Sommaire des motifs de décision portant sur Removab ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
RemovabMD
Catumaxomab, 0,1 mg/mL, Concentré pour solution destinée aux perfusions, Intrapéritonéale
Fresenius Biotech GmbH
No de contrôle de la présentation : 142629
Émis le : 2012-12-20
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02385724 - 10 µg
- 02385732 - 50 µg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
RemovabMD est une marque de commerce déposée de Fresenius Biotech GmbH.
2 Avis de décision
Le 11 mai 2012, Santé Canada a émis, à l'intention de Fresenius Biotech GmbH, un avis de conformité du produit pharmaceutique Removab.
Removab contient l'ingrédient médicinal catumaxomab, un anticorps monoclonal qui agit comme agent antinéoplasique.
Removab est indiqué dans le traitement palliatif d'ascites malignes par perfusion intrapéritonéale chez les patients atteints de carcinomes positifs des molécules d'adhésion des cellules épithéliales (EpCAM), lorsque le traitement standard n'est plus disponible ou n'est plus utilisable. Catumaxomab vise spécifiquement l'EpCAM et l'antigène CD3. L'antigène EpCAM est surexprimé dans la plupart des carcinomes. Le CD3 est exprimé sur les lymphocytes T matures au sein du récepteur du lymphocyte T. Un troisième site de liaison, au niveau du fragment cristallisable (Fc), permet à la molécule d'interagir avec les cellules immunitaires accessoires. Grâce aux propriétés de liaison du catumaxomab, les cellules tumorales, les lymphocytes T et les cellules immunitaires accessoires se retrouvent à proximité immédiate les uns des autres, ce qui provoque une réaction immunologique concertée contre les cellules tumorales et les détruit.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité de Removab a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à deux branches, randomisée, multicentrique et à essai ouvert, menée chez 258 patients atteints d'ascites malignes symptomatiques causées par un carcinome EpCAM positif; 170 d'entre eux ont été sélectionnés au hasard et ont reçu le traitement au Removab. L'efficacité du traitement par la paracentèse et Removab a montré un avantage statistiquement significatif par rapport au traitement par paracentèse seule, en ce qui concerne la durée de survie sans ponction. Elle est soutenue par les résultats au chapitre du délai jusqu'à la première ponction thérapeutique de l'ascite nécessaire. La différence de la durée médiane de survie sans ponction est significative en milieu clinique.
Removab (0,1 mg/mL, catumaxomab) est offert sous forme de seringues préremplies à dosage unique de solution pour perfusion intrapéritonéale, en doses de 10 µg et 50 µg. L'administration doit être réalisée en quatre perfusions intrapéritonéales :
- 1re dose 10 µg le jour 0
- 2e dose 20 µg le jour 3
- 3e dose 50 µg le jour 7
- 4e dose 150 µg le jour 10
Removab doit être administré, sous la surveillance d'un professionnel de la santé expérimenté, par perfusion intrapéritonéale à débit constant pendant 6 heures. Il doit y avoir un intervalle d'au moins deux jours entre chaque perfusion. Le délai entre les perfusions peut être prolongé en cas de réaction indésirable. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 20 jours. Les instructions posologiques, y compris l'utilisation d'un traitement préalable par des substances médicamenteuses telles que des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens ainsi que la surveillance du patient après chaque perfusion, sont énoncées dans la monographie de produit.
Removab est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, aux protéines murines (rat et/ou souris) ou à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Removab devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Removab sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Removab est favorable, en ce qui concerne le traitement palliatif d'ascites malignes par perfusion intrapéritonéale chez les patients atteints de carcinomes positifs des molécules d'adhésion des cellules épithéliales (EpCAM), lorsque le traitement standard n'est plus disponible ou n'est plus utilisable.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le catumaxomab, l'ingrédient médicinal de Removab, est un anticorps monoclonal qui agit comme agent antinéoplasique. Le catumaxomab sert à la prise en charge palliative de l'ascite maligne, laquelle survient chez les patients atteints d'un cancer métastatique. L'ascite maligne est une accumulation de fluide dans la cavité péritonéale généralement due à divers types de tumeurs abdominales de stade avancé se développant dans cette cavité ou à d'autres tumeurs de stade avancé y proliférant.
