Sommaire des motifs de décision portant sur Omnitrope ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
OmnitropeMD
Somatropine
5,8 mg/flacon, poudre pour solution, sous cutanée (SC)
5 mg/1,5 mL et 10 mg/1,5 mL, solution, sous cutanée (SC)
Sandoz Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 113380
Émis le : 2009-09-14
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02325055 - 5,8 mg/flacon, poudre pour solution
- 02325063 - 5 mg/1,5 mL, solution
- 02325071 - 10 mg/1,5 mL, solution
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Solvant : alcool benzylique, eau pour injection
Cartouche à 5,0 mg/1,5 mL : phosphate de disodium heptahydraté, phosphate de sodium dihydraté, mannitol, poloxamère 188, alcool benzylique et eau pour injection.
Cartouche à 10,0 mg/1,5 mL : phosphate de disodium heptahydraté, phosphate de sodium dihydraté, glycine, poloxamère 188, phénol et eau pour injection.
Type et numéro de présentation :
Numéro de contrôle : 113380
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 20 avril 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Sandoz Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Omnitrope.
Omnitrope contient l'ingrédient médicinal somatropine, une hormone de croissance humaine recombinante.
Omnitrope est indiqué pour :
- le déficit en hormone de croissance (DHC) chez l'enfant - Traitement de longue durée de l'enfant présentant un trouble de croissance en raison d'un problème de sécrétion de l'hormone de croissance endogène. Les autres causes expliquant la petite taille devraient être exclues.
- le déficit en hormone de croissance (DHC) chez l'adulte - Traitement de substitution de longue durée chez l'adulte présentant un déficit en hormone de croissance en raison d'une maladie hypothalamique ou hypophysaire sous-jacente, ou ayant présenté un trouble de croissance pendant l'enfance. Le déficit en hormone de croissance devrait être confirmé par un test de stimulation adéquat provoquant la sécrétion de l'hormone de croissance. Les patients ayant reçu un diagnostic de déficit en hormone de croissance pendant leur enfance doivent subir un autre test avant le début du traitement.
L'innocuité et l'efficacité d'Omnitrope chez les patients gériatriques (≥ 65 ans) et pédiatriques (< 3 ans) n'ont pas été évaluées à l'aide d'études cliniques.
Le traitement par la somatropine favorise une croissance linéaire et rétablit des concentrations normales de facteur de croissance 1 analogue à l'insuline (Insulin-like Growth Factor-1, ou IGF 1) chez les enfants présentant un DHC. Chez les adultes présentant un DHC, le traitement par la somatropine entraîne une réduction de la masse graisseuse, une augmentation de la masse musculaire, des altérations métaboliques, notamment des modifications bénéfiques du métabolisme des lipides, et le retour à la normale des concentrations d'IGF-1.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques.
Sur la base du principe de la similarité des produits biologiques ultérieurs, un ensemble réduit de données cliniques a été accepté. Cet ensemble comprend une étude de toxicité avec doses répétées et six études comparatives de pharmacodynamique chez le rat (dans deux d'entre elles, Omnitrope a été comparé à GenotropinMC), deux études de tolérance locale chez le lapin, une étude de biodisponibilité et quatre études comparatives de pharmacocinétique/pharmacodynamique chez des adultes en bonne santé, et cinq études de phase III sur l'efficacité et l'innocuité cliniques chez des enfants présentant un DHC. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'Omnitrope étaient comparables à celles de GenotropinMC, et la bioéquivalence des différentes formulations et concentrations d'Omnitrope a été démontrée. Chez les enfants présentant un DHC, Omnitrope était associé à un profil d'efficacité et d'innocuité cliniques comparable au produit de référence, soit GenotropinMC. Les études ont aussi indiqué que la poudre lyophilisée et les formulations liquides d'Omnitrope affichaient des profils d'efficacité et d'innocuité cliniques comparables.
Bien qu'aucune étude clinique n'ait été menée avec Omnitrope chez des patients adultes présentant un DHC, Santé Canada est d'avis que l'utilisation d'Omnitrope chez les patients adultes présentant un DHC est bien étayée étant donné la similarité des caractéristiques relatives à la qualité d'Omnitrope et de GenotropinMC et la similarité de la physiopathologie du DHC chez les adultes et les enfants. En outre, on a mené des études comparatives non cliniques de parmacocinétique/pharmacodynamique chez l'humain et des études sur l'efficacité et l'innocuité cliniques chez l'enfant pour montrer que les profils cliniques d'Omnitrope et de GenotropinMC sont comparables.
