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité sévère connue au sorafenib ou à un des excipients. Nexavar devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relative à l'usage de Nexavar sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Nexavar est favorable dans le cas du traitement de l'hypernéphrome (ou cancer du rein à cellules claires) localement avancé/métastatique chez les patients qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur aux cytokines ou qui ne sont pas considérés comme de bons candidats à un tel traitement.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La substance médicamenteuse (tosylate de sorafénib) est fabriquée par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :

Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés répondent aux exigences de l'ICH.
Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.

Caractérisation

La structure du tosylate de sorafénib a été dérivée à partir de la voie de synthèse, d'analyses expérimentales et de données spectrales. Toutes les données sont conformes à la structure chimique déterminée. La structure du tosylate de sorafénib est considérée comme bien expliquée.

Les impuretés résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalées et caractérisées. Ces produits conformaient aux normes établies par l'ICH ou étaient qualifiées sur le plan toxicologique; elles sont par conséquent acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les méthodes d'analyse et les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du tosylate de sorafénib fini ainsi qu'aux essais de stabilité sont jugés acceptables.

Les résultats de l'analyse de lots ont été examinés; tous les résultats sont conformes aux spécifications et démontrent que les lots produits sont systématiquement de bonne qualité.

L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la période de contre‑essai proposée, ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et ont été jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Les comprimés de Nexavar (sorafénib) sont ronds, biconvexes, pelliculés, de couleur rouge, d'un diamètre de 10 mm, d'une épaisseur de 4,2 à 4,8 mm et d'un poids de 348,0 à 352,85 mg. Un côté du comprimé porte la « croix Bayer » en creux, et l'autre, la mention « 200 ».

Chaque comprimé contient 200 mg de sorafénib (274 mg de tosylate de sorafénib). Le noyau des comprimés contient également les composants suivants : croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hydroxypropylméthyl cellulose, laurylsulfate de sodium et stéarate de magnésium. Le pelliculage contient les composants suivants : hydroxypropylméthyl cellulose, macrogol, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge.

Les comprimés sont offerts dans des flacons de polyéthylène haute densité de 90 cc (120 comprimés par flacon).

Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du tosylate de sorafénib avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation pendant toute la durée de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. Ces modifications n'ont eu aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.

Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques, nommément : malaxage, granulation par voie humide, fabrication du grain, séchage, tamisage, mélange, compression et pelliculage. Les spécifications de tous les ingrédients sont approuvées conformément aux normes de l'USP/NF ou de la Ph. Eur.

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Les comprimés de Sorafénib ont été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, la concentration, la teneur en eau, le poids, l'uniformité et la dissolution. Les concentrations de produits de dégradation et d'impuretés microbiologiques sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests précédents sont considérées comme acceptables, et les limites s'appliquant aux impuretés ont été fixées d'après les recommandations de l'ICH.

Le processus de validation est jugé complet. Des rapports de validation concernant les essais sur le produit fini ont été présentés, et aucune anomalie n'a été constatée. Les résultats d'analyse de tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 36 mois à une température de 15 à 30 °C dans un endroit sec est jugée acceptable.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

S.O.

3.1.5 Résumé et conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Nexavar montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Des études non cliniques ont été menées pour caractériser les propriétés biopharmaceutiques et pharmacodynamiques du sorafénib. Les données pharmacologiques associées au sorafénib comprennent une description des activités d'inhibition des kinases dans le cadre d'essais biochimiques et cellulaires. On a également examiné les effets fonctionnels du sorafénib sur la prolifération de lignées de cellules tumorales et ses effets d'inhibition de la croissance tumorale lorsque le produit est administré à des souris immunodéficientes présentant un hypernéphrome ou des cellules rénales cancéreuses, ou ayant reçu une xénogreffe tumorale humaine.

Le sorafénib est un inhibiteur de la multikinase. Les cibles thérapeutiques du sorafénib se trouvent dans les récepteurs tyrosine kinase (RTK) des cellules tumorales (c-KIT et FLT-3) et dans la vascularisation tumorale (VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-β). En plus des RTK, le sorafénib inhibe les sérine/thréonine kinases RAF intervenant dans la prolifération des cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF). Le sorafénib n'a pas inhibé les kinases suivantes : MEK-1, ERK-1, EGFR, HER2/NEU, c-MET, PKA, PKB, IGFR-1, Cdk-1/cycline B, PIM-1, GSK 3-b, CK-2 ou PKC à des concentrations atteignant 10 μM. Les cibles thérapeutiques de Nexavar dans les cas d'hypernéphrome ne sont pas encore clairement définies.