Le catumaxomab possède la capacité particulière de se fixer à trois types de cellules : les cellules tumorales, les lymphocytes T et les cellules accessoires. Le catumaxomamb se lie spécifiquement à deux antigènes : la molécule d'adhésion cellulaire épithéliale (EpCAM) présente sur les cellules tumorales et l'antigène CD3 présent sur les lymphocytes T. Un troisième site de liaison, au niveau de la région fragmenter crystallizable (Fc) (récepteurs Fc gamma, ou FcγR), facilite son interaction avec les cellules immunitaires accessoires. Grâce aux propriétés de fixation particulières du catumaxomab, les cellules tumorales, les lymphocytes T et les cellules immunitaires accessoires se retrouvent à proximité immédiate les uns des autres. Le regroupement concerté de ces trois types de cellules entraîne une réaction immunitaire contre les cellules tumorales qui conduit à leur destruction.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le catumaxomab, un anticorps monoclonal hybride de souris/rats, est produit en lignées cellulaires issues d'hybridomes souris/rats. Le procédé de fabrication comprend une série d'étapes, dont la culture cellulaire, la récupération, la purification (dont des étapes d'inactivation et d'élimination virale) et la formulation.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Les données de validation du procédé montrent que ce procédé de fabrication est suivi de façon systématique et donne un produit de qualité acceptable.
Caractérisation
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le catumaxomab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été augmenté et optimisé durant le développement pharmaceutique. Les changements apportés au procédé de fabrication ont été adéquatement décrits et traités de façon comparative. Des données relatives à la mise en circulation des lots, à la stabilité et à la caractérisation à long terme ont été utilisées pour étayer les comparaisons.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les critères d'acceptation de la substance médicamenteuse et les méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation de l'identité, de la composition, de la puissance et de la pureté du catumaxomab sont jugés acceptables.
Des copies des protocoles d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le catumaxomab, et ils sont jugés satisfaisants.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont conformes aux spécifications, témoignant d'une qualité constante des lots produits.
Stabilité
À la lumière des résultats des études de stabilité soumis, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour le catumaxomab sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Removab, le produit pharmaceutique, est une solution concentrée de catumaxomab (à 0,1 mg/mL) stérile, transparente, incolore et sans agent de conservation destinée aux perfusions intrapéritonéales, disponible en doses de 10 µg et de 50 µg.
Outre le catumaxomab, l'ingrédient actif, chaque dose de Removab contient les ingrédients non médicinaux suivants : acide citrique monohydraté, polysorbate 80, citrate de sodium et eau pour injection.
Tous les excipients présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues canadien pour un usage dans les médicaments. La compatibilité du catumaxomab avec les excipients et le système récipient-fermeture est étayée par les données sur la stabilité fournies.
Removab se présente dans des seringues préremplies à usage unique. Le système récipient-fermeture est composé d'un contenant en verre siliconé, d'un bouchon piston siliconé et d'un système de fermeture comprenant un capuchon opercule siliconé, un système Luer Lok et un sceau inviolable.
Pour garantir la bonne utilisation des composants recommandés pour la dilution et l'administration de Removab, une trousse de perfusion sera fournie dans la présentation définitive du produit.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Ces données incluent la composition de Removab, une justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication, y compris l'emballage, et la compatibilité avec le système de perfusion.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique Removab se déroule essentiellement ainsi : filtration stérilisante de la substance médicamenteuse, remplissage aseptique de seringues stériles, puis étiquetage et emballage. Il est à noter que le produit pharmaceutique est entièrement formulé au stade de substance médicamenteuse.
Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et tous les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique a été dûment validé et permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
Removab a été soumis à des tests visant à en vérifier l'aspect, le contenu, l'identité, la pureté, la puissance et la stérilité; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Ces critères d'acceptation sont adéquatement justifiés et les méthodes d'analyse sont correctement validées.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
D'après les résultats des études de stabilité soumis, la durée de conservation de 24 mois entre 2 et 8 °C et à l'abri de la lumière proposée pour Removab est considérée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a effectué une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du principe actif, le catumaxomab.
Aucune évaluation sur place n'était requise pour les installations du produit pharmaceutique étant donné que celles-ci avaient été évaluées récemment (au cours des trois dernières années) pour un autre produit fabriqué par la société.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication du catumaxomab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.