Omnitrope (somatropine) est offert sous deux formes posologiques : une poudre pour solution (5,8 mg/flacon) et une solution (5 mg/1,5 mL et 10 mg/1,5 mL). La dose et la fréquence d'administration d'Omnitrope devraient être déterminés en fonction de chaque patient. Les doses devraient être injectées par voie sous cutanée (préférablement le soir). Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Omnitrope est contre-indiqué chez les patients affichant des signes d'activité néoplasique, chez les patients pédiatriques présentant des épiphyses fermées et chez les patients atteints d'une maladie aiguë grave se manifestant après une chirurgie cardiaque ou abdominale, des traumatismes multiples ou une insuffisance respiratoire aiguë. Omnitrope est aussi contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi qui sont très obèses ou qui souffrent d'une insuffisance respiratoire sévère.
Omnitrope sous la forme d'une poudre lyophilisée reconstituée avec son solvant, soit l'eau bactériostatique pour injection (agent de conservation : alcool benzylique), et Omnitrope sous la forme d'une solution de 5,0 mg/1,5 mL, qui contient le même agent de conservation, ne devraient pas être administrés chez les nouveau-nés ou chez les patients présentant une sensibilité connue à l'alcool benzylique. Omnitrope est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une hypersensibilité à la somatropine ou à tout ingrédient de la formulation. Omnitrope devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage d'Omnitrope sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques d'Omnitrope est favorable à son utilisation pour les indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Le 13 avril 2007, Santé Canada a reçu une présentation de drogue nouvelle (PDN) portant sur Omnitrope déposée par Sandoz Canada Inc. La PDN (intégrant un ensemble réduit de données cliniques) concerne un produit biologique ultérieur (PBU), car le promoteur estime qu'Omnitrope est comparable à GenotropinMC (un médicament innovant ayant reçu un avis de conformité [AC] le 19 janvier 1998, autorisant sa commercialisation au Canada, mais qui n'a jamais été mis sur le marché). GenotropinMC a été autorisé pour les deux indications suivantes :
- Traitement de longue durée de l'enfant présentant un trouble de croissance en raison d'un problème de sécrétion de l'hormone de croissance endogène. Les autres causes expliquant la petite taille devraient être exclues.
- Traitement de substitution de longue durée chez l'adulte présentant un déficit en hormone de croissance en raison d'une maladie hypothalamique ou hypophysaire sous jacente, ou ayant présenté un trouble de croissance pendant l'enfance.
En raison de plusieurs lacunes dans la PDN d'Omnitrope, un avis d'insuffisance (ADI) portant sur Omnitrope a été émis le 19 mars 2008. D'autres données étaient requises pour évaluer l'efficacité d'Omnitrope dans le traitement du déficit en hormone de croissance chez l'enfant et le bon usage d'Omnitrope dans la population canadienne. La réponse à l'ADI a été reçue le 10 juin 2008. En réplique à l'ADI, le promoteur a répondu à tous les commentaires concernant les lacunes. Le fait d'élargir l'indication, soit le traitement du déficit en hormone de croissance, de l'enfant à l'adulte était justifié, car Omnitrope et GenotropinMC présentent des caractéristiques relatives à la qualité similaires et des profils non cliniques et cliniques comparables étayés par des données; par ailleurs, le promoteur a rédigé une justification clinique et scientifique. Un plan canadien de gestion des risques a été accepté, et, le 20 avril 2009, un AC a été émis à l'égard d'Omnitrope, les indications étant les mêmes que dans le cas de GenotropinMC.
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Omnitrope a un profil avantages/risques favorable au traitement des indications mentionnées précédemment. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Comme les produits biologiques ultérieurs ne sont pas des « produits biologiques génériques », bon nombre des critères associés aux processus d'autorisation et de commercialisation relatifs aux produits pharmaceutiques génériques ne s'appliquent pas. Le fait d'autoriser un produit biologique ultérieur n'équivaut pas à déclarer que ce produit est équivalent du point de vue pharmaceutique et/ou thérapeutique au produit biologique de référence.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La somatropine, l'ingrédient médicinal d'Omnitrope, est une hormone de croissance humaine issue de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Sa séquence en acides aminés est identique à celle de l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire (somatropine). La PDN d'Omnitrope concerne un produit biologique ultérieur. Les renseignements connus requis dans le cas d'un nouveau médicament ont été évalués, de même que les données présentées pour démontrer qu'Omnitrope (poudre pour solution et formulations liquides) est comparable à GenotropinMC, le produit de référence. Cette deuxième étape d'évaluation était nécessaire afin que soit formulée une recommandation autorisant la soumission d'un ensemble réduit de données cliniques dans la PDN au personnel chargé de l'examen clinique.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse, soit la somatropine, est une hormone de croissance humaine recombinante produite par Escherichia Coli. Le procédé de fabrication se divise en trois parties : la fermentation, l'isolement et la purification. Par la suite, la substance médicamenteuse est filtrée, versée dans des bouteilles et conservée au congélateur.
