Sommaire des motifs de décision portant sur Resotran ™

3.3.1 Pharmacodynamique

Les études pharmacodynamiques qui évaluent les mesures des résultats directs et indirects semblent indiquer que le prucalopride peut accélérer le transit colique. Lors d'une étude à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée contre placebo et menée en parallèle, ainsi que d'une étude croisée avec inversion de traitement, à répartition aléatoire, contrôlée à double insu contre placebo et menée en parallèle, menées chez des patients atteints de constipation chronique, on a associé le prucalopride à une tendance non significative à un transit accéléré par l'estomac, l'intestin grêle et le côlon chez les patients souffrant de constipation non liée à un trouble d'évacuation rectale.

Les effets pharmacodynamiques liés à l'activité gastro-intestinale du prucalopride ont fait l'objet d'études chez des sujets en bonne santé et chez des patients atteints de constipation chronique. Les études pharmacodynamiques [nombre (n) = 5] étaient principalement des essais croisés à répartition aléatoire, et elles ont été menées chez des sujets en bonne santé (n = 134) ayant un transit intestinal régulier. On n'a obtenu des données pharmacodynamiques que pour 109 sujets. Les sujets ont été exposés au placebo et au prucalopride (0,5 mg, 1 mg, 2 mg ou 4 mg) administrés sous la forme de perfusion intraveineuse pendant 10 minutes, ou de capsules d'acide chlorhydrique (HCl), ou de comprimés de succinate, une fois par jour pendant sept à dix jours. Les sujets étaient répartis de manière relativement égale entre les sexes avec un âge moyen d'environ 30 ans (min. 18 ans et max. 71 ans) et un poids moyen d'environ 70 kg (min. 48 kg et max. 105 kg). Les études évaluaient l'effet du prucalopride sur différents résultats, y compris le transit gastro-intestinal [par exemple (p. ex.), le transit gastrique, de l'intestin grêle et du côlon], la motilité colique, la physiologie ano-rectale, ainsi que le transit intestinal chez des sujets en bonne santé.

Ces études ont montré une réduction statistiquement significative ou une tendance à une réduction du temps de transit colique total avec un traitement de prucalopride de 2 mg par rapport au placebo. L'ampleur de cette réduction était de 1,39 unité delta, entre 2 mg de prucalopride et le placebo à 24 heures après le traitement; cependant, on considère qu'elle n'est pas significative d'un point de vue clinique, d'après les critères prédéterminés du promoteur.

Certains paramètres secondaires (p. ex., l'évaluation du transit intestinal des sujets) ont indiqué un effet du prucalopride sur la fréquence des selles et une tendance à une consistance plus aqueuse de celles-ci.

Les études pharmacodynamiques menées sur des patients (n = 5) étaient principalement des essais sur échantillon aléatoire, à double insu, avec groupes parallèles et contrôlés contre placebo, et elles ont été menées chez des patients atteints de constipation chronique (n = 182). Les patients étaient exposés au placebo et au prucalopride (1 mg, 2 mg ou 4 mg) administrés sous forme de capsules d'acide chlorhydrique (HCl) ou de comprimés de succinate une fois par jour pendant sept jours, jusqu'à 24 semaines. Les sujets étaient principalement des femmes (93 %, 169 sur 182) d'environ 40 ans (min. 18 ans et max. 69 ans) en moyenne. Les études évaluaient l'effet du prucalopride sur différents résultats, y compris le transit gastro-intestinal (p. ex., le transit gastrique, de l'intestin grêle et du côlon), la motilité colique, la physiologie ano-rectale, ainsi que le transit intestinal chez des sujets atteints de constipation chronique.

Ces études n'ont pas montr&eacueacute; une réduction statistiquement significative du temps de transit colique total avec un traitement de prucalopride de 2 mg par rapport au placebo. On a observé une différence statistiquement significative dans le temps de transit colique après l'administration d'une dose de 4 mg de prucalopride une fois par jour pendant sept jours. L'ampleur de cette réduction allait des unités delta 0,92 à 1,26, entre deux et 24 heures après le traitement; cependant, on considère qu'elle n'est pas significative d'un point de vue clinique, d'après les critères prédéterminés du promoteur.

Certains paramètres secondaires (p. ex., l'évaluation du transit intestinal des sujets) ont indiqué un effet du prucalopride sur la fréquence et les propriétés des selles. Ces données sont limitées par l'évaluation sans insu et l'absence d'effet dose-réponse.