D'après les études de pharmacologie in vivo, le sorafénib inhibe la progression tumorale dans des modèles de tumeurs transplantables de multiples types histologiques. L'activité antitumorale du sorafénib peut être attribuée à un mode d'action antiprolifératif et/ou antiangiogénique.

3.2.2 Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques in vivo du sorafénib, administré sous forme de sel de tosylate, ont été étudiées chez des rats Wistar, des souris CD-1 et des chiens Beagle. D'autres études in vitro ont été menées pour étudier la liaison aux protéines plasmatiques, la répartition entre les cellules sanguines ou le plasma et la métabolisation du produit chez diverses espèces, y compris l'humain.

Absorption

L'absorption de sorafénib radiomarqué était élevée chez le rat et la souris (environ 80 % et 92 %, respectivement) et limitée chez le chien (68 %). Les concentrations plasmatiques maximales suivant l'administration d'une dose par voie orale étaient différentes d'une espèce à l'autre pour le composé inchangé.

La biodisponibilité orale du sorafénib était de 80 % chez le rat et la souris, et de 60 % chez le chien. Chez l'humain, la biodisponibilité du sorafénib (38 à 49 % chez le sujet à jeun) chutait à 29 % chez les sujets ayant consommé un repas riche en graisses.

Distribution

Le volume de distribution chez le rat, la souris et le chien était de 0,7 L/kg, ce qui représente une distribution tissulaire modérée. La concentration plasmatique maximale a été atteinte en 1 heure chez la souris, en 1,6 heure chez le rat et en 2 heures chez le chien (en 3 heures chez l'humain). In vitro, la liaison du sorafénib aux protéines plasmatiques était élevée : elle était de 99,5 % chez l'humain, le rat et la souris, et de 98,0 % chez le chien et le lapin. Le sorafénib radiomarqué a été distribué de façon rapide et homogène dans presque tous les organes et tissus. La pénétration de la barrière hémato‑encéphalique était faible à modérée.

Métabolisme

Une comparaison des essais in vitro faisant appel à une incubation avec des microsomes hépatiques a révélé que, chez l'humain, le singe et la souris, le métabolite M‑2, formé par N-oxydation, était prépondérant, tandis que chez le rat et le chien, on trouvait principalement le métabolite M-3, formé par N-méthylhydroxylation.

Chez l'humain, le CYP3A4 était l'enzyme responsable du métabolisme oxydatif ayant mené à la formation du N-oxyde comme métabolite principal (M-2). L'UDP‑glucuronosyltransférase UGT 1A9 était responsable de la conjugaison du sorafénib avec l'acide glucuronique, à l'origine de la formation du glucuronide du médicament (M-7).

Élimination

Après l'administration de sorafénib radiomarqué par voie orale, l'élimination rénale de la radioactivité était plus prononcée chez l'humain que chez le rat et le chien. Chez l'humain, 77 % du sorafénib radiomarqué a été éliminé dans les matières fécales; seule une faible proportion du produit a été éliminée par voie urinaire.

Interactions médicamenteuses

Selon les résultats des études in vitro, le sorafénib ne peut provoquer la clairance métabolique de médicaments présents à des concentrations d'intérêt clinique lorsque ces médicaments sont également des substrats des principaux enzymes du CYP450. L'exposition systémique aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 peut être accrue lorsque ces substrats sont administrés en association avec du sorafénib, lequel inhibe la glucuronidation assurée par l'UGT1A1 et l'UGT1A9. Le sorafénib peut altérer les propriétés pharmacocinétiques des substrats du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9.

Administré en association avec une série d'agents chimiothérapeutiques classiques dans le cadre d'un traitement anticancéreux, le sorafénib s'est révélé efficace et sans danger dans des modèles animaux.

Évaluation pharmacologique de l'innocuité

Deux espèces de rongeurs et une espèce n'appartenant pas aux rongeurs ont été utilisées pour l'évaluation non clinique de l'innocuité. D'après les études pharmacologiques portant sur l'innocuité, l'administration de sorafénib pouvait avoir une incidence sur la nociception, la glycémie et le rythme cardiaque. Les études électrophysiologiques in vitro ont révélé que le sorafénib pouvait s'avérer cardiotoxique en bloquant un canal potassique et le flux entrant d'ions Ca²⁺ à des concentrations de 1 à 10 μM.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité aiguë

Les études de toxicité aiguë ont révélé que le sorafénib pouvait être toxique pour le tube digestif et le foie.