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé dans des limites justifiées. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les matières entrant dans sa fabrication sont jugées adéquates et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Caractérisation
Les études de caractérisation indiquent que la molécule de somatropine d'Omnitrope présente les structures primaire, secondaire et tertiaire attendues. Ces études ont aussi établi que cette hormone de croissance humaine recombinante est comparable à l'hormone somatropine de GenotropinMC. Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'ingrédient médicinal présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
On a obtenu des profils et des concentrations de produit ou d'impuretés liées au produit semblables après avoir comparé la somatropine de Sandoz avec GenotropinMC. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations du produit et les impuretés liées au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité de la somatropine ont été jugées acceptables. Des rapports de validation ont été présentés et ont été jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité de la somatropine.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
Les composantes proposées pour le conditionnement sont considérées comme acceptables.
Stabilité
Les résultats d'études sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, accélérés et sous contrainte montrent que la somatropine de Sandoz est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage et dans les conditions proposées.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Omnitrope, destiné à l'injection, est offert sous les formes posologiques et les concentrations suivantes :
- Solution : cartouche à 5 mg/1,5 mL
- Solution : cartouche à 10 mg/1,5 mL
- Poudre pour solution : 5,8 mg/flacon
Les solutions d'Omnitrope sont limpides, incolores, stériles et conditionnées dans une cartouche en verre incolore fermée à une extrémité par un piston et à l'autre extrémité par un bouchon recouvert d'un disque en aluminium. Les cartouches des deux concentrations, 5 mg/1,5 mL et 10 mg/1,5 mL, sont destinées à être utilisées avec les dispositifs d'injection Pen 5 et Pen 10, respectivement, tous deux ayant été autorisés par Santé Canada. Chaque concentration est fournie en format d'une cartouche, de cinq cartouches et de dix cartouches par boîte.
Les deux concentrations d'Omnitrope sous forme de solution contiennent les ingrédients suivants :
- Cartouche d'Omnitrope à 5 mg/1,5 mL - 5,0 mg de somatropine, 1,3 mg de phosphate de disodium heptahydraté, 1,6 mg de phosphate de sodium dihydraté, 3,0 mg de poloxamère 188, 13,5 mg d'alcool benzylique, 52,5 mg de mannitol et de l'eau pour injection. L'acide phosphorique et/ou l'hydroxyde de sodium peuvent avoir servi à ajuster le pH.
- Cartouche d'Omnitrope à 10 mg/1,5 mL - 10,0 mg de somatropine, 1,70 mg de phosphate de disodium heptahydraté, 1,35 mg de phosphate de sodium dihydraté, 3,0 mg de poloxamère 188, 4,5 mg de phénol, 27,75 mg de glycine et de l'eau pour injection. L'acide phosphorique et/ou l'hydroxyde de sodium peuvent avoir servi à ajuster le pH.
Omnitrope sous forme de poudre pour solution, à 5,8 mg/flacon, est une poudre lyophilisée stérile, blanche ou blanchâtre, conditionnée dans un flacon de verre transparent de 2 mL, muni d'un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et d'une capsule amovible en aluminium. Chaque flacon contient 5,8 mg de somatropine, 27,6 mg de glycine, 2,09 mg de phosphate de disodium heptahydraté et 0,56 mg de phosphate de sodium dihydraté. Chaque flacon est assorti d'une cartouche de solvant, soit l'eau pour injection bactériostatique qui contient 1,5 % d'alcool benzylique, l'agent de conservation. Le produit pharmaceutique reconstitué a été conçu pour être utilisé avec le dispositif d'injection Omnitrope Pen L, également autorisé par Santé Canada. Chaque boîte contient 8 flacons d'Omnitrope sous forme lyophilisée et 8 cartouches de solvant.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui des formulations commerciales proposées attestent la compatibilité de la somatropine de Sandoz avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Plusieurs études justifiant la nature et la concentration proposée de l'agent de conservation et des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Le processus de validation est jugé complet. Des rapports de validation concernant les essais sur les produits demi-fini et fini ont été présentés, et aucune anomalie n'a été constatée. Les résultats de l'analyse de tous les lots étaient conformes aux limites des spécifications proposées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les spécifications des tests sont jugées acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique, et les limites des concentrations d'impuretés ont été établies conformément aux recommandations de l'International Conference on Harmonization (ICH).
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité d'Omnitrope sous toutes ses formes ont été jugées satisfaisantes et ont été validées avec succès. Les systèmes récipient-fermeture satisfont à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Stabilité
Dans le cas d'Omnitrope sous forme de solution, à la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, la durée de conservation de 24 mois à 5 ± 3 ºC pour la concentration de 5 mg/1,5 mL et la durée de conservation de 18 mois à 5 ± 3 ºC pour la concentration de 10 mg/1,5 mL sont considérées acceptables.