Mis à part les éléments faisant partie de la culture de banque de cellules, aucune matière brute d'origine animale ou humaine n'entre dans la fabrication de Removab. L'origine des excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique n'est ni animale, ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Removab montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
D'après les analyses cellulaires in vitro sur la pharmacodynamique primaire, le catumaxomab se lie à l'EpCAM humaine sur les cellules tumorales épithéliales, ainsi qu'au CD3 sur les lymphocytes T et aux FcγR I, IIa et III sur les cellules accessoires.
Les études in vitro ont montré que le catumaxomab a une activité antitumorale contre les lignées cellulaires épithéliales tumorales qui expriment l'EpCAM à des taux élevés ou faibles. On a constaté que les effets dus au catumaxomab étaient plus importants que les deux anticorps parentaux, à savoir les anticorps monospécifiques anti-EpCAM et anti-CD3, que ce soit seuls ou combinés.
Dans les modèles tridimensionnels in vitro de cellules tumorales plus complexes (sphéroïdes), les cellules mononucléaires du sang périphérique (CMSP) combinées au catumaxomab, mais non les CMSP seules, ont réussi à pénétrer dans les sphéroïdes positifs de l'EpCAM, à produire une baisse du volume de sphéroïdes et à entraîner l'apoptose de cellules tumorales.
L'activité antitumorale du catumaxomab a été confirmée in vivo dans un modèle de xénogreffe de carcinome ovarien chez la souris immunodéficiente : un seul traitement intrapéritonéal de catumaxomab et de CMSP humaines a permis de retarder le développement tumoral.
On a démontré que l'activité antitumorale du catumaxomab dépend de la présence de CMSP, ce qui montre l'importance des effets immunostimulants [par exemple (p. ex.), libération de cytokine] du catumaxomab et de leur contribution à l'activité antitumorale.
On a montré que le catumaxomab active les lymphocytes T et qu'il stimule leur prolifération en présence de cellules tumorales. Le catumaxomab stimule également la libération de cytokines pro-inflammatoires par les cellules sanguines et il entraîne la libération de granzyme B et de perforine par les lymphocytes T, ce qui conduit à la mort des cellules tumorales. Le catumaxomab se lie également aux cellules accessoires qui expriment les FcγR (de type I, IIa ou III) et il les active, ce qui contribue à la destruction des cellules tumorales. De plus, il active les cellules dendritiques présentatrices d'antigène et les cellules tueuses naturelles (NK). Le catumaxomab stimule les cellules accessoires qui expriment les FcγR afin d'éliminer les cellules tumorales par phagocytose directe [phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA)], laquelle dépend de l'expression de l'EpCAM par les cellules tumorales cibles.
Les études pharmacodynamiques in vitro sur les interactions médicamenteuses ont montré qu'il y a synergie entre l'effet antitumoral du catumaxomab et d'autres agents chimiothérapeutiques, et que l'emploi de drogues anti-inflammatoires réduit la libération de cytokine causée par le catumaxomab.
Aucune fixation inattendue du catumaxomab à des tissus normaux humains n'a été constatée dans le cadre des études de la réactivité croisée sur les tissus.
3.2.2 Pharmacocinétique
L'examen des données pharmacocinétiques chez l'humain a été jugé plus pertinent afin d'évaluer le profil pharmacocinétique du catumaxomab chez l'humain. Voir la section 3.3.2 Pharmacocinétique.
3.2.3 Toxicologie
Le programme d'études non cliniques sur l'innocuité du catumaxomab a été conçu conformément aux lignes directrices S6 de l'International Conference on Harmonisation (ICH), et la plupart des études toxicologiques ont été menées selon les principes des « bonnes pratiques de laboratoire » (BPL). Il a été montré que le catumaxomab se lie spécifiquement à l'antigène EpCAM humain et à l'antigène CD3 humain sur les lymphocytes T, et qu'aucune espèce animale appropriée ne présente une réponse pharmacologique active complète au catumaxomab. Par conséquent, les études toxicologiques menées sur le catumaxomab offrent de l'information sur la toxicité non spécifique. En ce qui concerne l'évaluation de la toxicité éventuelle due à la fixation au CD3 ou aux cellules accessoires, les études de toxicité ont été menées sur des souris immunocompétentes à l'aide du variant d'anticorps BiLu, qui possède une structure équivalente, mais se lie au CD3 de la souris au lieu du CD3 humain. Les études toxicologiques ont employé la voie d'administration intrapéritonéale (IP), puisqu'il s'agit de la voie d'exposition clinique prévue. La voie intraveineuse (IV) a également été utilisée, car on estimait qu'elle représentait l'exposition systémique maximale.
