Sommaire des motifs de décision portant sur Olmetec ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
OlmetecMD
Olmésartan médoxomil, 5mg, 20mg et 40 mg, Comprimés, Orale
Schering-Plough Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 115991
Émis le : 2009-02-11
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02318652 - 5 mg
- 02318660 - 20 mg
- 02318679 - 40 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
MD Marque de commerce de Daiichi Sankyo Company, Limited, utilisée sous licence par Schering-Plough Canada Inc.
2 Avis de décision
Le 28 octobre 2008, Santé Canada a émis à l'intention de Schering-Plough Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Olmetec.
Olmetec contient l'ingrédient médicinal olmésartan médoxomil, un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.
Olmetec est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère ou modérée. L'olmésartan médoxomil est un promédicament dont le métabolite actif, l'olmésartan, inhibe les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II en bloquant de façon sélective la liaison de l'angiotensine II aux récepteurs AT1 du muscle lisse vasculaire.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques.
Les effets antihypertenseurs d'Olmetec ont été établis dans sept études à groupes parallèles contrôlées avec placebo et menées à double insu, à des doses de 2,5 à 80 mg pendant 6 à 12 semaines. Au total, 548 patients ont reçu le placebo, et 2 145, Olmetec. L'administration d'Olmetec une fois par jour a entraîné une diminution de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique. L'effet était lié à la dose, mais les doses supérieures à 40 mg avaient peu d'effets supplémentaires.
Olmetec (5, 20 et 40 mg d'olmésartan médoxomil) est offert en comprimés pelliculés. La posologie doit être déterminée selon chaque individu. La dose initiale habituellement recommandée est de 20 mg une fois par jour lorsque le médicament est utilisé en monothérapie chez des patients qui ne présentent pas d'hypovolémie. Si une baisse supplémentaire de la pression artérielle devient nécessaire après deux semaines de traitement, la dose d'Olmetec peut être portée à 40 mg. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Olmetec est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Olmetec devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Olmetec sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Olmetec est favorable au traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère ou modérée.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse
Renseignements généraux
L'olmésartan médoxomil, l'ingrédient médicinal d'Olmetec, fait partie de la classe des antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II et a été conçu pour le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée. L'olmésartan médoxomil est un promédicament dont le métabolite actif, l'olmésartan , inhibe les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II en bloquant de façon sélective la liaison de l'angiotensine II aux récepteurs AT1 du muscle lisse vasculaire.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'olmésartan médoxomil est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites pour les impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation
La structure de l'olmésartan médoxomil a été adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ne dépassaient pas les limites établies par l'ICH et sont, par conséquent, considérés comme étant acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité d e l'olmésartan médoxomil.
Les résultats d'analyse de lots ont été passés en revue, et tous les résultats respectaient les spécifications et ont montré que la qualité des lots produits était constante.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse a été jugé acceptable.
Stabilité
Les données sur la stabilité fondées sur des essais sous contrainte et des essais de longue durée ont révélé que l 'olmésartan médoxomil est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée. Le médicament en vrac est également stable dans les conditions d'entreposage prévues.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés d'Olmetec (olmésartan médoxomil) sont offerts en trois concentrations d'olmésartan médoxomil et se présentent comme suit :
- 5 mg : comprimés pelliculés, ronds, de couleur jaune, portant l'inscription « C12 » sur une face;
- 20 mg : comprimés pelliculés, ronds, de couleur blanche, portant l'inscription « C14 » sur une face;
- 40 mg : comprimés pelliculés, ovales, de couleur blanche, portant l'inscription « C15 » sur une face.
Les comprimés de 5 mg sont conditionnés dans des flacons de 30 comprimés. Les comprimés de 20 et de 40 mg sont conditionnés dans des plaquettes alvéolées contenant 7 comprimés chacune, la boîte renfermant 4 plaquettes.
Les ingrédients non médicinaux d'Olmetec sont les suivants : hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, lactose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, talc, dioxyde de titane et oxyde de fer jaune (comprimés de 5 mg seulement).