Dans le cas d'Omnitrope sous forme lyophilisée, les données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée appuient la durée de conservation de 36 mois à 5 ± 3 ºC. À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée, la durée de conservation du solvant contenant l'alcool benzylique de 36 mois à 5 ± 3 ºC ou à 25 ± 2 ºC lorsque l'humidité ambiante est de 60 % est considérée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
Toutes les installations associées à la fabrication de la substance médicamenteuse, soit la somatropine, et des deux solutions d'Omnitrope ont été inspectées par une équipe qualifiée d'inspecteurs de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada. L'évaluation sur place et les réponses aux observations de l'Avis de fin d'inspection ont été jugées satisfaisantes.
Il n'était pas justifié de procéder à une évaluation sur place des installations de fabrication d'Omnitrope sous forme d'une poudre pour solution, étant donné que l'entreprise avait déjà fait l'objet d'une évaluation par Santé Canada pour un autre produit au cours des trois dernières années.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Aucun composant d'origine animale n'est utilisé dans la fabrication de la substance médicamenteuse de Sandoz, soit la somatropine. Les matières brutes d'origine bovine proviennent de pays considérés comme exempts d'encéphalopathie spongiforme bovine (Australie, Nouvelle-Zélande) ou pour lesquels le risque de contracter la maladie est faible (États Unis). Le lait de vache a été utilisé comme matière brute, mais il a été confirmé que cette matière provenait d'animaux propres à la consommation humaine. Les matières d'origine porcine proviennent du Canada ou des États-Unis.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Omnitrope montre que la substance médicamenteuse et les produits pharmaceutiques peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
Il a été établi qu'Omnitrope (sous forme liquide et lyophilisée) était semblable à GenotropinMC (sous forme de poudre lyophilisée) en ce qui concerne la protéine somatropine, l'activité de la protéine mesurée par un essai de prolifération cellulaire et la pureté physico chimique. Généralement, Omnitrope et GenotropinMC partagent un profil d'impureté similaire. Dans l'ensemble, les impuretés décelées dans GenotropinMC et dans les deux formulations d'Omnitrope étaient comparables, mais on a relevé de légères différences dans la quantité de chacune des impuretés.
La présentation d'un ensemble réduit de données cliniques est acceptable, car les données sur la substance médicamenteuse d'Omnitrope et les produits pharmaceutiques présentées sont comparables à celles de GenotropinMC, le produit de référence.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques faisant appel à un essai biologique mesurant le gain de poids chez le rat indiquent que les différents lots d'Omnitrope, y compris les lots fabriqués tant à petite échelle (projet pilote) qu'à grande échelle (visée commerciale), les substances en vrac et les produits finis Omnitrope ont induit l'effet pharmacodynamique spécifique qu'est le gain de poids corporel. En outre, en qui a trait à leur activité, tous les produits étaient comparables aux somatropines humaines servant de standards internationaux; par conséquent, ils étaient conformes aux spécifications de la United States Pharmacopoeia 1998.
L'essai mesurant le diamètre du tibia de rat a servi à comparer l'activité des formulations d'Omnitrope, de NorditropinMC et de GenotropinMC ayant une teneur faible et élevée en impuretés liées au produit avec celle de la somatropine servant de standard international. Il a été démontré que tous les produits ont augmenté le diamètre de l'épiphyse proximale du tibia des rats immatures ayant subi une ablation de l'hypophyse, et que l'activité de tous ces produits était comparable et conforme aux spécifications de la méthode A de la Pharmacopée européenne de 1987.
L'activité calculée dans les essais mesurant le gain pondéral chez le rat et le diamètre du tibia de rat n'ont pas pu faire l'objet d'une comparaison directe en raison de différences ayant trait au protocole. Cependant, comme ces essais faisaient appel au même standard international, les activités ont été considérées comme comparables.
3.2.2 Pharmacocinétique
On n'a pas réalisé d'études pharmacocinétiques non cliniques sur l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion et les interactions médicamenteuses. Étant donné les connaissances sur Omnitrope et d'autres somatropines, les données existantes sur leur comportement chez différentes espèces animales, et le fait qu'il s'agit d'une protéine hétérologue qui stimule probablement une réponse immunitaire chez les autres espèces, on a jugé qu'il était raisonnable de ne pas réaliser ces études.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Aucune étude de toxicité à dose unique n'a été effectuée avec la substance médicamenteuse d'Omnitrope.
Toxicité à doses multiples
On a mené une étude de toxicité à doses multiples chez le rat avec les doses de 0 (véhicule témoin, chlorure de sodium), de 2 et de 8 mg/kg de poids corporel/jour, administrées pendant 14 jours consécutifs. La dose élevée était associée à une marge d'innocuité d'environ 160 fois la dose maximale chez l'humain. Toutes les doses ont été bien tolérées et n'ont pas provoqué de signes d'une toxicité liée au traitement. On a observé les principaux signes uniquement chez les femelles, notamment une hausse du poids corporel liée à la dose et une plus grande consommation de nourriture dans le groupe ayant reçu 8 mg/kg de poids corporel. Ces signes indiquaient un effet d'Omnitrope sur le métabolisme et étaient considérés comme révélateurs de l'action pharmacodynamique spécifique du médicament.
