Sommaire des motifs de décision portant sur Onglyza ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné une inhibition liée à la dose de l'activité de l'enzyme DPP-4 pendant 24 heures. Après une prise de glucose par voie orale, cette inhibition de la DPP-4 s'est traduite par une augmentation des taux circulants de GLP-1 actif d'un facteur de deux à trois.

Les  données pharmacodynamiques ont révélé qu'un traitement de 24 semaines par la saxagliptine augmentait les taux d'insuline et de peptide C postprandiaux et diminuait le taux de glucagon postprandial chez les patients traités. Ces variations dans les taux d'insuline et de glucagon peuvent causer une diminution de l'hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales de saxagliptine sont atteintes dans les 2 heures suivant l'administration de la dose par voie orale. L'exposition plasmatique à la saxagliptine et à son métabolite actif augmentait proportionnellement à la dose de saxagliptine. Aucune accumulation n'a été observée à la suite de l'administration répétée de doses uniquotidiennes pouvant aller jusqu'à 400 mg. La clairance de saxagliptine n'a pas été associée à la dose ou au temps lors de l'administration de doses uniquotidiennes allant de 2,5 mg à 400 mg pendant 14 jours. La prise d'aliments avait un faible effet sur la pharmacocinétique de la saxagliptine. Toutefois, le jus de pamplemousse, qui inhibe légèrement le métabolisme de la CYP3A4 de la paroi intestinale, peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de saxagliptine.

Selon une étude de biodisponibilité portant sur les comprimés d'Onglyza de 10 mg, la vitesse d'absorption (C_max) d'Onglyza est semblable en présence d'aliments, mais le degré d'exposition (ASC) est environ 26 % plus important après un repas à forte teneur en matières grasses. Une dispense pour la bioéquivalence a été accordée au comprimé de 5 mg présenté pour la mise en marché, étant donné que la formulation de ces comprimés est considérée comme proportionnelle à celle des comprimés de 10 mg ayant fait l'objet d'essais cliniques.

Distribution

Les études sériquesin vitro ont montré que la saxagliptine et son principal métabolite, BMS-510849, ne se lient pas aux protéines plasmatiques. Cette observation a été confirmée par une étude de bilan de masse. Ces données portent à croire que la saxagliptine et ses composés apparentés ne persistent pas en grandes quantités dans l'organisme.

Métabolisme

La saxagliptine est principalement métabolisée par l'enzyme CYP3A4/5 en un métabolite actif, le 5-hydroxy saxagliptine. On a également montré que ce métabolite actif est un inhibiteur de la DPP-4 réversible, sélectif et compétitif. Les valeurs de l'exposition systémique au métabolite étaient de 2 à 7 fois plus élevées que celles de la saxagliptine. Comme la saxagliptine est métabolisée par l'enzyme CYP3A4/5, les médicaments administrés en concomitance qui inhibent ou stimulent l'enzyme CYP3A4/5 peuvent augmenter ou diminuer l'exposition à la saxagliptine chez l'humain.

Excrétion

Les données sur le bilan de masse et le profil métabolique indiquaient que la saxagliptine est éliminée tant par la voie métabolique que par la voie rénale. L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination de la saxagliptine et de son métabolite actif. En se fondant sur les valeurs de la clairance rénale, on constate que l'élimination par voie rénale de la saxagliptine s'effectue à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire nette, alors que le métabolite actif ne semble être que filtré.

Interactions médicament-médicament

In vitro, la saxagliptine et son métabolite actif n'ont ni inhibé la CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4, ni stimulé la  CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4. Par conséquent, il est peu probable que la saxagliptine et son principal métabolite influencent la clairance métabolique des médicaments métabolisés par ces enzymes qui sont administrés en concomitance.

On a constaté que la pharmacocinétique de la saxagliptine et de son métabolite actif n'a pas été modifiée de manière notable par l'administration concomitante des médicaments suivants : metformine, glyburide, pioglitazone, digoxine, simvastatine, diltiazem, oméprazole, Maalox max (hydroxyde d'aluminium + hydroxyde de magnésium + siméthicone) et famotidine. De plus, on a montré que la pharmacocinétique des médicaments administrés en concomitance (c'est-à-dire metformine, glyburide, pioglitazone, digoxine, simvastatine, diltiazem et kétoconazole) n'est pas notablement modifiée par la saxagliptine.