Toxicité à long terme

Des études de toxicité à doses répétées de sorafénib ont été menées chez des souris, des rats et des chiens. Le produit a été administré par voie orale, à des doses correspondant à la dose proposée chez l'humain, et pendant une longue période. En raison de son activité pharmacologique particulière, le sorafénib a généralement eu des effets sur tous les types de tissus. Les cas de toxicité observés étaient liés à la dose et au temps. Les observations non cliniques indiquent qu'il pourrait y avoir des effets au niveau du foie, des reins, du tube digestif, de l'appareil cardiovasculaire, du système lymphoréticulaire/hémato-poïétique, des glandes surrénales, des organes génitaux, des dents, des os et de la peau chez l'humain.

Les effets toxiques du sorafénib pouvant avoir une incidence sur l'évaluation des risques pour l'humain sont les suivants :

Tube digestif, y compris le pancréas exocrine : vomissements, diarrhée sanglante, inflammation, nécrose.
Foie : cirrhose, hypertrophie, prolifération au niveau du canal biliaire, augmentation des enzymes hépatiques/marqueurs de toxicité hépatique (notamment ALT, AST, GLDH, ALP et GGT).
Rein : hypertrophie, néphropathie, dilatation des tubules rénaux et tubules basophiles, effet antidiurétique, protéinurie élevée (analyse des urines).
Système lymphoréticulaire/hématopoïétique : altérations morphologiques au niveau des éléments responsables de la production du sang (moelle osseuse, rate) et des organes du système immunitaire (thymus, rate).
Glande surrénale : hypertrophie, hémorragie, nécrose.
Glandes thyroïde et parathyroïdes : hypothyroïdie, fibrose des glandes parathyroïdes, hypophosphatémie, accroissement de l'activité de l'alpha‑amylase plasmatique.
Peau : lésions marquées associées à une alopécie et à une inflammation, taches rouges/bleues, atrophie/dégénérescence des follicules pileux, alopécie, dermatite, acanthose.
Os, dents : épaississement irrégulier du cartilage de conjugaison fémoral, hypocellularité de la moelle osseuse, altération du cartilage de conjugaison et de la composition de la dentine au niveau des dents (risque potentiel pour les enfants et les adolescents).

On ne connaît pas les risques associés à l'inhibition de multiples voies cellulaires chez l'humain, et il semble difficile d'évaluer et de prévoir les conséquences dans un modèle non clinique. Il faudrait accorder une attention particulière à la surveillance de la toxicité cardiovasculaire.

Le sorafénib peut altérer le fonctionnement des glandes thyroïde/parathyroïdes, ce qui augmente indirectement le risque de toxicité cardiovasculaire. Par ailleurs, les patients cancéreux sont sujets à un déséquilibre des électrolytes, ce qui peut accentuer la toxicité gastro‑intestinale.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée.

Génotoxicité

Les essais d'aberration chromosomique in vitro sur cellules de hamster chinois ont révélé que le sorafénib avait des effets génotoxiques. De plus, l'une des impuretés présentes dans le produit pharmaceutique fini s'est révélée mutagène au test d'Ames.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Le sorafénib peut perturber les fonctions reproductrices à la fois chez les mâles et les femelles. Dans les études toxicologiques pivotales, on a observé divers effets, y compris un retard de développement et une dégénérescence, dans les organes reproducteurs de rats mâles (dégénérescence tubulaire dans les testicules, oligospermie épididymaire) et de rats femelles (retard du développement des ovaires, nécrose centrale du corps jaune), effets clairement liés au traitement. On a observé une dégénérescence tubulaire et une oligospermie épididymaire chez le chien dans l'étude de toxicité de 12 mois. En raison de la toxicité pour l'appareil reproducteur observée dans les études animales, il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes. Le sorafénib a traversé la barrière hémato‑encéphalique et la barrière placentaire. Les effets foetotoxiques et tératogènes sont survenus à des doses considérablement inférieures aux doses thérapeutiques administrées aux humains.

Chez les rates en lactation, la concentration du sorafénib et de ses métabolites était 5 fois plus élevée dans le lait que dans le plasma. Les femmes devraient cesser d'allaiter pendant le traitement par le sorafénib.