Génotoxicité
Aucune étude de génotoxicité n'a été effectuée avec la substance médicamenteuse d'Omnitrope. Comme il s'agit d'une protéine recombinante de structure connue et que la formulation d'Omnitrope ne contient que des ingrédients simples, rien ne permet de croire que ce médicament aura une activité génotoxique. Pour cette raison et conformément aux recommandations de ligne directrice de l'International Conference on Harmonisation S6 (ICH S6), Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie, il a été décidé que ces analyses n'étaient pas nécessaires.
Cancérogénicité
On n'a pas réalisé d'études de cancérogénicité avec la substance médicamenteuse d'Omnitrope. Il est logique de ne pas mener ces expériences vu la nature de la préparation et les recommandations de ligne directrice de l'ICH S6, Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
On n'a pas mené d'études sur la toxicité d'Omnitrope pour l'appareil reproducteur et le développement chez les animaux. On ignore si Omnitrope peut causer des lésions fotales lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut avoir des conséquences sur la capacité de reproduction.
Tolérance locale
Les études de tolérance locale effectuées chez le lapin n'indiquent aucune différence notable entre les réactions observées au point d'administration de la solution reconstituée d'Omnitrope sous forme lyophilisée, de la formulation liquide d'Omnitrope, de GenotropinMC et de leur véhicule respectif. En outre, une dose plus importante de substances liées au produit n'a pas eu de répercussions sur la tolérance locale au médicament. L'administration sous cutanée quotidienne a induit la formation d'un hématome, la fréquence et la gravité de ce dernier augmentant avec le temps. Toutefois, les hématomes ont rapidement disparu après la dernière administration, et la résolution était complète chez tous les animaux au 11e jour. Au nombre des changements histopathologiques figuraient des réactions d'inflammation aiguës ou subaiguës, parfois associées avec une hémorragie mineure et une infiltration de cellules mononuclées, surtout des cellules fibrohistiocytaires associées avec la fibrose. Par conséquent, on recommande de faire une rotation des points d'injection SC tous les jours.
3.2.4 Conclusion
Les études pharmacologiques et toxicologiques menées à l'appui de la présentation de drogue sont jugées acceptables. Les études de toxicité non cliniques ont montré qu'Omnitrope est bien tolérée chez le rat. Cependant, on a constaté l'apparition de changements macroscopiques liés à la dose et de changements histopathologiques aux points d'injection SC; par conséquent, on conseille d'effectuer quotidiennement une rotation du point d'injection. En outre, comme on n'a pas mené d'études sur la reproduction, on devrait faire preuve de prudence si l'on souhaite administrer le médicament aux femmes enceintes. En conclusion, l'ensemble des données sur la toxicologie non clinique a été jugé adéquat pour évaluer le profil d'innocuité d'Omnitrope et pour étayer son utilisation chez l'humain, à condition que l'on prenne les précautions qui s'imposent, tel que décrites ci-dessus.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
Quatre études de phase I comparatives ont permis de mettre en parallèle les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des différentes formulations et concentrations d'Omnitrope entre elles et les caractéristiques d'Omnitrope avec celles de GenotropinMC. Les médicaments ont été administrés à des adultes en bonne santé à la dose unique de 5 mg par voie SC au cours d'essais cliniques croisés.
- EP2K-99-PhIUSA : essai croisé avec deux groupes de traitement comparant Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon) et GenotropinMC sous forme lyophilisée.
- EP2K-00-PhIAQ : essai croisé avec deux groupes de traitement comparant Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon) et sous forme de solution (5 mg/1,5 mL).
- EP00-104 : essai croisé avec trois groupes de traitement comparant Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon), Omnitrope sous forme de solution (5 mg/1,5 mL) et GenotropinMC sous forme lyophilisée.
- EP00-105 : essai croisé avec trois groupes de traitement comparant Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon), Omnitrope sous forme de solution (10 mg/1,5 mL) et GenotropinMC sous forme lyophilisée.
La bioéquivalence a été établie entre les différentes formulations et concentrations des produits Omnitrope. La biodisponibilité d'Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon), d'Omnitrope sous forme de solution à 5 mg/1,5 mL et d'Omnitrope sous forme de solution à 10 mg/1,5 mL était comparable à celle de GenotropinMC à 5,8 mg/flacon (5 mg/mL), lorsque la même dose était administrée par la même voie à des sujets adultes bien portants.
Les résultats de l'étude concernant les paramètres pharmacodynamiques que sont le facteur de croissance-1 analogue à l'insuline (Insulin-like Growth Factor 1 ou IGF-1), la protéine de liaison 3 du facteur de croissance-1 analogue à l'insuline (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 ou IGFBP-3) et les acides gras non estérifiés étaient très comparables après administration de doses uniques de 5 mg à partir des différentes concentrations et formulations d'Omnitrope et de GenotropinMC.
