Sommaire des motifs de décision portant sur Primovist ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
PrimovistMD
Gadoxétate disodique, 181,43 mg/mL (0,25 mmol/mL), Solution, Intraveineuse
Bayer Inc.
No de contrôle de la présentation : 127609
Émis le : 2010-05-28
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02340666
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
numéro de contrôle : 127609
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 14 janvier 2010, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique PRIMOVISTMD.
PRIMOVISTMD contient l'ingrédient médicinal gadoxétate de disodium, un agent de contraste utilisé en imagerie par résonance magnétique (IRM).
PRIMOVISTMD est indiqué pour utilisation intraveineuse (IV) dans l'IRM du foie en pondération T1 visant à détecter et à caractériser les lésions chez les adultes atteints d'hépatopathie focale connue ou soupçonnée.
PRIMOVISTMD se concentre sélectivement dans les hépatocytes (cellules du foie) ce qui permet une amélioration de la clarté des images du tissu hépatique. L'accumulation de PRIMOVISTMD est donc moindre dans les lésions hépatiques contenant peu ou pas d'hépatocytes normaux (kystes, métastases et la majorité des carcinomes hépatocellulaires) que dans les tissus avoisinants. Sur l'image, le contraste entre le tissu hépatique normal et les lésions hépatiques contenant des hépatocytes anormaux est donc rehaussé.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de qualité (chimie et fabrication), d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité clinique de PRIMOVISTMD a été évaluée dans quatre études pivots de phase III, ouvertes et multicentriques; il s'agissait de deux études de détection des lésions (96129 et 97610) et de deux études de caractérisation (012387 et 014763). Au total, 797 patients présentant des lésions hépatiques focales connues ou soupçonnées ont participé à ces études; 621 d'entre eux ont reçu PRIMOVISTMD. Il n'y avait pas de groupe témoin, étant donné que chaque patient constituait son propre témoin.
Le paramètre primaire d'efficacité dans les études de détection était la sensibilité de la méthode dans la détection des lésions hépatiques. Compte tenu du fait qu'un patient pouvait présenter plusieurs lésions, chaque lésion a spécifiquement été identifiée et définie pour permettre une comparaison valide avec la détection des lésions selon un méthode de référence normalisée (combinaison des résultats anatomopathologiques des échantillons de foie réséqués, d'une échographie peropératoire et, le cas échéant, d'un examen de suivi par imagerie à trois mois). En ce qui concerne les études de caractérisation, le paramètre primaire d'efficacité correspondait à la proportion de lésions hépatiques correctement caractérisées (type de lésion hépatique correctement déterminé) à l'IRM rehaussée par PRIMOVISTMD (images avant et après l'administration du produit de contraste, combinées) comparativement à l'IRM sans agent de contraste. La méthode de référence comprenait diverses interventions définies de façon prospective, par exemple l'histopathologie des lésions malignes et certains examens d'imagerie médicale propres aux lésions bénignes.
Après l'inscription, les patients ont subi l'intervention prédéfinie correspondant à la méthode de référence normalisée ainsi que l'IRM du foie, qui consistait à effectuer l'IRM sans agent de contraste, puis l'IRM rehaussée par 0,025 mmol/kg de PRIMOVISTMD avec imagerie de la phase dynamique et de la phase hépatocytaire (20 minutes après l'injection). Dans chaque étude, trois radiologistes ne connaissant pas le traitement des sujets ont évalué les images issues des IRM en comparant les images obtenues sans l'injection de l'agent de contraste et les images obtenues avant et après (combinées) l'administration de PRIMOVISTMD.
Dans les quatre études (dans l'ensemble des images obtenues avant et après l'injection du produit de contraste), PRIMOVISTMD est à l'origine d'une amélioration notable de l'efficacité diagnostique comparativement à l'IRM sans agent de contraste. Les résultats des deux études de détection ont montré que la proportion de lésions correctement détectées par les trois radiologistes en les comparant à la méthode de référence normalisée était significativement plus élevée (p < 0,05) pour les images obtenues après l'administration de PRIMOVISTMD que pour les images obtenues sans l'injection de cet agent. Dans l'étude 012387, on a noté une différence statistiquement significative dans la capacité à caractériser correctement les lésions chez les radiologistes 1 et 2 (p < 0,05), mais pas chez le troisième. Des résultats semblables ont été obtenus dans l'étude 014763; en effet, on a constaté une différence statistiquement significative dans la capacité à caractériser les lésions chez deux des trois radiologistes.
PRIMOVISTMD (181,43 mg/mL [0,25 mmol/mL], gadoxétate de disodium) est offert sous forme de solution. On l'administre par injection IV en IRM, plus précisément pour la détection et la caractérisation des lésions du foie. La dose recommandée de PRIMOVISTMD est de 0,1 mL/kg de poids corporel (ce qui équivaut à 0,025 mmol/kg de poids corporel). Après l'injection, le patient doit être mis en observation pendant au moins 30 minutes, étant donné que d'autres agents de contraste à base de gadolinium ont causé des réactions différées. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
PRIMOVISTMD est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. PRIMOVISTMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de PRIMOVISTMD sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de PRIMOVISTMD est favorable à une utilisation IV dans l'IRM du foie en pondération T1 visant à détecter et à caractériser les lésions chez les adultes atteints d'hépatopathie focale connue ou soupçonnée.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le gadoxétate disodique, l'ingrédient médicinal de Primovist, est un agent de contraste utilisé en imagerie par IRM. Il est capté de manière sélective par les cellules du foie (hépatocytes); il s'accumule donc dans le foie, ce qui améliore la clarté des images du tissu hépatique.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse, le gadoxétate disodique, est issue d'une réaction entre l'oxyde de gadolinium, un dérivé éthoxybenzyle de l'acide pentaacétique diéthylènetriamine (EOB-DTPA) et l'hydroxyde de sodium. Afin que le gadolinium (Gd) ne se trouve pas sous forme ionique dans le produit fini, le produit est formulé de façon à contenir une surabondance d'un agent complexant, un sel calcique-trisodique (caloxétate trisodique).
Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Des contrôles en cours de fabrication sont effectués tout au long de la préparation in situ de la substance médicamenteuse pendant la fabrication du produit pharmaceutique, et ces contrôles sont jugés adéquats.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour élucider la structure du gadoxétate disodique. Le gadoxétate disodique n'est pas isolé lors de la fabrication de Primovist.
Diverses impuretés peuvent être associées au dioxyde de gadolinium, notamment des métaux, et en particulier des terres rares. L'aluminium, l'arsenic et le plomb, trois impuretés potentielles, font l'objet de contrôles prévus dans les spécifications visant l'oxyde de gadolinium pour les essais sur le produit fini. Les substances apparentées à l'EOB-DTPA font l'objet de contrôles prévus dans les spécifications visant l'agent complexant, ce qui englobe notamment des limites applicables aux substances ioniques pouvant entrer en compétition avec le gadolinium lors de la réaction de complexation, ainsi qu'un test de pureté énantiomérique.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Le gadoxétate disodique n'est pas isolé lors de la fabrication de Primovist. La qualité de la substance médicamenteuse est assurée par l'utilisation de spécifications adéquates pour les produits de départ (oxyde de gadolinium et EOB-DTPA) et par le recours à des contrôles tout au long du procédé de fabrication de Primovist.
Stabilité
Aucune dégradation de l'oxyde de gadolinium n'est prévue lorsque la substance est entreposée dans un contenant fermé, à une température inférieure à 100 °C. Par conséquent, on a décidé de ne pas mener d'études officielles sur la stabilité de l'oxyde de gadolinium.
L'EOB-DTPA s'est révélé stable pendant 60 mois dans des conditions d'entreposage de longue durée et des conditions d'entreposage de durée intermédiaire conformes à l'International Conference on Harmonisation (ICH).
La stabilité du gadoxétate disodique est établie dans le produit pharmaceutique.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Primovist est offert sous forme d'une solution aqueuse stérile, apyrogène, limpide, incolore ou jaune pâle contenant 181,43 mg/mL (0,25 mmol/mL) de gadoxétate disodique, du caloxétate trisodique, du trométamol et de l'eau pour injection. De l'hydroxyde de sodium et/ou de l'acide chlorhydrique sont ajoutés pour ajuster le pH. Aucun agent de conservation n'est ajouté.
Primovist est offert dans un flacon à usage unique de 6 mL contenant 5 mL de solution ainsi que dans un flacon à usage unique de 10 mL contenant 7,5 mL ou 10,5 mL de solution. Les flacons sont faits de verre incolore de type I (conforme à la Pharmacopée européenne [Ph.Eur.]/à l'United States Pharmacopeia [USP]/à la Pharmacopée japonaise [PJ]) et sont munis d'un bouchon noir et d'une capsule à rebord avec disque protecteur. Les bouchons sont en butylcaoutchouc chloré de type I (Ph.Eur.), les capsules sont en aluminium laqué, et les disques protecteurs sont en polypropylène.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du gadoxétate disodique avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. Ces modifications n'ont aucun effet sur les paramètres associés au comportement du produit pharmaceutique.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication de Primovist permet la formation de la substance médicamenteuse Gd-EOB-DTPA lors de la préparation du produit pharmaceutique par une réaction de complexation entre l'EOB-DTPA et l'oxyde de gadolinium. Étant donné les étapes de réchauffement et de refroidissement requises et le temps de réaction nécessaire à la formation du Gd-EOB-DTPA, le procédé de fabrication global de Primovist s'échelonne sur 3 jours. La solution finale en vrac est filtrée et versée dans des flacons, lesquels sont ensuite recouverts d'une capsule et scellés puis soumis à une étape finale de stérilisation à la vapeur.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
L'équipement, les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont tous été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Primovist a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'activité, le pH, la viscosité, les matières particulaires, la stérilité, le poids de remplissage, l'osmolalité et la couleur, et à vérifier les concentrations des produits de dégradation, des impuretés liées au médicament, des particules étrangères, des endotoxines bactériennes et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les rapports de validation des méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation des concentrations de gadoxétate disodique et des impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée et des essais accélérés, la durée de conservation proposée pour Primovist de 60 mois à une température de 15 à 30 °C est considérée comme acceptable. Primovist est stable sur le plan chimique et sur le plan physique, mais il devrait tout de même être utilisé immédiatement après l'ouverture du contenant.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Primovist sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
L'installation de fabrication proposée est conforme aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues et aux bonnes pratiques de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Primovist montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Pharmacodynamique primaire
Le gadoxétate disodique est un composé paramagnétique qui développe un moment magnétique lorsqu'il est placé dans un champ magnétique. Le moment magnétique relativement important produit par le gadoxétate disodique entraîne la formation d'un champ magnétique local, ce qui diminue le temps de relaxation des protons de l'eau dans le voisinage du produit paramagnétique. L'intensité du signal (brillance) émis par le sang et les tissus s'en trouve ainsi accrue.