3.3.2 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique et la tolérabilité initiale du prucalopride chez des sujets sains ont été évaluées par de nombreuses études (n = 12). Ces études ont été menées chez des sujets de sexe masculin et féminin âgés de 18 à 54 ans. On a fait état d'essais à dose unique et à doses répétées. On a évalué différentes formes de dosage, notamment la voie intraveineuse, la voie sous-cutanée, la solution buvable, la capsule par voie orale, ainsi que le comprimé par voie orale. Les dosages allaient de 0,0625 mg à 20 mg et ils comprenaient un placebo, et la posologie était d'une ou de deux fois par jour. Ces études indiquent généralement que le prucalopride montre une cinétique proportionnelle à la dose dans la fourchette de doses thérapeutiques relatives (p. ex., de 0,5 mg à 4 mg).

L'état d'équilibre est atteint dans un délai de trois à cinq jours après l'administration d'un seul comprimé par jour par voir orale (dose quotidienne unique). La demi-vie terminale était d'environ une journée. La prise concomitante de nourriture n'a pas influencé la biodisponibilité orale du prucalopride.

Absorption

Le prucalopride était rapidement absorbé la C_max était atteinte dans un délai de deux à trois heures (dose unique) et d'une à trois heures (doses répétées), respectivement, à l'issue de l'administration par voie orale d'un comprimé de 2 mg, une fois par jour (n = 12 sujets). La concentration plasmatique fluctuait entre 2,5 et 7,5 ng/mL, à l'issue de l'administration d'un comprimé de 2 mg une fois par jour.

Distribution

Resotran^MC s'est rapidement et largement distribué. Après l'administration de la dose par voie intraveineuse, le prucalopride s'est rapidement et largement distribué et il montrait un grand volume de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 567 L. La liaison avec les protéines plasmatiques du prucalopride était d'environ 30 %. Dans tout le sang, 66 % du médicament se sont distribués dans les globules rouges.

Métabolisme

Le métabolisme est une voie d'élimination mineure du prucalopride. Le métabolisme du prucalopride entraîne la production de huit métabolites. Les métabolites représentaient 6,3 à 13,8 % de la dose de prucalopride administrée. Le principal métabolite (R107504; formé par l'O-déméthylation et l'oxydation de la fonction alcool obtenue en un acide carboxylique) représentait 2,6 à 3,5 % de la dose et trois autres métabolites non identifiés représentaient 0,6 à 1,6 % de la dose. Quatre des métabolites identifiés (y compris le R107504) ont montré une affinité in vitro semblable ou inférieure aux récepteurs 5-HT₄ par rapport au prucalopride.

Élimination

Le prucalopride (0,5 mg de solution buvable radiomarquée) était principalement excrété dans l'urine sous forme inchangée (de 55,1 à 73,8 %) et, dans une moindre mesure, dans les selles (de 3,7 à 8,1 %) (n = 3 sujets) après 10 jours à l'issue de l'administration d'une dose unique dans une étude.

Dans un intervalle de dosage (p. ex., 24 heures), 26 % d'une dose unique d'une solution buvable de 4 mg ont été excrétés dans l'urine sous forme inchangée (n = 6 sujets). La clairance rénale à l'état d'équilibre de la solution orale de 2 mg de prucalopride était de 196 mL/minute (n = 12 sujets), ce qui indique à la fois une filtration glomérulaire passive et une sécrétion tubulaire active.

Après l'administration par intraveineuse (unique) et par solution buvable (à l'état d'équilibre) de 2 mg de prucalopride, environ 60 % de la dose se sont retrouvés sous forme inchangés dans l'urine (durant 72 heures après l'administration). La moitié, voire les deux tiers de la clairance rénale du prucalopride étaient attribuables à la sécrétion rénale active, tandis que la filtration glomérulaire active du prucalopride était responsable du reste.

Études sur les interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses potentielles ont été évaluées chez de jeunes sujets en bonne santé (18 à 40 ans) (n = 12 à 18 par étude; répartition relativement égale des hommes et des femmes par étude).

Lors d'une étude croisée sur un échantillon aléatoire, contrôlée à double insu contre placebo, le prucalopride (2 mg une fois par jour, à l'état d'équilibre) n'a entraîné aucun effet significatif d'un point de vue clinique sur la pharmacocinétique de la warfarine (dose unique de 25 mg). La coadministration de digoxine (0,25 mg pendant huit jours) avec du prucalopride (4 mg une fois par jour, à l'état d'équilibre) n'a pas eu de répercussions sur la pharmacocinétique du prucalopride, même si le traitement combiné du prucalopride avec la digoxine a entraîné une diminution d'environ 10 % de la biodisponibilité de la digoxine. La coadministration de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) avec du prucalopride (2 mg une fois par jour) pendant 9 jours a entraîné une augmentation approximative de 40 % de la biodisponibilité du prucalopride. Il n'y a aucun effet marqué du prucalopride sur la concentration plasmatique de kétoconazole; cependant, l'effet du prucalopride sur la pharmacocinétique du kétoconazole n'a pas été déterminé. La coadministration de paroxétine [10 mg deux fois par jour (jours 1 à 3); 20 mg une fois par jour (jours 4 à 7)] avec du prucalopride (4 mg une fois par jour) pendant sept jours n'a pas provoqué d'effet significatif sur le plan clinique sur la pharmacocinétique du prucalopride ou de la paroxétine.