3.2.4 Résumé et conclusion

Nexavar (sorafénib) est un inhibiteur de la multikinase. Le mode d'action cytostatique de Nexavar chez les sujets atteints d'hypernéphrome n'a pas été clairement élucidé; les données semblent toutefois montrer que le médicament inhibe la néo‑angiogenèse, ce qui empêche la croissance des tumeurs.

L'évaluation pharmacologique de l'innocuité a révélé que Nexavar pouvait causer de l'hypoglycémie, une neuropathie sensorielle et une cardiotoxicité. Les études de toxicité aiguë ont révélé une toxicité gastro‑intestinale et hépatique. Les études de toxicité à doses répétées ont montré que le produit entraînait des réactions cutanées et une toxicité gastro‑intestinale et hépatique. L'analyse histopathologique a révélé la présence d'altérations morphologiques dans de multiples organes et systèmes, y compris le foie, le rein, le système lymphoréticulaire/hématopoïétique, le tube digestif, le pancréas, les glandes surrénales, les organes reproducteurs, la peau, les dents et les os. La plupart de ces altérations étaient réversibles ou présentaient des signes de réversibilité.

D'importants effets toxiques ont été observés chez les animaux à des doses et à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à la dose quotidienne de Nexavar recommandée chez les patients cancéreux (400 mg b.i.d.). Le sorafénib et l'une de ses impuretés se sont révélés génotoxiques. On a noté diverses anomalies liées à l'appareil reproducteur et à la fertilité dans les études de toxicité à doses répétées. Un effet tératogène et une embryofoetotoxicité manifestes ont été observés chez le rat et le lapin. À la lumière des résultats des études de toxicité à doses répétées, il semble y avoir un risque potentiel pour les enfants et les adolescents en ce qui concerne la structure et la composition des os et des dents.

Tous les effets toxiques décrits précédemment peuvent survenir chez l'humain. Par conséquent, il faut surveiller les paramètres correspondants. Les résultats des études non cliniques, de même que les risques potentiels pour l'humain, ont été inclus dans la monographie de produit. Compte tenu de l'utilisation prévue de Nexavar, il n'y a aucune question d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans la présentation de drogue qui fasse obstacle à l'autorisation du produit pour l'indication demandée.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacologie humaine

Les études menées pour étayer l'élaboration pharmacologique du sorafénib à des fins cliniques englobent des études de dose, des études biopharmaceutiques, des études du métabolisme, des études auprès de populations spéciales et des évaluations de l'innocuité et des propriétés pharmacocinétiques du sorafénib utilisé en association avec des agents anticancéreux autorisés.

Dans les essais cliniques, le sorafénib était principalement administré sous forme de tosylate de sorafénib en comprimés. Les doses et les concentrations plasmatiques du produit sont exprimées en fonction de la base libre de sorafénib.

3.3.2 Pharmacodynamique

Le tosylate de sorafénib agit en tant qu'inhibiteur de la multikinase et cible les kinases intervenant dans l'angiogenèse tumorale et dans la transduction des signaux dans les cellules tumorales. À l'origine, le sorafénib a été décrit comme un agent anticancéreux potentiel en raison de son effet inhibiteur sur Raf-1, une sérine/thréonine kinase entrant en jeu dans la voie de signalisation RAF/MEK/ERK et jouant un rôle important dans la médiation de la prolifération cellulaire et les mécanismes de survie associés à une stimulation par un facteur de croissance. Les analyses ultérieures portant sur les mécanismes biochimiques et cellulaires ont montré que la substance réagissait avec B‑RAF et d'autres récepteurs tyrosine kinase, dont VEGFR-2 (récepteur 2 du facteur de croissance vasculaire endothélial) et PDGFR (récepteur du facteur de croissance d'origine plaquettaire), tous deux associés à l'angiogenèse, ainsi que FLT‑3 et c‑KIT.

3.3.3 Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration de 400 mg de sorafénib deux fois par jour (la dose thérapeutique), la concentration plasmatique maximale (6 à 10 mg/L) a été atteinte en environ 3 heures. D'après le paramètre pharmacocinétique de l'exposition au médicament (aire sous la courbe - ASC), la biodisponibilité relative du sorafénib atteignait les 49 % après l'administration d'une dose de 400 mg en comprimés. Lorsque les sujets consommaient un repas riche en graisses (50 % des calories provenant de matières grasses), l'absorption du sorafénib était réduite d'environ 29 % par rapport à l'administration à jeun. Lorsque les sujets consommaient un repas modérément gras (environ 30 % des calories provenant de matières grasses), la biodisponibilité était semblable à celle observée chez les sujets à jeun.