L'IRM permet de visualiser les tissus normaux et pathologiques en partie grâce aux variations de l'intensité du signal de radiofréquence qui dépendent des différences de densité protonique; des différences du temps de relaxation spin-réseau ou longitudinale (T1); et des différences du temps de relaxation spin-spin ou transversale (T2). Lorsqu'il est placé dans un champ magnétique, le gadoxétate disodique réduit les temps de relaxation T1 et T2 dans le tissu cible. À la dose recommandée, la sensibilité de l'effet est maximale dans les séquences de résonance magnétique pondérées en T1.
Dans les études pharmacodynamiques non cliniques, on s'est servi du temps de relaxation des protons dans les molécules d'eau pour évaluer l'effet paramagnétique du gadoxétate dans l'eau, le plasma, la bile et le tissu hépatique. Les temps de relaxation T1 et T2 dans l'eau et le plasma (de bovins) ont été mesurés dans des échantillons contenant 0, 0,25, 0,50 et 1,0 mmol/mL du sel disodique de l'acide gadoxétique ou d'un produit de référence. En ce qui concerne le temps de relaxation T1 associé au foie, il a été déterminé à la suite de l'injection, par voie intraveineuse, d'une dose unique de 0,25 mmol/kg de gadoxétate de diméglumine chez le rat. Certains animaux ont été euthanasiés sans avoir reçu d'injection. Tous les autres animaux ont été euthanasiés 5, 10, 20, 30 ou 60 minutes après l'administration. Le foie des animaux a été excisé et divisé en trois parties. Le temps de relaxation T1 et la concentration de gadolinium ont été déterminés dans chaque portion du foie immédiatement après l'excision. Le temps de relaxation T1 dans la bile a été déterminé après l'injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 0,5 mmol/kg de gadoxétate de diméglumine chez le rat. La bile a été recueillie en fractions alors que les animaux étaient sous anesthésie. Le temps de relaxation T1 et la concentration de gadolinium ont été déterminés dans les fractions de bile.
Les deux temps de relaxation (T1 et T2) étaient grandement réduits dans l'ensemble des études, ce qui témoigne de l'effet paramagnétique prononcé du gadoxétate. Une augmentation encore plus marquée de la relaxivité T1 (la pente de la droite linéaire du taux de relaxation en sec -1 en fonction de la concentration de produit de contraste en mmol/L) a été observée dans le tissu hépatique, le gadoxétate disodique étant capté de manière sélective par les hépatocytes. Étant donné que la fonction hépatocytaire est nulle ou minime dans les lésions hépatiques (les kystes, les métastases et la majorité des carcinomes hépatocellulaires), la concentration de Primovist est beaucoup plus faible que dans les tissus environnants, ce qui rehausse le contraste entre les tissus hépatiques normaux et les lésions hépatiques dépourvues d'une fonction hépatocytaire normale dans les images obtenues par résonance magnétique.
Dans une autre étude, on a mesuré la relaxivité du gadoxétate disodique dans un champ de 2,0 teslas. Le produit de contraste a réduit le temps de relaxation des protons de l'eau et a accru la relaxivité. À des fins de référence, la relaxivité de MagnevistMD (gadopentétate de diméglumine) dans l'eau et dans le plasma a été déterminée au moyen de la même méthode. Le gadoxétate disodique a diminué les temps de relaxation T1 et T2 dans l'eau et le plasma. La relaxivité du gadoxétate disodique était plus élevée que celle de MagnevistMD dans l'eau et le plasma.
L'efficacité avec laquelle le gadoxétate disodique rehausse les images du foie a été étudiée chez des rats femelles au moyen d'un appareil à IRM 2,0 teslas pour animaux. Des séquences standard (séquences spin-écho pondérées en T1) ont été utilisées. Même après la dose la plus faible de gadolinium, soit 10 µmol Gd/kg, il y avait un rehaussement marqué du contraste entre la tumeur et le parenchyme hépatique. Le degré de rehaussement du contraste a crû en fonction de la dose administrée, et ce n'est qu'après la dose la plus élevée, soit 60 µmol de Gd/kg, que le degré de contraste a atteint son maximum.
Une étude de caractérisation pharmacologique a été menée pour chacun des deux énantiomères du gadoxétate disodique. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les énantiomères pour ce qui concerne la liaison au plasma humain. Chez le rat, on a estimé que la dose létale médiane (DL50) se situerait entre 7,5 et 10,0 mmol/kg pour les deux énantiomères. On n'a pas observé de différence entre la relaxivité des deux énantiomères.
Pharmacodynamique secondaire
On a mené des tests in vitro pour étudier divers paramètres pharmacologiques, tels que le taux de liaison aux protéines, l'incidence sur la morphologie des érythrocytes, l'inhibition enzymatique, l'hémodialyse et l'activation du complément.
Le taux de liaison du gadoxétate aux protéines s'est révélé extrêmement faible, se situant entre 7,7 % et 9,1 %. Une étude a été menée pour déterminer si ce faible taux de liaison interférerait avec le processus d'hémodialyse. Le gadoxétate disodique est rapidement et complètement éliminé du plasma par dialyse au moyen d'un hémodialyseur commercial. Dans une autre étude, on a déterminé qu'il n'y avait aucune différence entre les effets du gadoxétate disodique et ceux de MagnevistMD pour ce qui concerne leur incidence sur la morphologie des érythrocytes.