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'olmésartan médoxomil avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du processus d'élaboration du produit pharmaceutique ont été jugés acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques, nommément : broyage, malaxage, granulation par voie humide, fabrication du grain, séchage, tamisage, mélange, compression et pelliculage.
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Olmetec a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence et l'uniformité, le dosage, la dissolution, la teneur en eau, la teneur en impuretés liées au médicament et les impuretés microbiologiques; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation.
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité d'Olmetec.
On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés, mais ils se situaient dans les limites établies par l'ICH et/ou étaient qualifiés à partir d'analyses de lots. Ils sont donc considérés comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque les comprimés d'Olmetec sont conditionnés dans le c ontenant proposé et que ce dernier est entreposé à une température de 15 à 30°C.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement utilisés dans la production d'Olmetec conviennent aux activités et aux produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Deux excipients pourraient être d'origine humaine ou animale, soit le stéarate de magnésium et le lactose monohydraté. Le fabricant du stéarate de magnésium a confirmé que l'excipient est d'origine végétale. Celui du lactose monohydraté a fourni la garantie écrite que le lactose provient du lait d'animaux sains et qu'il est recueilli par les mêmes procédés que le lait destiné à la consommation humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Olmetec indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les effets pharmacologiques induits chez les animaux par l'olmésartan médoxomil ont été étudiés à la fois in vitro et in vivo. Les études pharmacologiques non cliniques ont établi que l'olmésartan, métabolite actif de l'olmésartan médoxomil, inhibe les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l'angiotensine II aux récepteurs AT1 dans de nombreux tissus. La liaison aux récepteurs AT2 était négligeable. La pression artérielle s'est abaissée de façon proportionnelle à la dose; le début de la baisse était lent à apparaître, mais celle-ci a été de longue durée. L'olmésartan était associé à des effets antihypertenseurs plus puissants chez les rats atteints d'une hypertension d'origine rénale que dans les autres modèles animaux d'hypertension testés. Les résultats des études pharmacologiques réalisées avec des animaux ont révélé que l'olmésartan médoxomil présente une activité antihypertensive spécifique aux doses associées à une efficacité pharmacologique et n'induit pas de toxicité importante.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Chez le rat, la biodisponibilité absolue de l'olmésartan médoxomil, administré sous la forme d'une suspension, était de 27,8 % à la dose de 5 mg/kg et de 31,3 % à la dose de 10 mg/kg. Chez le chien, la biodisponibilité absolue était de 14,1 % et de 11,7 % après l'administration de 25 mg/kg d'olmésartan médoxomil sous forme de solution et de capsule, respectivement.
Chez le rat et le chien, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'olmésartan, métabolite actif, et l'exposition à ce dernier (ASC) augmentaient proportionnellement à la dose d'olmésartan médoxomil administrée. Chez le rat, la demi-vie d'élimination terminale du métabolite actif variait de 0,97 à 2,34 heures, et le temps nécessaire à l'obtention de la concentration maximale (Tmax) allait de 0,44 à 3,05 heures. Chez le chien, la demi-vie du métabolite actif variait de 0,88 à 1,52 heures, et le Tmax , de 0,33 à 1,50 heures.
Distribution
Chez les rats auxquels on a administré de l'olmésartan médoxomil radiomarqué, les taux de radioactivité les plus élevés ont été trouvés, par ordre d'importance, dans le tube digestif, le foie, les reins, le sang, les poumons, la peau, le cœur et d'autres tissus et organes. Le passage à travers la barrière placentaire chez les rates gestantes était petite, et une petite quantité de radioactivité a été transférée dans le lait des rates en lactation.
La liaison du métabolite actif (olmésartan) aux protéines plasmatiques était élevée chez la souris, le rat et le chien.