3.3.2 Efficacité clinique
Cinq études cliniques de phase III sur l'efficacité et l'innocuité ont été réalisées chez des enfants présentant un déficit en hormone de croissance.
- On a mené trois études séquentielles, randomisées, ouvertes et parallèles (EP2K-99-PhIII, EP2K-00-PhIIIFo et EP2K-00-PhIIIAQ) avec la même cohorte composée de 89 enfants présentant un déficit en hormone de croissance auxquels on a administré une solution reconstituée d'Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon), Omnitrope sous forme de solution (5 mg/1,5 mL) ou une solution reconstituée du produit de référence GenotropinMC 5 mg/mL sous forme lyophilisée. Quarante-quatre patients ont reçu la solution reconstituée d'Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon), et 45 patients ont reçu GenotropinMC pendant 9 mois. Dans les deux groupes, la somatropine a été injectée par voie SC tous les jours à la dose de 0,03 mg/kg. Par la suite, après 9 mois de traitement, les patients qui recevaient GenotropinMC étaient dorénavant traités avec Omnitrope sous forme de solution (5,0 mg/1,5 mL). L'administration de la solution d'Omnitrope sous forme lyophilisée s'est poursuivie au-delà de 9 mois à la même dose. Après 15 mois de traitement, on a traité tous les patients avec la formulation liquide d'Omnitrope (5,0 mg/1,5 mL) dans le but de recueillir des données sur l'efficacité et l'innocuité à long terme de cette formulation. La voie d'administration et la dose étaient les mêmes pour Omnitrope sous forme lyophilisée et sous forme de solution.
- L'étude EP2K-00-PhIIIb-E était une étude avec un seul groupe de traitement et a été effectuée dans le but de confirmer l'innocuité et l'efficacité à long terme de la formulation liquide d'Omnitrope. L'étude a été menée avec Omnitrope sous forme de solution (5 mg/1,5 mL), laquelle a été injectée quotidiennement par voie SC à la dose de 0,03 mg/kg à 50 enfants présentant un déficit en hormone de croissance. On a effectué des analyses provisoires à 12, 24 et 30 mois de traitement avec l'hormone de croissance.
- L'étude EP2K-02-PhIII-Lyo était une étude avec un seul groupe de traitement et permettait de confirmer l'innocuité et l'efficacité à long terme de la formulation lyophilisée d'Omnitrope. L'étude a été menée avec Omnitrope sous forme de poudre pour solution (5,8 mg/flacon), et la solution reconstituée a été injectée tous les jours par voie SC à la dose de 0,03 mg/kg à 51 enfants présentant un déficit en hormone de croissance. On a réalisé des analyses provisoires à12 et à 24 mois de traitement avec l'hormone de croissance.
Les trois études séquentielles et l'étude EP2K-02-PhIII-Lyo ont été réalisées dans des centres cliniques situés en Pologne et en Hongrie, tandis que l'étude EP2K-00-PhIIIb-E a été menée en Espagne.
Les paramètres primaires d'efficacité étaient les suivants : vitesse de croissance (VC), score de déviation standard associé à la vitesse de croissance (SDSVC), score de déviation standard associé à la taille standardisée en fonction de l'âge et du sexe (SDST), et concentration sérique d'IGF-1 et d'IGFBP-3.
Le 19 mars 2008, un ADI a été émis puisque des renseignements additionnels étaient requis pour évaluer l'efficacité d'Omnitrope dans le but de traiter le déficit en hormone de croissance chez l'enfant au Canada et le bon usage du médicament. Les problèmes soulevés concernaient l'utilisation de standards nationaux et du standard Tanner pour évaluer la croissance, les traitements croisés dans les essais séquentiels et la courte durée de la comparaison effectuée entre Omnitrope et GenotropinMC.
En réplique à l'ADI, le promoteur a fourni un document portant sur la ré-analyse des données sur l'efficacité. On y discutait de la différence entre les paramètres d'efficacité calculés à l'aide de standards nationaux et les paramètres calculés avec les standards du Center for Disease Control (CDC) des États-Unis en 2000. Comme on a obtenu des différences mineures à partir de calculs réalisés avec les différents standards, la conclusion sur l'efficacité est demeurée presque la même. Après avoir comparé l'efficacité de tous les médicaments et/ou des formulations dans toutes les études à l'aide des résultats de la ré-analyse, le promoteur a constaté des différences mineures dans les paramètres d'efficacité. À l'aide d'un modèle employant une analyse longitudinale, le promoteur a comparé l'efficacité d'Omnitrope et de GenotropinMC après 9 mois de traitement dans les essais séquentiels (études EP2K-99-PhIII, EP2K-00-PhIIIF) et d'autres études (études EP2K-00-PhIIIb-E et EP2K-02-PhIII-Lyo) pour la même durée de traitement. Aucune différence marquée n'a été observée, et aucun effet notable du centre sur le traitement n'a été signalé.