Innocuité pharmacologique
Les études d'innocuité pharmacologique ont porté sur les effets potentiels du gadoxétate disodique sur diverses fonctions organiques, comme la coagulation du sang (rat), la fonction rénale (rat, lapin), la fonction cardiovasculaire (in vitro et in vivo chez le chien), le fonctionnement du système nerveux central (SNC) (souris, rat) et la fonction respiratoire (lapin).
Le gadoxétate disodique n'avait pas d'effet important sur la fonction rénale; toutefois, l'étude de toxicité à dose unique portant sur la fonction rénale ne comportait pas de groupe témoin, ce qui complique l'interprétation des résultats. Le débit urinaire était accru à 2 heures et est revenu à la normale après 6 heures (de 2,7 à 6,9 mL/h). La protéinurie était accrue, quatre lapins sur cinq ayant présenté un taux de 30 mg/dL. On a également observé une augmentation de la clairance de la créatinine à 2 heures, laquelle est ensuite revenue à la normale après 6 heures (de 4,92 à 17,14 mL/min). Par ailleurs, le taux de lactate déshydrogénase (LDH) était accru dans l'urine entre 2 et 48 heures. Le gadolinium est capté par le tissu osseux, comme on peut le constater par les faibles concentrations mesurées dans les os au jour 7 de l'étude.
Une altération de la démarche a été observée chez les souris 30 minutes après l'administration de la dose de 800 mg/kg. Ces effets n'ont pas été observés dans le groupe témoin.
Il y avait une augmentation liée à la dose de la durée du potentiel d'action et une altération statistiquement significative du potentiel d'action membranaire (p = 0,015) après une repolarisation de 30 % (ADP30) à une dose de 10 mmol/L et à une stimulation de 1 Hz dans le muscle papillaire isolé de cobayes. Cette concentration est environ 38 fois plus élevée que l'exposition clinique (0,26 mmol/L à 2 minutes).
Une augmentation de l'intervalle QTcF et de l'intervalle QTcQ a été observée après l'administration de gadoxétate disodique à des doses de 0,1 et de 0,5 mmol/kg; l'étude n'avait toutefois été menée que sur quatre animaux. Quoi qu'il en soit, on ne peut exclure la possibilité d'un quelconque effet du gadoxétate disodique sur l'allongement de l'intervalle QTc en se fondant sur cette étude. À la suite d'études plus poussées, et après consultation avec un expert en clinique, il a été déterminé que Primovist avait un effet minime sur l'intervalle QTc.
On a étudié chez le rat l'effet des interactions médicamenteuses sur les propriétés rehaussantes du gadoxétate disodique aux fins de l'IRM. Les résultats ont révélé que les composés appartenant à la classe des rifamycines bloquent le captage par le foie du gadoxétate disodique, ce qui a pour effet de réduire l'effet de contraste au niveau du foie. Dans le cas présent, l'avantage escompté après l'injection de Primovist peut être limité. On ne sait pas si le produit interagit avec d'autres médicaments.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les études de biodistribution menées chez le rat au moyen de gadoxétate disodique radiomarqué ont révélé que les plus fortes concentrations de gadoxétate étaient mesurées dans le foie, le rein et l'intestin (en raison de l'excrétion biliaire). Le gadoxétate était toujours décelable dans les fémurs et les testicules 72 heures après l'administration.
Chez le rat, la concentration maximale de radioactivité mesurée dans le foetus et le liquide amniotique était inférieure à un centième de la concentration mesurée dans le plasma de la mère, et la radioactivité est disparue complètement dans les 24 heures. Certaines données laissent entendre que le gadoxétate disodique peut passer dans le lait maternel. La quantité de gadoxétate disodique transférée aux nouveau-nés par le lait maternel était inférieure à 0,5 % de la dose administrée à la mère.
Le taux de liaison plasmatique chez le rat et le chien était d'environ 10 %. Selon les données présentées, la substance serait dialysable.
Les analyses par spectrométrie de masse avec chromatographie liquide haute performance ou par spectrométrie d'émission atomique à plasma à couplage inductif n'ont révélé aucune biotransformation du gadoxétate disodique.
Les études menées chez le chien et chez le rat ont révélé que l'excrétion se faisait par voie rénale et par voie hépatique, de manière dose-dépendante et non linéaire. L'excrétion par voie rénale était linéaire et n'était limitée que par le taux de filtration glomérulaire. L'excrétion par voie biliaire (captage par les hépatocytes, puis excrétion dans la bile et dans les excréments) était l'étape cinétiquement limitante. Dans les études menées chez le chien, le taux de récupération de gadoxétate disodique était d'environ 97 % après 7 jours.
Les études menées chez le rat ont montré que l'élimination par voie hépatique était bloquée par la sulfobromophtaléine, ce qui donne à penser que le mécanisme de transport des ions organiques serait en cause. Chez le rat, la concentration de la substance dans la circulation entérohépatique correspondait à 3,89 % (± 2,12 %) de la dose injectée.