Métabolisme
Après administration orale ou intraveineuse, l'olmésartan médoxomil était rapidement et complètement hydrolysé en olmésartan. On a effectué une comparaison de l'hydrolyse in vivo et in vitro dans plusieurs études. Chez l'humain, l'activité hydrolytique était 20 fois plus élevée dans le plasma que dans les microsomes de foie et de l'intestin grêle, où elle était comparable. La demi-vie de l'olmésartan médoxomil extrapolée au plasma non dilué était de 2 secondes. Ces résultats étaient cohérents avec le fait que l'olmésartan médoxomil est d'abord hydrolysé lors du passage de la muqueuse intestinale à la séreuse, puis dans la circulation porte, et enfin dans le foie. Comme le promédicament est continuellement l'objet d'une activité hydrolytique intense après son absorption, on croit qu'il est complètement transformé en métabolite actif lors du métabolisme de premier passage.
L'effet de l'olmésartan médoxomil sur les enzymes hépatiques métabolisant les médicaments a été étudié à la fois in vitro et in vivo, après l'administration par voie orale de doses multiples à des rats pendant 7 jours. Les résultats ont révélé qu'à des concentrations plasmatiques d'importance clinique, l'olmésartan médoxomil a peu d'effets sur ces enzymes.
Excrétion
La principale voie d'élimination chez le rat et le chien était les excréments, par voie biliaire. Presque toute la radioactivité décelée dans l'urine et les excréments provenait de l'olmésartan, le métabolite actif. Chez le rat, on a trouvé de 0,3 % à 1,52 % de la dose d'olmésartan médoxomil radiomarqué dans les urines et de 95,98 % à 100,9 % de la dose radiomarquée dans les excréments.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
L'olmésartan médoxomil était associé à une faible toxicité aiguë en administration orale à des rongeurs et à des non-rongeurs.
Toxicité à doses multiples
Dans les études évaluant la toxicité de doses multiples chez les rongeurs et les non-rongeurs, les effets liés au traitement étaient prévisibles et correspondaient pour l'essentiel aux effets pharmacologiques exagérés associés à l'inhibition de la liaison de l'angiotensine II aux récepteurs AT1. Les principaux effets consistaient en une baisse légère ou modérée des paramètres associés aux hématies, en une augmentation de l'azotémie et de la créatinine, en des altérations rénales et en des altérations gastriques dans certaines études. Les altérations rénales englobaient l'hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire, un effet attendu, et la régénération tubulaire chez les rongeurs et les chiens. On a aussi constaté une évolution de la néphropathie progressive chronique apparue spontanément chez le rat. Aux fortes doses, on a observé l'apparition de maladies associées à l'urémie, et la gravité des variations de l'urémie a entraîné la mort d'un chien qui avait reçu 500 mg/kg/jour. Au cours des études évaluant la toxicité, les effets pharmacologiques étaient apparents à des doses relativement faibles et à une exposition systémique presque équivalente à l'exposition prévue chez l'humain après l'administration de la dose thérapeutique maximale visée, soit 40 mg/jour. Toutefois, la surveillance de ces effets chez les patients est facile.
Mutagénicité
Les tests de mutagénèse sur bactéries se sont révélés négatifs dans le cas de l'olmésartan médoxomil et de l'olmésartan, son métabolite actif. Par ailleurs, l'olmésartan médoxomil s'est révélé négatif au test in vivo du micronoyau. On croit que les résultats positifs de l'olmésartan médoxomil et de l'olmésartan aux tests sur cellules de mammifères en culture et/ou sur cellules de lymphome de souris indiquaient une cytotoxicité ou d'autres mécanismes non génotoxiques plutôt qu'une mutagénicité.
Cancérogénicité
L'olmésartan médoxomil n'était pas cancérogène en administration orale à des souris transgéniques, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour pendant 26 semaines, ou chez le rat, à des doses maximales de 2 000 mg/kg/jour pendant 2 ans.