Distribution

Le sorafénib se liait à 99,5 % aux protéines plasmatiques, et la liaison n'était pas fonction de la concentration de sorafénib. Le sorafénib était distribué de manière presque égale entre les globules rouges et le plasma, le ratio moyen entre le plasma et le sang étant de 1,33.

Métabolisme

La métabolisation du sorafénib s'effectue principalement dans le foie, par glucuronidation (UGT1A9) ou par oxydation (CYP3A4). Huit métabolites ont été identifiés, donc cinq ont été détectés dans le plasma. Les expériences utilisant du sorafénib radiomarqué ont indiqué que la majeure partie de la radioactivité plasmatique était attribuable au sorafénib (73 % de l'ASC) et que 16,7 % de la radioactivité était due au métabolite M‑2 (20,2 % de l'ASC). La somme de la radioactivité des métabolites mineurs M‑1, M‑3, M‑4 et M‑5 représentait moins de 5 % de la radioactivité totale, soit 6,3 % de la somme des ASC. Il semble que le sorafénib soit sujet à une recirculation entéro‑hépatique, comme le laisse croire l'apparition d'un deuxième pic plasmatique 12 heures après l'administration. D'autres concentrations plasmatiques maximales du sorafénib ont également été observées.

Élimination

Après administration par voie orale, l'élimination du sorafénib radiomarqué se faisait principalement dans les matières fécales. Au total, 77,1 % du sorafénib ou de ses métabolites ont été éliminés dans les matières fécales, et 19,2 %, dans les urines.

Interactions médicamenteuses

Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a modifié ni le degré d'exposition au médicament (ASC) ni la concentration plasmatique maximale (C_max) du sorafénib.

L'administration de sorafénib en association avec des substrats du CYP2C19 (oméprazole), du CYP2D6 (dextrométhorphane) ou du CYP3A4 (midazolam) n'a pas entraîné de changement significatif ou systématique des propriétés pharmacocinétiques des substrats. Le sorafénib ne devrait pas entraîner d'augmentation ou de diminution considérable de l'exposition à des substances administrées de façon concomitante et dont la métabolisation s'effectue par ces voies. Le sorafénib n'avait pas non plus d'effet notable sur l'activité du substrat du CYP2C9, soit la warfarine.

Il n'y a eu aucune interaction systématique ou cliniquement significative après l'administration concomitante de sorafénib et de gemcitabine ou d'oxaliplatine. On a noté une augmentation modérée de l'ASC et de la C_max de la doxorubicine lors de traitements associant ce médicament et le sorafénib. Toutefois, on n'a pas exploré la pertinence clinique de cette exposition accrue à la doxorubicine. L'administration concomitante de sorafénib et d'irinotécan a entraîné une augmentation de l'ASC de l'irinotécan et de son métabolite actif. L'irinotécan n'a eu aucun effet notable sur les propriétés pharmacocinétiques du sorafénib. La pertinence clinique de ces effets demeure cependant inconnue.

Populations spéciales

Patients japonais

Les études de pharmacocinétique indiquent que les ASC étaient beaucoup moins élevées (de 45 %) chez les patients asiatiques (N = 6) lorsqu'on les comparait aux résultats obtenus chez 25 sujets de race blanche. L'origine ethnique n'a aucune incidence sur les voies métaboliques empruntées par le sorafénib. Il faudrait tout de même recueillir davantage de données, soit pour vérifier l'exactitude de ces différences sur le plan pharmacocinétique, soit pour montrer qu'à une dose de 400 mg b.i.d., l'exposition au sorafénib est semblable chez les patients de race blanche et les patients asiatiques. Il faudrait également fournir des données sur l'efficacité du sorafénib chez les Japonais et les autres populations asiatiques.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique de légère à modérée n'a aucun effet notable sur les propriétés pharmacocinétiques du sorafénib à l'équilibre.