Selon les données pharmacocinétiques obtenues dans l'étude de caractérisation pharmacologique, les énantiomères sont bioéquivalents pour ce qui concerne l'élimination par voie fécale. Si l'on se fonde sur l'aire mesurée sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps, sur la clairance rénale et sur les quantités de la substance récupérées dans l'urine, les énantiomères ne sont pas statistiquement bioéquivalents. Ce phénomène pourrait s'expliquer par le fait que l'excrétion rénale est plus importante dans le cas de l'énantiomère R; cela n'est toutefois vraisemblablement pas pertinent sur le plan clinique.
3.2.3 Toxicologie
Les études de toxicité ont été menées avec les formulations de 0,25 mmol/mL et de 0,5 mmol/mL de gadoxétate disodique.
Toxicité à dose unique
Des études sur la toxicité à dose unique ont été menées chez la souris, le rat et le chien. Les résultats indiquent que, lorsqu'il était administré par voie intraveineuse, le gadoxétate disodique était toléré sans effet létal à des doses pouvant atteindre 7,5 mmol/kg (souris), 10,0 mmol/kg (rats), 5,0 mmol/kg (rats sevrés) et 3,0 mmol/kg (chiens). Des doses plus élevées n'ont pas été étudiées chez le chien, car la dose de 3,0 mmol/kg était déjà environ 120 fois supérieure à la dose prévue à des fins diagnostiques chez l'humain, selon le poids corporel. Des cas de mortalité ont été observés aux doses de 10,0 mmol/kg (souris), de 12,5 mmol/kg (rats) et de 7,5 mmol/kg (rats sevrés).
Toxicité à doses multiples
Dans des études de toxicité de 4 semaines menées chez le rat et le chien, l'administration de multiples doses de la substance par voie intraveineuse a provoqué l'apparition de signes cliniques relativement mineurs et une altération relativement mineure du poids corporel, de l'alimentation et de la pathologie clinique, principalement à la dose intermédiaire (0,3 mmol/kg) et à la dose élevée (1,0 mmol/kg) chez le chien; l'effet le plus significatif, toutefois, était une vacuolisation dose-dépendante réversible des tubules rénaux chez les rats exposés à la dose intermédiaire (0,6 mmol/kg) ou à la dose élevée (2,0 mmol/kg) et chez les chiens exposés à la dose élevée. Une telle vacuolisation réversible a également été observée après l'administration d'autres produits de contraste à base de gadolinium.
Le rapport entre la dose sans effet observable (DSEO) chez le rat (0,2 mmol/kg) et la DSEO chez l'humain (0,025 mmol/kg) était de 8 selon le poids corporel et de 1,3 selon la surface corporelle, tandis que le rapport entre la DSEO chez le chien (0,1 mmol/kg) et la DSEO chez l'humain (0,025 mmol/kg) était de 4 selon le poids corporel et de 2,2 selon la surface corporelle.
Les marges d'innocuité sont jugées acceptables, car Primovist doit être administré en dose unique.
Mutagénicité
Le gadoxétate disodique ne s'est révélé ni mutagène ni clastogène dans une batterie de tests in vitro et in vivo allant au-delà des recommandations actuelles de l'ICH.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Les études menées sur l'appareil reproducteur et le développement étaient conformes aux lignes directrices actuelles de l'ICH. Le gadoxétate disodique ne s'est pas montré tératogène chez le rat lorsqu'il était administré selon divers multiples de la dose humaine (0,025 mmol/kg), jusqu'à une dose 200 fois plus élevée selon le poids corporel et 32 fois plus élevée selon la surface corporelle. D'autres essais menés chez le lapin ont aussi révélé que le gadoxétate disodique n'était pas tératogène; cependant, la substance était associée à une toxicité embryofoetale à une dose 80 fois supérieure à la dose humaine selon le poids corporel et 26 fois supérieure selon la surface corporelle, la DSEO se situant à 20 fois la dose humaine selon le poids corporel et à 6,5 fois la dose humaine selon la surface corporelle.
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez le rat à des doses atteignant 40 fois la dose humaine selon le poids corporel ou 6,5 fois la dose selon la surface corporelle. Dans une étude sur le développement péri- et post-natal, on a observé une toxicité maternelle sans effet développemental sur la progéniture à des doses atteignant 48 fois la dose humaine selon le poids corporel ou 7,8 fois la dose humaine selon la surface corporelle.
Tolérance locale
L'évaluation de la tolérance locale a révélé que la formulation de 0,25 mmol/mL était généralement bien tolérée lorsqu'elle était administrée à des lapins et/ou à des rats par voie intraveineuse, par voie paraveineuse ou par voie intraartérielle. En revanche, l'administration de la formulation de 0,5 mmol/mL a provoqué des réactions (rougeurs cutanées d'intensité légère à modérée après une injection dans un vaisseau sanguin) dans la veine congestionnée. Aucune réaction d'intolérance n'a été observée dans la veine non congestionnée. Aucune réaction au point d'injection n'a été observée lorsque les deux formulations étaient injectées par voie intramusculaire. L'injection de la formulation de 0,5 mmol/mL directement dans le foie, la glande mammaire et la prostate n'a pas provoqué de réaction locale. Chez le lapin, l'application cutanée de gadoxétate disodique était bien tolérée, tout comme l'application d'une dose de 10 mg, mais non de 100 mg, dans le sac conjonctival.