Toxicité pour la reproduction et le développement
L'olmésartan médoxomil n'a pas eu de répercussions sur la fertilité chez le rat et n'était pas tératogène chez le rat ou la souris. Toutefois, on a observé une toxicité chez la mère ayant des effets indésirables sur le développement embryofœtal et postnatal après l'administration d'olmésartan médoxomil chez le rat. Il n'a pas été possible de vérifier si l'administration de cette substance à des lapines gestantes causait des effets tératogènes et avait une incidence sur le développement embryofœtal en raison de la toxicité marquée observée chez la mère. On recommande d'abandonner l'utilisation d'Olmetec (olmésartan médoxomil) ou de tout médicament ayant des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) en cas de grossesse au cours du traitement.
3.2.4 Conclusion
Les études de toxicologie et de pharmacologie non cliniques appuient l'utilisation d'Olmetec (olmésartan médoxomil) pour l'indication proposée.
Les études pharmacologiques non cliniques ont établi que l'olmésartan, la forme active de l'olmésartan médoxomil, est un puissant antagoniste ayant une longue durée d'action sur les récepteurs AT1 de l'angiotensine II et produisant des effets antihypertenseurs dans différents modèles animaux d'hypertension. L'olmésartan a peu d'effets sur une variété de systèmes physiologiques, mis à part les systèmes pour lesquels on s'attend à un effet en raison de l'activité pharmacologique de la substance.
Dans le programme d'études non cliniques sur la toxicité, aucun résultat ne donne à penser qu'il ne faille pas utiliser Olmetec, pour l'indication proposée. Chez les animaux, les observations indiquant une réponse pharmacologique exagérée à des doses relativement peu élevées et à une exposition systémique faible étaient prévisibles; elles sont en outre bien connues et peuvent faire l'objet d'une surveillance clinique.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
L'olmésartan médoxomil est un puissant antagoniste oral des récepteurs de l'angiotensine II dont l'action inhibitrice sur les vaisseaux sanguins produit des effets antihypertenseurs.
Les effets pharmacodynamiques de l'olmésartan médoxomil sur le système RAA ont été établis à l'aide d'une multitude d'études cliniques portant sur la pharmacologie du médicament. Les résultats de plusieurs études ont systématiquement indiqué que les concentrations plasmatiques d'angiotensine I et d'angiotensine II ainsi que l'activité de la rénine plasmatique ont augmenté suivant l'administration d'une dose unique ou de doses multiples d'olmésartan médoxomil à des sujets en bonne santé et à des patients hypertendus. À l'inverse, l'administration répétée d'olmésartan médoxomil à des doses atteignant 80 mg a eu peu d'incidence sur le taux d'aldostérone.
L'olmésartan médoxomil était considérablement plus efficace que le placebo et présentait une efficacité semblable à 20 mg d'énalapril pour ce qui concerne l'inhibition de la hausse de la pression artérielle systolique induite par l'administration intraveineuse d'angiotensine I exogène. La diminution maximale de la pression artérielle était à peu près semblable dans la plage des doses testées (2,5, 5, 10, 20 et 40 mg d'olmésartan médoxomil); cependant, les doses élevées d'olmésartan médoxomil étaient efficaces durant une période beaucoup plus longue.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'olmésartan médoxomil a été rapidement hydrolysé en olmésartan, la forme active, pendant l'absorption. Cette transformation était en majeure partie complète et survenait avant l'entrée de la substance dans la circulation générale, de sorte que seul l' olmésartan était détecté dans le plasma. Après l'administration orale d' olmésartan médoxomil, la concentration plasmatique maximale d'olmésartan a été atteinte après environ 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était d'environ 26 %. L'état d'équilibre a été atteint après le troisième jour de traitement, et on n'a observé aucun signe d'accumulation du médicament après l'administration de doses multiples.
Distribution
Le volume de distribution était modéré et variait de 16,1 à 29,0 L. Ces valeurs concordaient avec la distribution limitée observée dans les tissus extravasculaires. Le taux de liaison de l'olmésartan avec l'albumine sérique était élevé (> 99 %).