Insuffisance rénale

Il n'y avait aucune relation claire entre l'exposition au sorafénib et la clairance de la créatinine à quelque dose que ce soit. On recommande toutefois la tenue d'une étude détaillée sur les propriétés pharmacocinétiques du sorafénib chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

3.3.4 Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Nexavar (sorafénib) ont été évaluées dans le cadre d'une étude pivotale et d'une étude justificative. L'étude pivotale était une étude multicentrique internationale de phase III, à groupes parallèles, randomisée et à double insu, comparant le sorafénib avec un placebo chez des patients atteints d'hypernéphrome à un stade avancé ayant déjà reçu un traitement de chimiothérapie ou d'immunothérapie. Ce traitement antérieur doit s'être terminé au moins 30 jours avant la randomisation, sans toutefois avoir dépassé 8 mois. Le traitement concomitant avec d'autres agents cytotoxiques ou cytostatiques était interdit. Tous les patients qui remplissaient les critères d'admissibilité ont été répartis aléatoirement dans deux groupes de manière à recevoir soit 400 mg de sorafénib (2 comprimés de 200 mg), soit une quantité équivalente de placebo administré par voie orale, deux fois par jour (b.i.d.). Au moment de la collecte des données, 769 patients avaient été randomisés dans 117 centres situés dans 19 pays. Les patients à « risque élevé » (selon l'indice de pronostic de Motzer) étaient exclus de l'étude, de telle sorte qu'on ne peut savoir si Nexavar serait efficace chez ces patients. L'étude justificative était une étude de phase II comportant deux étapes, soit une étape d'induction de 12 semaines (400 mg de sorafénib deux fois par jour) suivie d'une étape de randomisation. Après ce traitement de 12 semaines par le sorafénib, 65 patients dont l'état pathologique était stable ont été répartis aléatoirement entre le groupe sorafénib et le groupe placebo. Les données d'efficacité étaient statistiquement significatives, mais elles provenaient d'un très petit groupe de patients atteints d'hypernéphrome.

Dans ces deux études, le paramètre primaire d'efficacité était la durée de survie sans progression. À l'origine, le paramètre primaire d'efficacité de l'étude pivotale était une comparaison de la survie globale des patients traités par le sorafénib et de ceux recevant le placebo. Cependant, au moment du dépôt de la présentation de drogue, les données sur la survie globale n'étaient pas tout à fait au point. Bien qu'il y ait eu une certaine amélioration de la survie globale chez les patients traités par le sorafénib dans les deux analyses provisoires, aucun des résultats de ces analyses n'a atteint un degré acceptable de signification statistique. Selon la deuxième analyse provisoire, il y avait eu 171 décès dans le groupe de sujets traités par le sorafénib et 196, dans le groupe placebo. Les courbes de Kaplan‑Meier de la survie globale montraient alors que les deux courbes de survie (sorafénib et placebo) se croisaient au jour 696. Par ailleurs, le taux de survie globale à 6 mois était de 87,1 % dans le groupe traité par le sorafénib et de 80,1 % dans le groupe placebo. Le taux de survie globale à 12 mois était de 64,9 % dans le groupe traité par le sorafénib et de 59,0 % dans le groupe placebo. Bien que la survie globale ait été plus élevée chez les sujets recevant le sorafénib, l'écart entre les résultats n'était pas statistiquement significatif. D'autres données seront présentées avec l'analyse finale, lorsqu'on aura observé environ 540 décès. Les conditions de l'autorisation de mise en marché prévoient que le promoteur présentera les résultats de l'analyse finale sur la survie globale et en décrire la signification à une date ultérieure. La durée de survie sans progression est un paramètre acceptable pour ce qui est de l'autorisation d'agents cytostatiques antinéoplasiques, et un bon indicateur de la réponse clinique dans le cadre d'essais de phase III randomisés.

Dans l'étude pivotale, la durée médiane de survie sans progression était de 84 jours chez les patients ayant reçu un placebo et de 167 jours chez ceux ayant reçu du sorafénib. Il s'agit de résultats fortement significatifs sur le plan statistique, en faveur de l'utilisation du sorafénib. On a également observé des différences considérables en ce qui concerne le délai avant la progression.

Chez 268 des 335 patients traités par le sorafénib (80,0 %), la maladie s'est au moins stabilisée. Dans le groupe placebo, 186 patients sur 337 (55,2 %) ont obtenu un résultat semblable. Sur les 574 patients chez qui l'on a effectué une évaluation tumorale après le début de l'étude, 293 faisaient partie du groupe traité par le sorafénib, et 281, du groupe placebo. Il semblait y avoir un rétrécissement tumoral accru chez les patients traités : 74 % des patients traités par le sorafénib ont vu leur tumeur rétrécir, contre 20 % des patients du groupe placebo. Le promoteur prévoit fournir les résultats de l'analyse finale sur la survie globale lorsqu'il y aura eu environ 540 décès, conformément à l'autorisation de mise en marché avec conditions. Les patients devraient être informés de la nature de cette autorisation.