Études de toxicité à dose unique
Des études sur la toxicité aiguë à dose unique ont été menées chez la souris, le rat, le cobaye et le singe en administrant des doses de catumaxomab dépassant les valeurs thérapeutiques humaines. La concentration létale pour 50 % des animaux d'expérience (DL50) était supérieure à la dose la plus élevée étudiée, à savoir que les valeurs de DL50 étaient > 5,2 mg/kg de poids corporel (p.c.) chez la souris, > 5 mg/kg p.c. chez le rat et > 300 µg/kg p.c. chez le singe.
Deux études à dose unique avec accroissement de doses ont été menées chez la souris à l'aide du variant BiLu, avec les voies d'administration IP et IV, de manière à évaluer la toxicité éventuelle due à la liaison avec le CD3 ou les cellules accessoires. Dans la première étude, on a administré des doses de 0,2, 0,4, 1 et 3 µg/kg p.c. (soit environ 0,1 fois supérieures à la dose équivalente chez l'humain), de 2, 4, 10 et 30 µg/kg p.c. (soit environ égales à la dose équivalente chez l'humain) et de 20, 40, 100 et 300 µg/kg p.c.(soit environ 10 fois supérieures à la dose équivalente chez l'humain). L'anticorps de substitution, BiLu, a été globalement bien toléré dans les études à accroissement de doses, jusqu'à des valeurs 10 fois supérieures à la dose équivalente chez l'humain. Les résultats primaires concernaient l'activité pharmacologique, qui s'est manifestée sous forme de diminutions transitoires du pourcentage de cellules positives des CD4 et, de façon concomitante, un rapport CD4-CD8 légèrement moins élevé, avec un retour aux valeurs initiales à la fin d'une période d'arrêt du traitement. Chez les mâles, on a constaté une augmentation du poids de la rate et une tendance à un accroissement du poids du foie. De plus, on a observé une nécrose centrolobulaire et une hématopoïèse mégacaryocytaire dans la rate des mâles uniquement. Ces résultats indiquent que les souris mâles sont plus sensibles que les femelles.
Tolérance locale
L'analyse de la tolérance locale n'a révélé aucune réaction locale due au traitement aux points d'injection suite à l'administration IV ou IP de doses allant jusqu'à 300 μg/kg p.c.
Génotoxicité et cancérogénicité
Aucune étude n'a été menée sur la génotoxicité et la cancérogénicité du catumaxomab. En général, on considère que la variété et le type d'études de génotoxicité habituellement effectuées pour les produits pharmaceutiques ne sont pas applicables aux produits pharmaceutiques dérivés de la biotechnologie (se reporter aux lignes directrices S6 de l'ICH). Le catumaxomab ne devrait pas avoir d'interaction directe avec l'acide désoxyribonucléique (ADN) ni d'autres éléments chromosomiques. De plus, on considère généralement que les analyses biologiques standard sur la cancérogénicité ne sont pas appropriées pour les produits pharmaceutiques dérivés de la biotechnologie. Le catumaxomab ne présente pas le risque d'entraîner la prolifération de cellules tumorales exprimant l'EpCAM ou le CD3. Il n'existe aucun risque d'accumulation de cellules spontanément mutées due au catumaxomab.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Aucune étude n'a été menée sur la toxicité pour la reproduction ou le développement en raison de l'absence d'espèce animale appropriée, de la population de patients prévue et du stade avancé de l'affection maligne visée.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées comme étant acceptables. L'activité antitumorale du catumaxomab a été montrée dans le cadre d'études pharmacologiques non cliniques in vitro et in vivo. La base de données non cliniques est jugée adéquate pour évaluer le profil d'innocuité du catumaxomab et étayer son emploi chez l'être humain.