Populations particulières

Âge, sexe, ethnie et obésité

Le sexe, l'ethnie et l'obésité n'avaient aucune pertinence clinique dans la pharmacocinétique d'Onglyza. Chez les personnes âgées, les valeurs de la  C_max et de l'ASC étaient supérieures de 23 % et 59 %, respectivement. Étant donné que les personnes âgées sont plus sujettes à une diminution de la fonction rénale, on doit faire preuve de prudence lorsqu'on leur prescrit Onglyza. L'évaluation de la fonction rénale avant l'administration d'Onglyza et, par la suite, de manière périodique, est recommandée.

Aucune étude n'a été menée chez les enfants. L'utilisation dans cette population n'est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Comme Onglyza est excrété par la voie rénale, la fonction rénale joue un rôle important dans la pharmacocinétique d'Onglyza. Après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'Onglyza, les patients dialysés atteints de néphropathie modérée, grave ou terminale présentaient une exposition plasmatique aux médicaments environ 2,1 fois plus élevée que les sujets ayant une fonction rénale normale. Les études cliniques sur Onglyza chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave sont limitées; l'utilisation d'Onglyza chez ces patients n'est donc pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'Onglyza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique (classes A, B et C de Child-Pugh), les valeurs de l'ASC augmentaient proportionnellement à la gravité de l'atteinte hépatique, ce qui indique une diminution de la capacité à métaboliser Onglyza associée au déclin de la fonction hépatique. Peu de données cliniques portent sur les patients atteints d'insuffisance hépatique; l'utilisation d'Onglyza en cas d'insuffisance hépatique modérée ou grave n'est donc pas recommandée.

Insuffisance cardiaque congestive

Étant donné la rareté des données sur les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, l'utilisation d'Onglyza n'est pas recommandée dans cette population.

3.3.3 Efficacité clinique

L'innocuité et l'efficacité du produit ont été principalement démontrées à l'aide de deux études de phase III multicentriques, randomisées, menées à double insu et contrôlées avec placebo d'une durée de 24 semaines, CV181014 et CV181040. Ces études seront ci-après nommées ÉTUDE 1 et ÉTUDE 2, respectivement. Dans la première étude, on a évalué l'utilisation d'Onglyza en association avec la metformine chez des patients dont le diabète de type 2 était mal maîtrisé avec la metformine uniquement. Dans la deuxième étude, on a évalué l'utilisation d'Onglyza en association avec une sulfonylurée chez des patients dont le diabète de type 2 était mal maîtrisé avec un traitement par une sulfonylurée seule. Dans ces deux études, le traitement par Onglyza à 5 mg a entraîné une diminution cliniquement pertinente et statistiquement significative du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale, comparativement au témoin.

Traitement d'appoint en association avec la metformine

L'ÉTUDE 1 était une étude pivotale de phase III multicentrique, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo visant l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité d'Onglyza associé à la metformine chez des sujets dont le diabète de type 2 était mal maîtrisé avec la metformine uniquement. Dans l'étude clinique, le paramètre primaire d'efficacité a été évalué d'après la diminution de l'HbA1c à 24 semaines chez 743 patients (dont 191 recevaient Onglyza à 5 mg). Les patients qui répondaient aux critères d'inclusion ont été recrutés pour une période de pré-inclusion de 2 semaines comportant un régime alimentaire et d'activité physique, menée à simple insu au cours de laquelle les patients recevaient la même dose de metformine qu'avant l'étude, jusqu'à 2500 mg par jour pendant toute l'étude. À la suite de la période de pré-inclusion, les patients admissibles ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg d'Onglyza ou un placebo en association avec leur dose actuelle connue de metformine. Les patients qui n'atteignaient pas les cibles glycémiques fixées, au cours de l'étude, ont reçu un traitement de secours par la pioglitazone, en plus du placebo ou d'Onglyza en association avec la metformine. L'ajustement de la posologie d'Onglyza et de metformine n'était pas permis dans cette étude. Les résultats indiquaient que chez les patients prenant déjà de la metformine, l'ajout de 5 mg d'Onglyza diminuait la moyenne de la valeur initiale de l'HbA1c de -0,83 % après 24 semaines de traitement, comparativement à l'administration de metformine seule. Une période de prolongation de longue durée succédait à l'étude de 24 semaines chez les patients admissibles. Les résultats de l'étude de longue durée ont indiqué que la diminution par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c se maintenait dans toutes les mesures prises subséquemment jusqu'à 102 semaines de traitement; à ce point, la diminution ajustée en fonction du placebo était de -0,72 %.