En résumé, les trois études de phase III séquentielles EP2K-99-PhIII, EP2K-00-PhIIIFo et EP2K-00-PhIIIAQ indiquent qu'Omnitrope présente un profil d'efficacité et d'innocuité cliniques comparable à celui de GenotropinMC pour ce qui est du traitement du déficit en hormone de croissance chez l'enfant, et qu'Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon) et sous forme de solution (5,0 mg/mL) partagent des profils d'efficacité et d'innocuité cliniques comparables en ce qui concerne la même indication. Dans les deux autres études (EP2K-02-PhIII-Lyo et EP2K-00-PhIIIb-E), les résultats relatifs à l'efficacité de la formulation lyophilisée (5,8 mg/flacon) et de la formulation liquide (5 mg/mL) d'Omnitrope concordaient avec les résultats obtenus dans les études antérieures.
Aucune étude clinique pivotale de phase III n'a été menée avec Omnitrope chez des adultes présentant un déficit en hormone de croissance. Cependant, après avoir évalué la justification écrite fournie par le promoteur, Santé Canada était d'avis qu'il était acceptable d'élargir l'indication du déficit en hormone de croissance d'Omnitrope des enfants aux adultes. Pour accepter la justification de l'élargissement de l'indication, on s'est fondé sur les principes mentionnés dans l'ébauche de la ligne directrice sur les PBU. L'utilisation d'Omnitrope chez les patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance était bien étayée étant donné la similarité des caractéristiques relatives à la qualité des produits Omnitrope et GenotropinMC et la similarité de la pathophysiologie du déficit en hormone de croissance chez l'enfant et chez l'adulte. En outre, des études comparatives non cliniques, des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'humain ainsi que des études cliniques sur l'efficacité et l'innocuité menées chez des enfants ont été réalisées pour montrer que le profil clinique d'Omnitrope était comparable à celui du produit de référence. L'indication portant sur le déficit en hormone de croissance chez l'adulte a été prudemment formulée pour inclure uniquement deux sous-populations d'adultes, soit a) les adultes présentant un déficit en hormone de croissance en raison d'une maladie hypothalamique ou hypophysaire sous-jacente et b) les adultes présentant un déficit en hormone de croissance acquis dans l'enfance. Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte doit aussi avoir été confirmé par un test stimulant convenablement la production de l'hormone de croissance. Par ailleurs, les patients ayant reçu un diagnostic de déficit en hormone de croissance dans l'enfance doivent subir un autre test avant le début du traitement.
3.3.3 Innocuité clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique d'Omnitrope se fondait principalement sur les cinq études de phase III décrites précédemment. Voir la section 3.3.2 Efficacité clinique.
Les événements indésirables (EI) observés au cours des études cliniques menées avec Omnitrope (poudre pour solution et solution) étaient généralement du même type que ceux auxquels on s'attendait pour GenotropinMC et d'autres produits à base d'hormone de croissance. Selon les données sur l'innocuité à long terme, le profil d'innocuité d'Omnitrope est comparable à celui de GenotropinMC ou d'autres médicaments à base d'hormone de croissance mentionné dans les publications.
Les EI les plus fréquents (> 5 %) associés à Omnitrope sous forme lyophilisée chez les enfants étaient les suivants : réaction au point d'injection (12 %), éosinophilie (9 %) et céphalées (6 %). Parmi les EI les plus fréquents associés à Omnitrope sous forme de solution figuraient l'augmentation de la concentration de l'hémoglobine glycosylée A1c (9 %), l'éosinophilie (7 %) et la réaction au point d'injection (7 %).
Les réactions indésirables à Omnitrope sous forme lyophilisée observées chez les enfants, qui ont le plus souvent requis une intervention clinique étaient l'hypothyroïdisme (3 %) et les céphalées (2 %). Les réactions indésirables à Omnitrope sous forme de solution observées chez les enfants, qui ont le plus fréquemment nécessité une intervention clinique sont les céphalées (4 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (2 %).
On a déclaré deux EI graves (1 %) se manifestant par l'aggravation d'une scoliose pré existante dans les essais cliniques menés avec Omnitrope chez les enfants.
Dans les trois études pivotales séquentielles, la comparaison entre Omnitrope et GenotropinMC en ce qui concerne l'innocuité portait sur 9 mois de traitement uniquement, car les patients passaient d'un traitement par GenotropinMC à un traitement par Omnitrope à la fin de l'étude EP2K-99-PhIII. Pendant ces 9 mois, les profils d'innocuité étaient comparables. D'après les données présentées, on n'a pas constaté d'augmentation du nombre d'EI liés au traitement après le passage d'un médicament à un autre.