3.3 Motifs cliniques de la décision
La décision réglementaire canadienne portant sur l'efficacité et l'innocuité cliniques de Removab est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par l'agence de réglementation australienne, la Therapeutic Goods Administration (TGA), ont servi de références supplémentaires.
3.3.1 Pharmacodynamique
L'activité antitumorale de Removab (catumaxomab) a été montrée dans le cadre des études non cliniques. Voir la section 3.2.1 Pharmacodynamique.
3.3.2 Pharmacocinétique
Le rapport pharmacocinétique portait sur l'évolution dans le temps de la concentration de Removab dans le plasma après administration IP, ainsi que dans le fluide présent dans les ascites. La relation entre le fluide ascitique et le plasma est parfaitement résumée dans les observations suivantes du promoteur : « Il n'existe aucun lien évident entre les concentrations mesurées de catumaxomab (Removab) et de cytokines, entre les concentrations de cytokines et les paramètres cliniques, ni entre les concentrations plasmatiques de catumaxomab et les paramètres cliniques. »
Après administration dans la cavité péritonéale, on s'attendait à ce que le taux de liaison et de rétention du médicament soit probablement influencé par la quantité de cellules cibles. La variabilité de charge tumorale d'ascites malignes à cet endroit devait donc influencer la variabilité des profils pharmacocinétiques observés dans le plasma.
Sur les 13 patients étudiés, 10 présentaient un profil pharmacocinétique détectable dans le plasma, observé après la troisième et la quatrième administration IP de Removab, soit 6 à 11 jours après la première dose. Dans ce contexte, le paramètre pharmacocinétique le plus pertinent était la demi-vie apparente médiane d'élimination dans le plasma, à savoir 2,19 jours (entre 0,73 et 17,5 jours).
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité de Removab a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique à deux branches, randomisée, multicentrique et à essai ouvert, menée chez 258 patients atteints d'ascites malignes symptomatiques causées par un carcinome positif de l'EpCAM; 170 d'entre eux ont été sélectionnés au hasard et ont reçu le traitement au Removab. Cette étude visait à comparer l'efficacité et l'innocuité de la paracentèse avec Removab et celles de la paracentèse seule (témoin) pour la prise en charge des ascites malignes. Pour déterminer si les carcinomes étaient EpCAM-positifs, on a effectué un marquage immunohistologique dans le fluide ascitique. Le seuil de positivité était fixé à 400 cellules positives de l'EpCAM pour un total de 106 cellules d'ascites.
Les 258 patients avaient un âge médian de 59 ans, se composaient à 79 % de femmes, et 99 % d'entre eux étaient de race blanche. L'indice de Karnofsky médian était de 80,5 % chez les patients dont l'affection sous-jacente était un cancer ovarien et de 50 % lorsqu'il s'agissait d'un autre type de cancer. Le cancer non ovarien le plus fréquent était le carcinome gastrique, les autres étant le cancer du pancréas, du sein et du côlon.
Removab a été administré en quatre perfusions IP pendant six heures, avec des doses croissantes de 10, 20, 50 et 150 µg aux jours 0, 3, 7 et 10, respectivement. La plupart des patients (98,1 %) ont été hospitalisés pendant une période médiane de 11 jours.
Le paramètre primaire d'efficacité était la survie sans ponction (SSP), un paramètre composite correspondant au délai avant qu'une ponction thérapeutique des ascites ne soit nécessaire ou avant le décès du patient, selon la première éventualité. La SSP était calculée à partir du 11e jour (le jour suivant la dernière administration de catumaxomab) dans le groupe Removab, et à partir du jour 0 dans le groupe témoin, après la réalisation d'une paracentèse. Pour des raisons déontologiques, les patients du groupe témoin ont reçu un traitement actif durant une période intermédiaire, après la première ou la deuxième ponction thérapeutique. Les paramètres secondaires d'efficacité étaient l'évaluation de la qualité de vie, l'état de santé du patient et le délai avant la première ponction thérapeutique d'ascite après le début de l'étude.