Chez le petit nombre de patients ayant participé à l'étude justificative, on a noté une différence statistiquement significative pour ce qui est du taux de survie sans progression : on a observé une absence de progression chez 50 % (16/32) des patients atteints d'hypernéphrome traités par le sorafénib 12 semaines après la randomisation, contre 18 % (6/33) des patients du groupe placebo. La durée médiane de survie sans progression après randomisation était de 163 jours dans le groupe sorafénib et de 41 jours dans le groupe placebo.

3.3.5 Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Nexavar (sorafénib) a été déterminée à partir des résultats provisoires de l'étude pivotale, ainsi que des résultats de l'étude justificative, présentés à la section 3.3.4 Efficacité clinique. Le promoteur a envoyé des données à jour provenant de l'étude pivotale un peu plus tard pendant le processus d'examen de la présentation, ainsi que des données supplémentaires aux fins de l'analyse de l'innocuité.

Au total, 903 patients ont été retenus dans l'étude pivotale et ont été affectés soit dans le groupe traité par le sorafénib (451), soit dans le groupe placebo (452). On a signalé des effets indésirables associés au traitement, dont la majorité étaient de grade I ou II, chez 428 (94,9 %) des patients traités par le sorafénib et 387 (85,8 %) des patients traités par placebo. Les principaux effets indésirables liés au traitement dans le groupe sorafénib et dans le groupe placebo étaient les suivants : éruptions cutanées (40 % contre 16 %), diarrhée (43 % contre 13 %), réaction cutanée main‑pied (30 % contre 7 %), fatigue (37 % contre 28 %) et hypertension artérielle (17 % contre 2 %).

Dans l'étude pivotale, on a relevé un nombre plus important de cas d'ischémie/infarctus du myocarde, associés au traitement, dans le groupe traité par le sorafénib [13 (2,9 %)] que dans le groupe placebo [2 (0,4 %)]. La monographie de produit de Nexavar fait mention de la possibilité d'ischémie/infarctus du myocarde dans la section des mises en garde et précautions.

Dans l'étude pivotale, le nombre de décès survenus dans les 30 jours suivant le médicament de l'étude était plus élevé dans le groupe traité par le sorafénib (48 patients; 10,6 %) que dans le groupe placebo (28 patients; 6,2 %). Le promoteur a indiqué que ce phénomène était probablement dû au fait que les patients traités par le sorafénib avaient la possibilité de poursuivre le traitement après la progression de leur maladie et que bon nombre d'entre eux ont continué de prendre du sorafénib jusqu'à près de leur décès. Dans le groupe placebo, les patients mettaient fin au traitement lorsqu'il y avait progression, ce qui survenait dans bien des cas plus de 30 jours avant le décès. La plupart des décès dans les deux groupes étaient dus à la progression de la maladie.

3.3.6 Questions à résoudre

En conformité avec les dispositions de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC‑C), le promoteur a accepté :

de présenter les données finales sur la survie globale provenant de l'étude pivotale de phase III 11213. L'analyse finale de la survie globale sera effectuée lorsqu'il y aura eu environ 540 décès et devra suivre le plan d'analyse statistique qui figurait dans la demande d'éclaircissement (Clarifax) transmise le 15 mai 2006;
de présenter les données finales de l'étude de phase I 11497, aux fins de l'évaluation des données pharmacocinétiques et de l'innocuité du produit après l'administration continue de 400 mg et de 600 mg de sorafénib deux fois par jour à des patients cancéreux japonais. Si d'autres données s'avèrent nécessaires, des études supplémentaires seront effectuées pour vérifier les données pharmacocinétiques et/ou l'efficacité du sorafénib chez les patients asiatiques;
de présenter les données des études 10874, 100391 et 11213, portant sur des biomarqueurs, afin de déterminer si ces marqueurs peuvent servir d'indicateur de la réponse au sorafénib;
de mener à terme et de présenter l'étude 11804 sur les propriétés pharmacocinétiques du sorafénib chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave;
de mener et de présenter des études visant à élucider les mécanismes de l'hypophosphatémie provoquée par le sorafénib;
de compléter l'étude 11883 et de présenter des données sur l'effet de la rifampicine sur les propriétés pharmacocinétiques du sorafénib.