Lors d'études croisées ouvertes sur trois composés, la co-administration de cimétidine (800 mg deux fois par jour pendant sept jours) ou de probénécide (500 mg deux fois par jour pendant sept jours) avec du prucalopride (2 mg une fois par jour à l'état d'équilibre) n'a pas donné d'effet significatif d'un point de vue clinique sur la pharmacocinétique du prucalopride. La coadministration d'érythromycine (500 mg quatre fois par jour) avec du prucalopride (2 mg une fois par jour) pendant 7 jours n'a pas entraîné d'effet significatif d'un point de vue clinique sur la pharmacocinétique du prucalopride. À l'inverse, la coadministration de prucalopride a donné lieu à une augmentation de 20 à 40 % de la biodisponibilité de l'érythromycine.

Populations particulières

Resotran^MC (prucalopride) n'est pas recommandé à des fins d'utilisation dans la population pédiatrique en raison d'une caractérisation incomplète de la pharmacologie clinique et de risques connexes en matière d'innocuité, y compris un risque potentiel d'arythmie cardiaque.

L'exposition plasmatique de Resotran^MC (prucalopride) était élevée chez les sujets âgés (âgés de 65 ans ou plus) par rapport aux jeunes adultes. On a attribué cette élévation du prucalopride plasmatique à une réduction de la fonction rénale associée à l'âge. Il faudrait envisager une dose de départ plus faible chez ce groupe de patients.

D'après une analyse pharmacocinétique de la population relative aux données combinées des études de phase I, II et III, il s'est avéré que la clairance plasmatique apparente du prucalopride était semblable chez les sujets en bonne santé et chez les patients atteints de constipation chronique. La clairance apparente du prucalopride n'était pas touchée par l'âge, le poids corporel ou l'indice de masse corporelle, le sexe ou la race, mais comme prévu, la clairance de la créatinine avait un effet significatif.

Une étude ouverte menée chez des sujets atteints d'une légère insuffisance rénale [n = 8, 6 hommes (M)/2 femmes (F); âge moyen 62,6 ans, minimum 46 ans et maximum 74 ans], insuffisance rénale modérée [n = 7 (5 M/2 F); 62,7 ans (de 43 à 69 ans), et insuffisance rénale grave [n = 9 (3 M/6 F), 51,8 ans (de 45 à 59 ans)] indiquait qu'une capsule orale contenant une dose unique de 2 mg de prucalopride a entraîné une SSC_0-∞ et une demi-vie terminale progressivement plus élevées avec un degré d'insuffisance rénale par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale [n = 10 (5 M/5 F); 59,4 ans (de 52 à 68 ans)]. La SSC_0-∞ a augmenté de 1,25 fois (légère), 1,5 fois (modérée), et 2,3 fois (grave), alors que la demi-vie terminale a augmenté de 30 heures (fonction rénale normale) à 34 heures (légère), 43 heures (modérée), et 47 heures (grave). La demi-vie terminale déclarée chez les sujets ayant une fonction rénale normale dans cette étude (29,9 heures) était supérieure (25 %) à celle observée dans la plupart des études sur le prucalopride (24 heures). On n'a pas observé de différences marquées dans les autres paramètres d'absorption associés au degré d'insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave, une dose de 1 mg de Resotran^MC une fois par jour est recommandée. Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée.

L'insuffisance hépatique n'aura probablement pas de répercussions sur la pharmacocinétique de Resotran^MC dans une mesure pertinente d'un point de vue clinique; cependant, à des fins de prévention, une dose de 1 mg de Resotran^MC une fois par jour est recommandée chez les patients souffrant d'une grave insuffisance hépatique (p. ex., classe C de Child-Pugh).

3.3.3 Efficacité clinique

Les essais cliniques ont été effectués conformément aux bonnes pratiques de cliniques. Le programme de phase II et de phase III relatif à Resotran^MC comprenait 25 études de phase II et 10 études de phase III. Dans ce résumé, on met l'accent sur les études clés qui appuyaient le choix de la dose, sur les preuves relatives à un effet clinique significatif dans la constipation chronique, ainsi que sur le maintien de cet effet pendant un traitement à long terme (plus de 12 mois) dans l'indication proposée.