L'analyse de l'efficacité primaire était également appuyée par l'analyse des paramètres secondaires d'efficacité, notamment :

• le changement par rapport aux valeurs initiales de la glycémie à jeun;
• la proportion de patients atteignant la cible glycémique recommandée, soit une HbA1c < 7,0 %;
• un changement par rapport à la valeur initiale de l'aire sur la courbe (ASC) de 0 à 180 minutes pour la réponse glycémique postprandiale, mesurée par épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale.

Traitement d'appoint en association avec une sulfonylurée

L'ÉTUDE 2 était une étude pivotale de phase III multicentrique, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo réalisée chez 768 patients (dont 253 recevaient Onglyza à 5 mg). Elle visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Onglyza en association avec une sulfonylurée (glyburide) chez des patients dont le diabète de type 2 était mal maîtrisé avec la glyburide seule (à une dose à la hausse, atteignant presque la dose maximale). Le paramètre primaire d'efficacité était la diminution de l'HbA1c à 24 semaines. Les patients qui répondaient aux critères d'admissibilité ont été recrutés pour une période de pré-inclusion de 4 semaines comportant un régime alimentaire et d'activité physique, menée à simple insu, au cours de laquelle on leur a administré 7,5 mg de glyburide une fois par jour. À la suite de la période de pré-inclusion, les patients admissibles dont l'HbA1c se situait entre 7 % et 10% ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 2,5 mg ou 5 mg d'Onglyza en association avec 7,5 mg de glyburide, soit un placebo en association avec une dose quotidienne totale de 10 mg de glyburide. Les patients sous placebo étaient admissibles à un ajustement à la hausse de la dose de glyburide effectué à simple insu, jusqu'à une dose quotidienne totale de 15 mg. L'ajustement à la hausse de la dose de glyburide n'était pas permis chez les patients qui recevaient 2,5 mg ou 5 mg d'Onglyza. Dans l'ensemble des groupes de traitement, la dose de glyburide pouvait être ajustée à la baisse une fois pendant les 24 semaines de l'étude, si le chercheur le jugeait nécessaire en raison d'une hypoglycémie. Chez environ 92 % des patients recevant le placebo en association avec la glyburide, la dose quotidienne totale a été ajustée à la hausse pour atteindre une dose finale quotidienne de 15 mg pendant la période à l'étude. Les patients qui n'atteignaient pas les cibles glycémiques pendant l'étude ont reçu un traitement de secours par la metformine, comme traitement d'appoint à l'association d'Onglyza et de glyburide ou à l'association du placebo et de la glyburide avec dose ajustée à la hausse. L'ajustement de la posologie d'Onglyza n'était pas autorisé au cours de l'étude. Les résultats indiquaient que chez les patients prenant déjà une sulfonylurée, l'ajout de 5 mg d'Onglyza diminuait la moyenne de la valeur initiale de l'HbA1c de -0,72 % après 24 semaines de traitement, par rapport à la glyburide seule avec dose ajustée à la hausse. Les données pour une période de prolongation de longue durée (50 semaines) à partir du début de l'étude montraient que la diminution par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était maintenue; la diminution de l'HbA1c ajustée en fonction du placebo était de -0,63 %.

Les résultats sur l'efficacité primaire étaient également étayés par la glycémie à jeun aux semaines 24 et 50, une analyse des sujets répondants (sujets parvenant à une HbA1c < 7 %) aux semaines 24 et 50, l'ASC de la glycémie postprandiale (semaine 24) et la glycémie 120 minutes après un repas (semaine 24).