Métabolisme
L'olmésartan médoxomil a été rapidement hydrolysé (par des estérases au cours de l'absorption intestinale) en son seul métabolite actif, l'olmésartan. La principale enzyme responsable de cette transformation était l'arylestérase, que l'on trouve souvent dans les tissus, notamment la muqueuse intestinale, et dans le plasma. On n'a relevé aucun signe d'un quelconque rôle des enzymes du cytochrome P450. On n'a pas non plus décelé de signes indiquant que l' olmésartan serait métabolisé davantage, ce composé étant le seul à être détecté dans les urines et les selles.
Excrétion
Chez les sujets bien portants, environ 35 % à 50 % de l'olmésartan présent dans la circulation générale était excrété dans les urines, et le reste de la dose l'était dans les selles, probablement par voie biliaire.
Interactions médicament-médicament
L'olmésartan médoxomil n'interagit pas de façon importante avec les médicaments suivants : warfarine, digoxine, pravastatine, hydrochlorothiazide et anti-acides.
Interactions médicament-aliments
Aucune différence importante entre la vitesse et le degré d'absorption de l'olmésartan n'a été constatée lorsque des comprimés de 20 mg d'olmésartan médoxomil étaient administrés à jeun ou non.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Après l'administration orale de 10 mg d'olmésartan médoxomil à 12 patients atteints d'insuffisance légère ou modérée, l'exposition à l'olmésartan augmentait en fonction de la gravité de l'insuffisance hépatique. On ne dispose pas de suffisamment de résultats et des données en ce qui concerne l'administration de doses de 20 mg et de 40 mg d'olmésartan médoxomil; par conséquent, on recommande l'utilisation d'une dose initiale plus faible chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée, et on ne devrait pas dépasser la dose quotidienne maximale de 20 mg d'olmésartan médoxomil. Par ailleurs, on sait qu'une quantité relativement importante de la dose absorbée est éliminée par la voie biliaire; de ce fait, Olmetec ne devrait pas être prescrit aux patients présentant une obstruction biliaire. Comme on ne dispose pas de données sur les patients atteints de maladie hépatique grave, l'utilisation d'Olmetec chez ces patients n'est pas recommandée.
Insuffisance rénale
Dans une étude où l'on a administré 10 mg d'olmésartan médoxomil, les concentrations sériques d'olmésartan augmentaient selon la gravité de l'insuffisance rénale. Il existe peu de données sur l'administration de doses plus élevées à des patients atteints d'une insuffisance rénale; par conséquent, la dose maximale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée est de 20 mg une fois par jour. L'utilisation d'olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance rénale grave n'est pas recommandée en raison du faible nombre d'études réalisées chez ce groupe de patients.
Patients âgés
Chez les patients de 65 à 76 ans, on a observé une plus grande exposition au médicament, la vitesse d'élimination étant plus lente à un âge avancé. En général, il n'y a pas lieu d'ajuster la dose chez les patients âgés.
Biopharmaceutique
Il a été nécessaire d'établir l'équivalence clinique entre les comprimés utilisés dans les études pivotales et la formulation commerciale proposée pour le marché canadien. Les résultats des analyses satisfaisaient les normes relativement à la comparaison des biodisponibilités; ainsi, il a été établi que le comprimé de 20 mg utilisé lors des études cliniques était équivalent au comprimé de 20 mg destiné à la commercialisation.
Les comprimés de 5 et de 40 mg destinés à la commercialisation sont formulés de façon proportionnelle aux comprimés de 20 mg destinés à la commercialisation selon la Bioéquivalence des formulations proportionnelles - formes pharmaceutiques orales solides (1996), comme le confirme la Division de la qualité des nouveaux médicaments; par conséquent, il n'a pas été nécessaire de réaliser des études de transition pour ces deux concentrations.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Olmetec (olmésartan médoxomil) pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère ou modérée a été établi e dans sept études de phase II et III à groupes parallèles, contrôlées avec placebo et menées à double insu, où l'on avait administré des doses de 2,5 à 80 mg pendant 6 à 12 semaines. Au total, 548 patients ont reçu le placebo, et 2 145, Olmetec. Le paramètre primaire d'efficacité était la variation de la pression artérielle diastolique minimale en position assise par rapport aux valeurs de départ, mesurée à la semaine 6, 8 ou 12.