La formulation de 0,25 mmol/mL de gadoxétate disodique n'était pas associée à un potentiel antigénique dans un système souris-rat ou chez le cobaye, et elle n'était pas associée à un risque de réaction d'hypersensibilité retardée chez le cobaye.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les résultats des études pharmacodynamiques non cliniques appuient l'indication proposée de Primovist, à savoir la détection et la caractérisation des lésions hépatiques. Selon les études d'innocuité pharmacologique, le risque que le gadoxétate disodique affecte les fonctions vitales chez l'humain est faible.
Le profil pharmacocinétique du gadoxétate disodique a été adéquatement caractérisé dans les études non cliniques. La substance est excrétée principalement par les voies rénale et hépatique.
Le profil de toxicité du gadoxétate disodique a été caractérisé. Les résultats des études de toxicité appuient l'utilisation de la formulation de 0,25 mmol/mL en administration intraveineuse unique à des fins d'imagerie diagnostique.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Une étude a été menée chez des sujets sains dans le but de faire ressortir la différence entre l'intensité du signal dans le foie avant et après l'administration de quatre doses croissantes de gadoxétate disodique, soit 0,01, 0,025 (la dose clinique), 0,05 et 0,10 mmol/kg. Le paramètre pharmacodynamique était le taux de rehaussement du signal de résonance magnétique, en pourcentage, par rapport à la valeur de référence avant l'administration des doses. Les paramètres relatifs à l'innocuité et aux épreuves de laboratoire ont été évalués 4 heures et 24 heures après la perfusion.
Les images ont été prises avec un appareil d'IRM 1,5 tesla. On a utilisé un protocole d'imagerie identique pour visualiser le foie et la partie supérieure de l'abdomen de chacun des patients jusqu'à 6 heures après la perfusion. On a également pris des images à 24 heures et à 48 heures chez certains patients ayant reçu des doses plus élevées. On a utilisé deux séquences d'impulsions pondérées en T1 pour prendre les images avant et après l'administration d'un produit de contraste : spin-écho (SE) et gradient-écho (GRE) fortement pondéré en T1, avec 256 valeurs de codage en fréquence pour les deux séquences et avec des points temporels définis.
Malgré le fait que les signes vitaux aient fluctué chez certains sujets, ces fluctuations n'étaient pas considérées comme cliniquement significatives ou comme étant attribuables au produit à l'étude.
Il n'y avait aucune altération cliniquement significative des paramètres hématologiques, des paramètres de la fonction hépatique ou des taux de créatinine. D'autres paramètres biologiques ont également été jugés non cliniquement significatifs.
Il n'y avait pas d'amélioration statistiquement significative de l'ASC de la concentration en fonction du temps et de l'intensité maximale du signal après 2 heures (intensité relative maximale du signal) après l'administration de la dose la plus élevée de l'étude (0,10 mmol/kg), mais il y avait une augmentation dose-réponse du signal après l'administration des trois premières doses. Selon les résultats de l'étude, les doses à privilégier pour les études ultérieures sont celles de 0,025 mmol et de 0,50 mmol.
3.3.2 Pharmacocinétique
Après l'injection d'un bolus (0,01 à 0,10 mmol/kg), l'élimination rapide du gadoxétate disodique de la circulation était attribuée à une élimination rénale rapide et à un captage rapide par le foie. L'ASC(0-4 h) représentait environ 90 % de l'ASC(0-infini).
Bien que l'on sache que le captage du gadoxétate disodique par le foie et que le devenir pharmacocinétique de la substance sont des processus médiés par des transporteurs actifs, la demi-vie terminale moyenne (intervalle : 1,1 à 1,6 h), la clairance totale (intervalle : 224 à 272 mL/min) et l'excrétion dose-indépendante par voie fécale et par voie urinaire (proportion de 50:50) dans l'intervalle posologique (0,01 à 0,10 mmol/kg de poids corporel) indiquent que ces processus ne sont pas saturés à des doses jusqu'à quatre fois supérieures à la dose clinique suggérée.
On a observé une pharmacocinétique linéaire aux doses de 25 à 100 µmol/kg. Aux doses plus élevées (jusqu'à 20 fois la dose clinique), la variation des paramètres pharmacocinétiques n'était plus proportionnelle à la dose.
Le produit à l'étude ne semble pas être métabolisé. La filtration rénale et la clairance extrahépatique sont les principales voies d'élimination de la substance (proportion de 50:50).
Le rehaussement des images du foie était moins marqué chez les patients présentant des taux élevés de bilirubine, tout comme chez les patients atteints d'une néphropathie au stade terminal associée à des taux élevés de ferritine. L'analyse pharmacocinétique a révélé que la valeur de certains paramètres (l'ASC, la demi-vie terminale et la clairance totale) était nettement plus élevée chez les patients atteints d'une néphropathie au stade terminal que chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Primovist a été évaluée dans quatre études pivotales de phase III, ouvertes et multicentriques; il s'agissait de deux études de détection de lésions (96129 et 97610) et de deux études de caractérisation de lésions (012387 et 014763). Au total, 797 patients d'âge adulte présentant des lésions hépatiques focales connues ou soupçonnées et devant subir une intervention chirurgicale ont participé à ces études. Parmi ces patients, 621 ont reçu une dose intraveineuse unique de Primovist. Il n'y avait aucun groupe témoin dans les études, étant donné que chaque patient constituait son propre témoin.