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Onglyza comme traitement d'appoint en association avec de la metformine ou une sulfonylurée a principalement été évaluée dans deux études (ÉTUDE 1 et ÉTUDE 2) décrites à la section 3.3.4 Efficacité clinique. Toutefois, une étude non essentielle, CV181039 (ci-après nommée ÉTUDE 3), portant sur l'association d'Onglyza et de metformine a également été analysée pour en extraire les renseignements sur l'innocuité pertinents. Cette étude est considérée comme non essentielle étant donné qu'elle a été menée chez un échantillon de patients diabétiques en meilleure santé (c'est-à-dire n'ayant jamais reçu de traitement médicamenteux). L'étude non essentielle a fourni des données sur 320 patients ayant reçu 5 mg d'Onglyza en association avec de la metformine pendant une période pouvant durer jusqu'à 50 semaines. Des données supplémentaires sur l'innocuité ont été obtenues chez 323 patients ayant reçu 10 mg d'Onglyza en association avec de la metformine.

Les résultats sur l'innocuité de l'ÉTUDE 1 et de l'ÉTUDE 3 n'ont pas révélé de problèmes graves ou de tendances incompatibles avec la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Lorsqu'on combine les résultats portant sur l'issue obtenus dans les deux études, on note quatre décès chez les sujets ayant reçu une association d'Onglyza. Les causes de ces décès étaient les suivantes : embolie pulmonaire/tumeur pulmonaire (Onglyza à 10 mg en association avec de la metformine), tétanos (Onglyza à 5 mg en association avec de la metformine), mort subite - bloc de branche (Onglyza à 10 mg en association avec de la metformine) et coronaropathie (Onglyza à 10 mg monothérapie).

Aussi bien dans l'ÉTUDE 1 que dans l'ÉTUDE 3, on a signalé un nombre légèrement supérieur d'événements indésirables graves dans le groupe Onglyza/metformine que dans le groupe placebo/metformine. Plus précisément, la proportion de patients qui ont présenté des événements indésirables graves dans l'ÉTUDE 1, pendant une période de deux ans était de 9,9 % dans le groupe Onglyza à 5 mg/metformine, alors qu'elle était de 5,6 % chez les patients du groupe placebo/metformine. Dans l'ÉTUDE 3 également, on a recensé un nombre d'événements indésirables graves légèrement plus élevé chez les patients du groupe 5mg d'Onglyza en association avec de la metformine (3,8 %) que chez les patients du groupe placebo/metformine (3 %). Toutefois, aucun de ces essais n'a révélé de tendances particulières concernant des événements indésirables graves précis chez les sujets auxquels on a administré une association d'Onglyza/metformine.

Même si la fréquence globale des événements indésirables dans le groupe Onglyza/metformine était assez semblable à celle du groupe placebo/metformine, les infections représentaient les événements indésirables les plus fréquents aussi bien dans l'ÉTUDE 1 (51,8 % pour Onglyza à 5 mg en association avec la metformine vs 52,5 % pour le placebo en association avec la metformine) que dans l'ÉTUDE 3 (25,3 % pour Onglyza à 5 mg en association avec la metformine vs à 27,1 % pour le placebo en association avec la metformine). Les infections les plus souvent déclarées comprennent les suivantes : nasopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, bronchite et gastroentérite.

Dans l'ÉTUDE 2, les résultats sur l'innocuité indiquent également que la fréquence des événements indésirables était légèrement plus élevée chez les patients du groupe Onglyza/glyburide que chez les patients du groupe placebo/glyburide, particulièrement en ce qui concerne les infections (infection des voies urinaires et pharyngite), l'hypertension, l'hypoglycémie, l'hypertriglycéridémie et l'élévation des taux de créatine kinase. Dans le groupe recevant l'association d'Onglyza et de glyburide, un patient à qui l'on administrait 5 mg d'Onglyza en association avec la glyburide est décédé (infarctus du myocarde). Le décès a été attribué à un bloc atrioventriculaire et à un choc cardiogène; le chercheur a jugé qu'il n'était pas associé à  Onglyza.

On n'a constaté aucune tendance manifeste dans les événements indésirables graves. Trois des événements indésirables graves ont été déclarés par le chercheur comme étant associés au traitement à l'étude. Ces événements sont tous survenus chez des sujets prenant Onglyza : il s'agissait d'un cas de coronaropathie, d'un cas d'hypoglycémie et d'un cas de thrombocytopénie correspondant à un diagnostic de purpura thrombopénique idiopathique observé dans le programme clinique. Le lien entre ce dernier événement et Onglyza est inconnu.

On a aussi observé un nombre d'abandons en raison d'événements indésirables légèrement plus élevé dans le groupe Onglyza/glyburide que dans le groupe placebo/glyburide, mais aucune tendance précise n'a été dégagée.