D'après les populations regroupées de patients atteints d'un cancer ovarien ou autre, la SSP médiane durant la phase de randomisation était de 44 jours [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 31 jours; 49 jours] dans le groupe Removab, contre 11 jours (IC à 95 % : 9 jours; 16 jours) dans le groupe témoin. Le taux de risque (TR) était de 0,310 et l'IC à 95 % pour ce TR était compris entre 0,228 et 0,423. L'écart était significatif sur le plan statistique [probabilité (p) < 0,0001]. La différence de SSP médiane a été jugée significative en milieu clinique. On a également constaté des réponses similaires dans chaque groupe (patients atteints d'un cancer ovarien et patients atteints d'un autre type de cancer).
Le délai avant la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire (analysé en censurant les décès dans la SSP) était nettement plus long dans le groupe traité par Removab (délai médian : 77 jours et IC à 95 % : 62 à 104 jours, contre 13 jours et 9 à 17 jours dans le groupe témoin).
Durant la phase randomisée, par rapport à la période préalable à l'étude, le délai médian avant la première ponction thérapeutique était allongé dans le groupe traité (71 dans le groupe de cancer ovarien et 80 jours dans celui des autres cancers durant l'étude, contre 17 et 14 jours avant l'étude, tandis que dans le groupe témoin, le délai médian ne présentait pas d'amélioration nette durant l'étude (11 jours dans le groupe de cancers ovariens et 15 jours dans celui des autres cancers) par rapport à la période précédant l'étude (19,5 et 17,5 jours, respectivement). On a également constaté une tendance similaire en faveur de Removab durant la phase de transition, malgré le nombre relativement réduit de patients.
Lors de la sixième visite (huit jours après la dernière perfusion dans le groupe Removab et huit jours après le jour 0 dans le groupe témoin), le nombre de patients présentant des signes ou des symptômes liés aux ascitesavait diminué dans pratiquement toutes les catégories d'évaluation du groupe traité. Par ailleurs, une analyse spéciale a montré que le traitement par Removab avait prolongé le délai avant la détérioration de la cote de qualité de vie.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Removab a été évaluée d'après les résultats de l'étude clinique pivotale (voir la section 3.3.4 Efficacité clinique) et les autres études soumises à l'appui de la présentation. L'innocuité clinique a été évaluée principalement au sein de la population de patients cibles et selon la nature du plan d'étude clinique. Dans l'étude pivotale, la comparaison directe des profils d'innocuité observés dans le groupe Removab et le groupe témoin a été interprétée sous toutes réserves, compte tenu de sa conception asymétrique et de la période d'observation plus longue dans le groupe Removab que dans le groupe témoin (durée médiane de l'ensemble d'analyse complète : 52 jours contre 11 jours à compter de la phase de randomisation).
Le traitement par Removab a entraîné des réactions indésirables au médicament (RIM) fréquentes. Près de 90 % des patients de la population globale, et 85 % des participants à l'étude pivotale, ont développé des RIM. Les RIM les plus courantes étaient les symptômes liés à la libération de cytokine (pyrexie, nausées et vomissements), ceux liés à la paracentèse (douleurs abdominales) et les événements dus à la maladie sous-jacente (progression de la tumeur maligne). Les symptômes liés à la libération de cytokine étaient généralement d'une intensité légère à modérée et la plupart du temps entièrement réversibles. L'incidence et le degré de gravité [d'après les Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE)] étaient identiques après chaque perfusion. Les douleurs abdominales transitoires étaient fréquentes (chez 48,1 % des patients, dont 9,7 % d'un grade ≥ 3 selon les CTCAE) et dues en partie aux procédures d'étude, comme la paracentèse et les perfusions IP, qui entraînent des réactions d'irritation péritonéale.
Le nombre de patients ayant arrêté le traitement en raison de RIM causées par Removab était faible (7 %). Dans l'ensemble, 77,5 % des patients ont connu au moins un événement indésirable dans le cadre de l'analyse intégrée de l'innocuité (quel que soit le lien de causalité avec Removab) d'un grade ≥ 3 selon les CTCAE. Parmi les événements indésirables de grade ≥ 3 selon les CTCAE, les plus fréquents étaient la progression des tumeurs malignes (26 %), les douleurs abdominales (12,4 %) et la lymphopénie (9,3 %).