Le promoteur a accepté de présenter un Rapport périodique de pharmacovigilance deux fois par année pendant les trois prochaines années. Le rapport en question devrait présenter des données cumulatives sur les effets indésirables pertinents, qu'ils aient déjà été recensés ou non, à partir du jour de la mise en marché jusqu'à la date du rapport. Chaque rapport devrait également comprendre des données cumulatives sur les cas d'hypertension artérielle, d'ischémie/infarctus du myocarde, d'hypophosphatémie, de thrombose et de saignements.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages / risques

À lumière des résultats d'une étude pivotale de phase III et d'une étude justificative de phase II, l'efficacité clinique de Nexavar (sorafénib) semble prometteuse, et son profil d'innocuité, acceptable, pour le traitement d'une maladie (hypernéphrome) grave et pouvant mettre la vie en danger. Des études de confirmation devront être menées pour que l'évaluation soit complète. Conformément à la Politique sur les AC‑C, des données supplémentaires, par exemple sur la survie globale, seront présentées selon un échéancier convenu afin qu'il soit possible de vérifier les avantages cliniques de Nexavar. Les patients devraient être mis au courant de la nature de l'autorisation de mise en marché.

Les résultats de l'étude pivotale de phase III comparant Nexavar et un placebo démontrent clairement que le sorafénib, un agent cytostatique inhibant la kinase Raf‑1, prolongeait la durée de survie sans progression (167 jours contre 84) chez des patients atteints d'hypernéphrome à un stade avancé. L'étude a également révélé que Nexavar était systématiquement supérieur au placebo sur le plan des avantages cliniques et ce, dans tous les sous‑groupes étudiés (âge, sexe, patients ayant obtenu un score faible ou modéré, patients ayant déjà subi un traitement ou non, temps écoulé depuis le diagnostic). L'étude justificative de phase II était de faible envergure en raison de la conception du protocole expérimental. On a également noté, dans cette étude, une amélioration considérable de la durée de survie sans progression chez les sujets traités par Nexavar. Le promoteur ne fournira pas de données sur la survie globale provenant de l'étude justificative; mais il a accepté de fournir de telles données à partir de l'étude pivotale. Les analyses provisoires réalisées dans le cadre de l'étude pivotale n'ont pas révélé d'avantages statistiquement significatifs qui soient associés à Nexavar en ce qui concerne la survie globale. Néanmoins, en utilisant la durée de survie sans progression comme variable substitutive dans ces études, on a pu voir que Nexavar était associé à un avantage clinique chez les patients atteints d'hypernéphrome à risque « faible » et à risque « intermédiaire » (catégories de risque de Motzer). Les patients à « risque élevé », ainsi que les patients présentant des métastases au cerveau, ont été exclus des études.

Comme la majorité des agents anticancéreux, Nexavar n'est pas sans effets indésirables, et certains de ces effets semblent être propres à ce produit. Les principaux effets indésirables observés sont les suivants : diarrhée, réaction cutanée main‑pied, hypertension artérielle, hypophosphatémie. Les réactions cutanées main‑pied étaient les seules affections dermatologiques ayant mené à une interruption définitive du traitement chez un petit nombre de patients et étaient la raison la plus fréquente pour laquelle les patients ont cessé de prendre le médicament ou en ont réduit la dose. L'hypertension artérielle observée, que l'on a jugé d'intérêt clinique, était bien gérée dans la majorité des cas au moyen d'un traitement antihypertenseur classique. Dans l'étude pivotale, l'hypertension a mené à l'interruption définitive du traitement chez un seul sujet. Aucune séquelle clinique ni aucun signe d'affection rénale n'était associé à l'hypophosphatémie. Le mécanisme par lequel le sorafénib provoque une hypophosphatémie demeure inconnu; par conséquent, le promoteur prévoit mener des études afin d'élucider les mécanismes responsables de l'apparition de cette hypophosphatémie.

En conclusion, il semble que les avantages associés au traitement par Nexavar de patients atteints d'hypernéphrome soient supérieurs aux risques. Pour que l'évaluation des avantages/risques soit complète, le promoteur doit présenter des données sur la survie globale et des données supplémentaires sur les propriétés pharmacocinétiques du produit chez les patients asiatiques, signaler tous les effets indésirables survenant dans le cadre d'un programme rigoureux de surveillance post‑commercialisation, et mener des études visant à déterminer les mécanismes par lesquels le sorafénib provoque une hypophosphatémie.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Nexavar a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'hypernéphrome (cancer du rein à cellules claires) localement avancé/métastatique chez les patients qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur aux cytokines ou qui ne sont pas considérés comme de bons candidats à un tel traitement.

La présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). Cette PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.