Dans toutes les études, les patients ont subi une intervention prédéfinie correspondant à l'étalon de référence ainsi qu'une IRM du foie, à savoir une IRM sans produit de contraste puis une IRM rehaussée par 0,025 mmol/kg de Primovist avec imagerie de la phase dynamique et de la phase hépatocytaire (20 minutes après l'injection). Dans chaque étude, trois radiologistes ne connaissant pas la répartition des sujets ont évalué les images issues des IRM en comparant celles obtenues sans l'injection du produit de contraste et celles obtenues avant et après (combinées) l'administration de Primovist.
Études de détection des lésions
Le paramètre primaire d'efficacité dans les études de détection était la sensibilité du produit dans la détection des lésions hépatiques. Pour mesurer celle-ci, on a tenu compte du fait qu'un patient peut présenter de multiples lésions en plus de définir et de surveiller les lésions chez un même patient en les comparant à un étalon de référence (combinaison des résultats anatomopathologiques des échantillons de foie réséqués, d'une échographie peropératoire et, le cas échéant, d'un examen de suivi par imagerie à 3 mois).
Dans l'étude 96129, la population en intention de traiter comptait 136 patients, tandis que la population traitée selon le protocole en comptait 129. Au total, 302 lésions hépatiques ont été vérifiées au moyen de l'étalon de référence. En effectuant une comparaison avec les lésions détectées au moyen de l'étalon de référence, la proportion de lésions correctement détectées à l'aide des images prises avant et après l'utilisation de Primovist était significativement plus élevée sur le plan statistique (p < 0,05) chez les trois radiologistes, qui ne connaissaient pas la répartition des sujets, par rapport à la proportion de lésions correctement détectées au moyen des images prises sans l'administration de Primovist.
Dans l'étude 97610, la population en intention de traiter comptait 169 patients, et la population traitée selon le protocole en comptait 131; au total, 316 lésions ont été détectées chez 126 patients au moyen de l'étalon de référence. Comme dans l'étude 96129, les résultats de l'étude 97610 montrent de manière statistiquement significative (p < 0,05) que les trois radiologistes, qui ne connaissaient pas la répartition des sujets, ont pu détecter correctement les lésions au moyen de Primovist.
Études de caractérisation des lésions
Le paramètre primaire d'efficacité des études de caractérisation des lésions correspondait à la proportion de lésions hépatiques correctement caractérisées (type de lésion hépatique correctement déterminé) à l'IRM rehaussée par Primovist (images avant et après l'administration du produit de contraste, combinées) comparativement à l'IRM sans produit de contraste. Les lésions ont été analysées en fonction d'un étalon de référence, lequel comprenait diverses interventions prospectives, par exemple l'histopathologie des lésions malignes et certains examens d'imagerie médicale propres aux lésions bénignes. Les types de lésions caractérisées englobaient des métastases, des hémangiomes, des hyperplasies nodulaires focales, des kystes hépatiques et des carcinomes hépatocellulaires.
Dans l'étude 012387, on a noté une différence statistiquement significative dans la capacité à caractériser correctement les lésions avec Primovist chez les radiologistes 1 et 2 (p < 0,05), mais pas chez le troisième.
Les résultats étaient semblables à ceux de l'étude 014763; en effet, on a constaté une différence statistiquement significative dans la capacité à caractériser correctement les lésions chez deux des trois radiologistes.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique du produit a été évaluée dans les quatre études pivotales décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique.
Études de détection des lésions
Les nausées étaient les effets indésirables (EI) le plus souvent signalés dans l'étude 96129, suivies par la dyspnée, les céphalées et la vasodilatation. Trois effets indésirables graves (EIG) sont survenus : une péritonite, une dyspnée et un trouble de nature cardiovasculaire. Aucun des EIG n'a été considéré comme étant lié à Primovist.
On n'a constaté aucune altération importante des signes vitaux, y compris la pression sanguine moyenne. Certains paramètres cliniques mesurés en laboratoire ont fluctué, ce qui dans bien des cas était prévisible chez cette population de patients (par exemple les paramètres de la fonction hépatique). Il y avait peu ou pas de signes selon lesquels ces anomalies étaient liées à l'administration de Primovist.
Aucun décès n'est survenu dans ces études.
Études de caractérisation des lésions
Les EI les plus courants dans l'étude 012387 étaient les suivants : céphalées, paresthésie, douleurs abdominales, tremblements, dyspnée. On a déterminé que la paresthésie était définitivement liée à l'administration de Primovist chez un patient, tandis que les autres EI (frissons, asthénie, vomissements, céphalées, prurit) étaient possiblement liés à l'administration de Primovist. En ce qui concerne les EIG, on a relevé des cas de dyspnée et d'anxiété (chez un patient), d'hémothorax et de pneumothorax; toutefois, ces effets n'étaient pas considérés comme étant liés à Primovist. Une fluctuation des paramètres cliniques mesurés en laboratoire a été observée; cependant, il n'y avait aucune indication selon laquelle cette fluctuation était liée à l'administration de Primovist. Chez certains patients, on a constaté une altération des intervalles PQ, QRS et QTc. Le seul EI d'intérêt clinique lié à une modification du rythme cardiaque était un bloc auriculoventriculaire, observé chez un seul patient.
Les EI considérés comme possiblement ou probablement liés à l'administration de Primovist dans l'étude 014763 étaient les suivants : dysgueusie, céphalées, vasodilatation, nausées, bloc de branche, rash, étourdissements, diarrhée, sécheresse buccale. On a signalé un EIG, soit un abcès, mais on a jugé que l'effet n'était pas lié à l'administration de Primovist.