Au cours d'une étude de phase III randomisée de 8 semaines (n = 526), l'ensemble des doses d'Olmetec (2,5, 5, 10, 20 et 40 mg) étaient statistiquement plus efficaces que le placebo pour abaisser la pression artérielle diastolique et systolique en position assise à la semaine 8. a près deux semaines de traitement, toutes les doses d'Olmetec étaient plus efficaces que le placebo (les fortes doses étaient plus efficaces après la semaine 1 pour diminuer la pression artérielle systolique en position assise et debout), et à la semaine 8, le pourcentage de patients répondant au traitement était considérablement plus élevé sur le plan statistique dans les groupes ayant reçu les doses de 10 mg, 20 mg et 40 mg comparativement au groupe placebo.
Dans une étude de phase III randomisée de 12 semaines (n = 780), la baisse de la pression artérielle constatée après l'administration de doses de 10, 20, 40 et 80 mg d' Olmetec était statistiquement significative par rapport au placebo, et la dose de 80 mg n'était pas supérieure à la dose de 40 mg en ce qui a trait à la baisse des pressions artérielles diastolique et systolique. Une diminution des pressions artérielles diastolique et systolique a été observée après deux semaines de traitement, et l'effet s'approchait de sa valeur maximale après huit semaines. Après 12 semaines de traitement, plus de 65 % (groupe ayant reçu la dose de 10 mg) et jusqu'à 79 % (groupe ayant reçu la dose de 20 mg) des patients ont été considérés comme répondant au traitement. Le ratio valeur minimale sur valeur maximale pour toutes les doses indiquait que la baisse de la pression artérielle était maintenue pendant l'intervalle de 24 heures séparant l'administration de doses consécutives.
Dans les sept études contrôlées avec placebo, la baisse statistiquement significative de la pression artérielle induite par Olmetec était supérieure à celle du placebo à toutes les doses. La baisse de la pression artérielle était proportionnelle à la dose, entre 10 mg et 40 mg. La proportion de patients répondant au traitement était également fonction de la dose. Aucun phénomène de tachyphylaxie ou de rebond n'a été observé, et l'administration du médicament deux fois par jour ne présentait aucun avantage par rapport à une administration uniquotidienne.
3.3.4 Innocuité clinique
La base de données sur l'innocuité clinique comprenait des données tirées des études de phase II et de phase III, des rapports périodiques de pharmacovigilance et du rapport de pharmacovigilance postcommercialisation. Dans les études de phase II et de phase III, la majorité des 3 275 patients hypertendus traités par Olmetec ont reçu une dose de 5, 10 ou 20 mg; 900 patients ont été traités pendant au moins 6 mois, et plus de 525 patients, pendant au moins un an.
Au total, 10 patients sont décédés pendant la durée des études. On a déterminé que trois de ces décès (deux cas d' infarctus du myocarde, un cas présumé d'accident vasculaire cérébral) étaient vraisemblablement liés à Olmetec.
Les événements indésirables graves (EIG) étaient rares (< 1 %) et sont apparus à une fréquence similaire dans le groupe Olmetec et le groupe placebo. Dans les études ouvertes de longue durée, les EIG les plus fréquemment signalés étaient les douleurs à la poitrine (4 patients) et l'angine de poitrine (3 patients).
Le nombre de patients ayant abandonné les études en raison d'événements indésirables était plus élevé dans le groupe Olmetec que dans le groupe placebo, soit 1,6 % vs 0,7 %, respectivement.
Les événements indésirables suivants étaient les plus fréquemment signalés dans les études contrôlées avec placebo, leur fréquence étant supérieure d'au moins 1 % dans le groupe Olmetec par rapport au groupe placebo : syndrome pseudo-grippal, étourdissements, bronchite, hématurie, dorsalgie, élévation des taux de créatine kinase (CK), lésions, hypertriglycéridémie et diarrhée. Les étourdissements et le syndrome pseudo-grippal étaient légèrement proportionnels à la dose. On n'a signalé aucun effet sur la fréquence cardiaque et l'ECG.