Les préparations d'Omnitrope contiennent une petite quantité de peptides provenant de la cellule hôte, soit Escherichia coli. Des anticorps dirigés contre les peptides de la cellule hôte ont été décelés chez un petit nombre de patients traités par Omnitrope, mais la présence de ces anticorps ne semblait pas avoir d'importance clinique.
3.3.4 Formulations/concentrations autorisées d'Omnitrope
La forme posologique de GenotropinMC autorisée au Canada est la poudre pour solution à trois concentrations : 1,5 mg, 5,8 mg et 13,8 mg, chacune d'elles étant offerte dans un dispositif de reconstitution pré-assemblé Intra-Mix. Après reconstitution, la concentration finale est de 1,3 mg/mL, de 5 mg/mL et de 12 mg/mL, respectivement.
Selon l'ébauche de la ligne directrice sur les PBU, la forme posologique, la concentration et la voie d'administration des PBU devraient être celles qui ont été autorisées pour le produit de référence. Toutefois, on a utilisé Omnitrope sous forme de solution à 5 mg/1,5 mL dans l'essai pivotal faisant partie de l'ensemble des essais cliniques séquentiels et dans l'étude sur l'innocuité et l'efficacité comportant un seul groupe de traitement menée pour évaluer son efficacité et son innocuité à long terme. Donc, pour autoriser cette formulation/concentration, on s'est fondé sur l'ensemble des données tirées de ces études.
Des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives ont été fournies pour comparer les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'Omnitrope sous forme de solution à 10 mg/1,5 mL avec Omnitrope sous forme lyophilisée (5,8 mg/flacon) ou GenotropinMC sous forme lyophilisée. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des trois médicaments étaient comparables. C'est la raison pour laquelle la commercialisation d'Omnitrope sous forme de solution à 10 mg/1,5 mL a été autorisée.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Les résultats des essais cliniques ont démontré qu'Omnitrope présente une efficacité comparable à celle de GenotropinMC, le produit de référence, en ce qui concerne les paramètres cliniques (taille, SDST, VC et SDSVC). En outre, les résultats tirés de deux études sur l'efficacité et l'innocuité à long terme portant sur un seul groupe de traitement ont confirmé que les profils d'efficacité de la poudre pour solution (5,8 mg/flacon) et de la solution (5 mg/1,5 mL) sont comparables. Il a été établi qu'Omnitrope améliore la vitesse de croissance chez les patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance. L'utilisation d'Omnitrope chez les patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance est bien étayée étant donné la similarité des caractéristiques relatives à la qualité d'Omnitrope et de GenotropinMC, la similarité de la pathophysiologie du déficit en hormone de croissance chez l'adulte et chez l'enfant ainsi que leurs profils cliniques comparables.
Les EI liés au médicament les plus fréquents étaient les suivants : éosinophilie, céphalées, hématome au point d'injection, hémorragie au point d'injection, inflammation et contusion au point d'injection, hypothyroïdisme, hausse de la concentration en hémoglobine glycosylée, douleur dans les extrémités et scoliose. La majorité des EI liés au médicament étaient légers ou modérés en intensité. Le profil d'innocuité d'Omnitrope est semblable à celui de GenotropinMC.
Le promoteur a présenté un plan de gestion des risques qui a été examiné par Santé Canada; ce plan a été jugé acceptable.
Globalement, les études ont montré qu'Omnitrope est bien toléré et présente un profil d'innocuité relativement acceptable. D'après les profils d'innocuité et d'efficacité, les avantages du traitement par Omnitrope semblent l'emporter sur les risques. Des restrictions relatives aux risques sur le plan de l'innocuité d'Omnitrope ont été intégrées dans la monographie de produit.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime qu'Omnitrope a un profil avantages/risques favorable au traitement des indications mentionnées précédemment. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
Comme les PBU ne sont pas des « produits biologiques génériques », bon nombre de critères associés aux processus d'autorisation et de commercialisation relatifs aux produits pharmaceutiques génériques ne s'appliquent pas. Le fait d'autoriser un PBU n'équivaut pas à déclarer que ce produit est équivalent du point de vue pharmaceutique et/ou thérapeutique au produit biologique de référence.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: OmnitropeMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2002-12-12 - 2005-03-02 |
| Dépôt de la présentation : | 2007-04-03 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2007-05-28 |
| Examen 1 | |
| Évaluation sur les lieux : | 2008-01-21 - 2008-01-25 |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2008-03-18 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2008-03-07 |
| Évaluation clinique terminée : | 2008-03-18 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2008-03-18 |
| Délivrance de l'avis d'insuffisance par le directeur général : | 2008-03-19 |
| Réponse déposée : | 2008-06-10 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-06-24 |
| Examen 2 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2009-04-20 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-04-20 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-04-20 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2009-04-20 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée : | 2009-03-26 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général | 2009-04-20 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| OMNITROPE | 02325063 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Somatropine 5 MG / 1.5 ML |
| OMNITROPE | 02325071 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Somatropine 10 MG / 1.5 ML |