Les chercheurs n'ont constaté aucun décès lié au traitement par Removab. Le nombre de patients décédés était de 32,6 % dans l'analyse intégrée de l'innocuité et de 45,2 % dans l'étude pivotale. Le pourcentage de patients décédés était moins élevé (14,8 %) dans le groupe témoin que dans l'étude pivotale. Étant donné les décès étaient dus à la progression de la maladie, cette différence pourrait s'expliquer par le fait que la période d'observation était cinq fois plus longue dans le groupe Removab.
Par ailleurs, on a constaté des troubles hépatiques et hépatobiliaires fréquents, notamment des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST), des phosphatases alcalines (PA), de la gamma-glutamyltransférase (GGT) et de la bilirubine, mais ceux-ci étaient rarement considérés comme étant pertinents sur le plan clinique.
3.3.5 Questions additionnelles
Le promoteur s'est engagé à présenter les résultats de toutes les études cliniques en cours, ainsi que des données provenant d'études cliniques supplémentaires afin d'étayer la modification de l'étiquetage relativement à la durée des perfusions et l'emploi préalable de médicaments avant la perfusion IP.
La Direction des produits de santé commercialisés de Santé Canada a examiné le rapport périodique actualisé de pharmacovigilance (RPAP) présenté fondé sur l'expérience du produit sur le marché de l'Union européenne, ainsi que le plan de gestion des risques et les stratégies de surveillance après la mise sur le marché élaborés par le promoteur.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
D'après l'étude pivotale, la perfusion intrapéritonéale de Removab a permis de prolonger de façon significative la période de survie sans ponction (SSP) et de retarder le moment de la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire chez les patients atteints d'ascites malignes dues à un carcinome positif de l'EpCAM. La possibilité de réduire le nombre de paracentèses, une intervention douloureuse qui entraîne souvent des complications et des désagréments, est un avantage considérable pour ces patients gravement atteints pour lesquels il n'existe pas d'autre médicament autorisé pour la prise en charge des ascites malignes ou chez qui les traitements standard ne sont plus possibles. De plus, on a constaté un nombre moins élevé de patients présentant des signes ou symptômes liés aux ascites dans le groupe traité par Removab. Le traitement par Removab a également permis de retarder la détérioration de la qualité de vie.
Le traitement par Removab a entraîné des RIM symptomatiques fréquentes, dont la plupart sans gravité et gérables à l'aide d'un traitement prophylactique ou symptomatique standard. Ces RIM sont très prévisibles, la majorité d'entre elles étant liées au mode d'action du catumaxomab ou aux procédures de ponction ou de perfusion, ce qui permet au médecin traitant d'informer et de bien préparer le patient. En ce qui concerne l'apparition et la durée des RIM, elles se limitaient généralement à la période de traitement et ne se produisaient pas ensuite. Seul un petit nombre de RIM ont entraîné l'hospitalisation du patient, ou une prolongation de l'hospitalisation en cours. Toutefois, cette augmentation des hospitalisations ne surpasse pas l'avantage de Removab en matière de qualité de vie, car il a été démontré que la durée d'hospitalisation était la même chez les patients du groupe témoin que dans le groupe Removab.
D'importantes modifications ont été entreprises de manière à ce que l'information présentée dans la monographie de produit de Removab corresponde aux données actuellement disponibles concernant les études cliniques et non cliniques, y compris sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l'efficacité et l'innocuité du produit. L'indication et l'emploi clinique du produit ont été modifiés pour montrer son emploi palliatif en milieu clinique. La version révisée de la monographie de produit selon les recommandations de l'équipe d'évaluation clinique est jugée acceptable.
D'une manière générale, les avantages du traitement par Removab surpassent les risques qui y sont liés lorsqu'il est utilisé en monothérapie pour la prise en charge palliative des ascites malignes pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard ou lorsque le patient ne peut plus recevoir les soins standard (paracentèse).
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Removab a un profil avantages/risques favorable au traitement palliatif d'ascites malignes par perfusion intrapéritonéale chez les patients atteints de carcinomes positifs des molécules d'adhésion des cellules épithéliales (EpCAM), lorsque le traitement standard n'est plus disponible ou n'est plus utilisable. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: RemovabMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2010-12-23 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2011-02-18 |
| Dépôt de la réponse : | 2011-03-24 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-05-20 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2012-05-10 |
| Évaluation clinique terminée : | 2012-02-20 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2012-05-05 |
| Avis de conformité émis par le directeur général : | 2012-05-11 |