Une fréquence légèrement plus élevée de taux accrus d'enzymes hépatiques (> 2x la limite supérieure des valeurs normales) a été observée dans les groupes traités par Olmetec, mais le pourcentage était faible. La fréquence des cas d'élévation du taux d'alanine transaminase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) de plus de trois fois la limite supérieure des valeurs normales était plus élevée dans le groupe placebo. L'olmésartan médoxomil semblait cependant cibler davantage la gamma glutamyl transférase (γGT). Environ la moitié des événements indésirables ayant un lien avec le taux d'enzymes hépatiques était associée à une augmentation du taux de la γGT. Toutefois, la fréquence globale des cas d'élévation du taux de γGT était semblable dans les groupes Olmetec et le groupe placebo.
Des études évaluant les effets d'Olmetec sur l'intervalle QTc n'ont pas été réalisées. Cette décision a été jugée acceptable, car les autres substances de la même classe pharmacologique ne sont pas associées à un allongement de l'intervalle QT/QTc, les études non cliniques n'ont pas fait état d'un quelconque effet de l'olmésartan sur l'intervalle QT, et les ECG réalisés dans les études cliniques ainsi que les données postcommercialisation sur l'innocuité n'ont pas indiqué qu'il y avait allongement de cet intervalle. On a donc conclu que la possibilité qu'Olmetec cause un allongement de l'intervalle QT était très faible.
Dans l'ensemble, Olmetec a été bien toléré et présentait un profil d'innocuité sans problèmes majeurs. La plupart des événements indésirables apparus pendant les études étaient prévisibles et typiques d'un antagoniste de l'angiotensine II. En outre, la fréquence de la plupart de ces événements apparus dans les groupes traités par Olmetec était semblable à celle des groupes placebo/témoins.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'efficacité d'Olmetec a été établie à l'aide d'essais cliniques menés chez plus de 2 600 patients atteints d'hypertension artérielle essentielle légère ou modérée traités avec le médicament en monothérapie ou en association avec l'hydrochlorothiazide.
Le profil d'innocuité du médicament est acceptable et n'est associé à aucun événement indésirable inhabituel ou inattendu. Cependant, comme on dispose de peu de données sur l'administration de fortes doses chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée ainsi que chez les patients aux prises avec une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation d'Olmetec doit se limiter à une dose uniquotidienne maximale de 20 mg chez ces patients et n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique grave.
Les études de toxicité menées chez les animaux ont révélé une toxicité chez la mère ayant des effets indésirables sur le développement embryofœtal et postnatal chez le rat. Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) peuvent causer une morbidité fœtale et néonatale ainsi que la mort lorsqu'ils sont administrés à des femmes enceintes. Si on décèle une grossesse, le traitement par Olmetec devrait être abandonné le plus tôt possible.
D'après les profils d'innocuité et d'efficacité, les avantages du traitement par Olmetec semblent l'emporter sur les risques. Les études cliniques ont montré que, de façon générale, Olmetec est bien toléré et associé à un profil d'innocuité relativement acceptable. Des restrictions relatives aux risques associés aux problèmes d'innocuité d'Olmetec ont été intégrées dans la monographie de produit.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Olmetec a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère ou modérée. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: OlmetecMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2007-08-03 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2007-09-26 |
| Réponse déposée | 2007-11-09 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2008-01-02 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2008-10-16 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2008-10-27 |
| Évaluation clinique terminée | 2008-10-14 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée | 2008-10-27 |
| Délivrance de l'avis de conformité (l'AC) par le directeur général | 2008-10-28 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| OLMETEC | 02318660 | ORGANON CANADA INC. | Olmésartan médoxomil 20 MG |
| OLMETEC | 02318679 | ORGANON CANADA INC. | Olmésartan médoxomil 40 MG |
| OLMETEC | 02318652 | ORGANON CANADA INC. | Olmésartan médoxomil 5 MG |