On a observé une altération cliniquement significative des paramètres mesurés en laboratoire dans l'étude 014763. Il est toutefois impossible de déterminer si ce phénomène est lié à l'administration de Primovist. Certains patients présentaient un allongement des intervalles cardiaques, dont l'intervalle QTc.
En raison des EI cardiaques survenus dans ces études, il est impossible de conclure que Primovist n'a aucun effet cardiaque chez cette population de patients.
Allongement de l'intervalle QT
L'examen des électrocardiogrammes (ECG) réalisés dans le cadre de ces études n'a pas révélé de signes d'un allongement systémique de l'intervalle QTc qui soit associé à l'utilisation de Primovist.
De plus, le promoteur a fourni le résumé de l'opinion d'un expert à qui on avait demandé d'examiner l'effet de Primovist sur l'intervalle QT. Après avoir passé en revue le résumé en question, Santé Canada en arrive aux mêmes conclusions que l'expert, selon lequel le potentiel torsadogène de Primovist est faible; cependant, les études non cliniques révèlent qu'il existe bel et bien un risque d'allongement de l'intervalle QT, et plusieurs patients ayant participé aux essais cliniques ont effectivement présenté un allongement de l'intervalle QT (sans EI). Ces renseignements figurent dans la monographie de produit.
Paramètres mesurés en laboratoire
Les épreuves de laboratoire n'ont révélé aucun signe probant d'une quelconque altération des paramètres mesurés. Le taux de bilirubine était élevé chez certains patients, vraisemblablement en raison du fait que le produit est capté par les hépatocytes. Cette augmentation des taux de bilirubine était réversible.
Toxicité rénale
On a passé en revue des rapports d'innocuité portant sur la fibrose systémique néphrogénique (FSN), un effet grave associé à l'utilisation de produits de contraste à base de gadolinium chez des patients présentant une atteinte rénale. La FSN peut être mortelle. On a jugé que cet effet était lié à la classe du produit, et tous les produits de contraste à base de gadolinium approuvés par Santé Canada ont été étiquetés en conséquence. À ce jour, aucun cas de FSN n'a été signalé en association avec l'utilisation de Primovist, ce qui pourrait s'expliquer par les propriétés pharmacochimiques individuelles de la molécule de Primovist, qui la rendent plus stable que certains autres produits de contraste à base de gadolinium actuellement utilisés.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Les études d'innocuité et d'efficacité cliniques menées avec Primovist ont révélé que le produit est efficace et généralement bien toléré. De plus, on a observé que la fréquence des cas de néphropathie liée aux produits de contraste, soit la troisième cause d'insuffisance rénale aiguë acquise en milieu hospitalier, était moins élevée chez les patients ayant reçu un produit de contraste à base de gadolinium (12 % de tous les cas). Il a été établi que la néphropathie liée aux produits de contraste était associée à un risque accru de morbidité et de mortalité. Lorsqu'on utilise des produits de contraste à base d'iode, les patients présentant une atteinte rénale préexistante et les diabétiques sont les sujets les plus à risque (sans protocole d'hydratation standard, le risque d'insuffisance rénale est de 12 % à 26 %). Chez les patients moins à risque (ceux qui ne présentent pas de facteurs de risque), le taux d'insuffisance rénale acquise est de 3,3 %.
Autre avantage de Primovist, son administration, tout comme celle des autres produits de contraste à base de gadolinium, peut se faire sans ponction artérielle, ce qui permet d'éviter toute une série de complications. De plus, la dose d'exposition aux rayonnements ionisants peut être réduite lorsqu'on utilise des produits de contraste à base de gadolinium. Par ailleurs, les réactions anaphylactiques et allergiques graves sont moins fréquentes (mais toujours possibles) chez les patients recevant un produit de contraste à base de gadolinium que chez ceux recevant un produit de contraste à base d'iode.
L'excrétion de Primovist s'effectue par voie rénale et par voie biliaire. Si l'excrétion par l'une de ces voies diminue, l'excrétion par l'autre voie augmente. Le captage accru par les hépatocytes peut s'avérer bénéfique, en ce sens qu'il peut permettre une meilleure définition de la pathologie hépatique.
L'un des risques associés aux produits de contraste à base de gadolinium est la FSN. Bien que rare, cette maladie peut être mortelle. Par le passé, on observait des cas de FSN chez les patients présentant une atteinte rénale grave qui étaient exposés à un produit de contraste à base de gadolinium. Des mises en garde appropriées ont été incluses dans la monographie de produit. À ce jour, aucun cas de FSN n'est survenu chez les patients ayant reçu Primovist. En théorie, cela pourrait s'expliquer par les différences sur le plan de la structure et de la stabilité de la molécule par rapport aux autres produits de contraste à base de gadolinium.
À la lumière des données présentées, le profil avantages/risques de Primovist est favorable pour l'indication proposée.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Primovist a un profil avantages/risques favorable à son utilisation, par voie intraveineuse, pour la détection et la caractérisation de lésions hépatiques par IRM pondérée en T1 chez des adultes présentant des lésions hépatiques focales soupçonnées ou connues. La Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: PrimovistMD
Étape importante de la présentation | Date |
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Dépôt de la présentation : | 2009-02-02 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-03-20 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2010-01-12 |
Évaluation clinique terminée : | 2010-01-11 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2010-01-13 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général : | 2010-01-14 |