Les études dose-réponse de phase II différaient entre elles dans les principaux critères d'inclusion, le principal critère d'efficacité choisi, ainsi que la posologie utilisée. Parmi les trois études dose-réponse, on considérait que l'étude PRU-USA-3 était l'étude la plus adéquate, car elle utilisait le même critère d'inclusion, le même critère principal et la même posologie que les études pivotales de phase III portant sur l'efficacité. Le critère principal était le pourcentage de sujets qui ont ≥ 3 selles complètes spontanées par semaine, et il évaluait quatre doses différentes administrées une fois par jour lors d'un essai à double insu, contrôlé contre placebo, sur échantillon aléatoire et avec groupes parallèles, pendant une phase de quatre semaines. Les sujets (231) étaient principalement des femmes d'origine caucasienne, ayant en moyenne 42,1 ans [fourchette de 21 à 70 ans]. Les patients avaient des antécédents de constipation d'environ 20 ans. La plupart d'entre eux ont mentionné une consistance très dure et dure des selles. Quatre-vingt pour cent (80 %) des patients utilisaient des laxatifs en permanence ou la plupart du temps. Environ 80 % d'entre eux ont fait état d'un soulagement insuffisant avec des laxatifs. Trente-huit à soixante-cinq pour cent (déséquilibre) des patients se plaignaient de douleurs abdominales modérées et graves dans les groupes de l'étude PRU-USA-3. D'après ces trois études et plus précisément les résultats de l'étude PRU-USA-3, on a considéré que 2 mg une fois par jour représentaient la dose efficace minimum chez la population adulte. Les études pivotales de phase III ont évalué les doses de 2 mg et 4 mg une fois par jour.

L'étude PRU-USA-3 était constituée en trois phases : une phase préalable sans drogue de quatre semaines suivie d'une phase de traitement sur un échantillon aléatoire contrôlée à double insu contre placebo, menée sur quatre semaines, elle-même suivie d'une phase d'élimination sans drogue de quatre semaines. La proportion de patients ayant ≥ 3 selles complètes spontanées par semaine a diminué dans tous les groupes actifs au cours de la première semaine et elle est restée constante tout au long des quatre semaines de cette phase (période d'élimination). Le niveau de réponse est resté supérieur à celui observé lors de la phase de rétablissement (situation de référence). Toutefois, on ignore si en augmentant la période de traitement (plus de quatre semaines de traitement par Resotran^MC), on obtiendra des résultats semblables sans remontée.

L'efficacité de Resotran^MC a été établie durant trois essais randomisés multicentriques à double insu, contrôlés contre placebo et d'une durée de 12 semaines, réalisés auprès de patients atteints de constipation idiopathique chronique [nombre de patients (n) = 1279 (population à traiter)]. Les études étaient constituées en deux phases : une phase préalable sans drogue de deux semaines suivie de la phase de traitement sur un échantillon aléatoire contrôlée à double insu contre placebo, menée sur douze semaines. La population à l'étude souffrait d'une constipation chronique de longue date, avec une durée moyenne de 20 ans [moyenne et fourchette : 16 (0,3; 82)]. Environ 85 % des patients ont pris des laxatifs et des lavements au cours des six mois précédents et plus de 80 % des patients ont signalé que leurs thérapies précédentes étaient inadéquates. Les patients ont déclaré qu'ils avaient deux selles complètes spontanées ou moins, ≤ 2 selles complètes spontanées par semaine, ainsi que l'occurrence d'un ou de plusieurs des désagréments qui suivent pendant au moins six mois avant la visite de sélection :

• des selles très dures (petites boules) et dures pour au moins un quart des selles;
• une sensation d'évacuation incomplète après au moins un quart des selles; ou
• un effort à la défécation au moins un quart du temps.

Les critères d'exclusion refusaient les patients ayant des causes secondaires de constipation chronique (provoquée par des médicaments et par des problèmes endocriniens, métaboliques et neurologiques), ou la présence d'un mégacôlon ou d'une pseudo-obstruction, la chirurgie, et les troubles organiques de l'intestin grêle. De plus, les patients étaient exclus s'ils souffraient de maladies cardiovasculaires, hépatiques ou pulmonaires non contrôlées d'un point de vue clinique, de troubles neurologiques ou psychiatriques (y compris la consommation excessive active d'alcool ou de drogues), d'un cancer ou du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ainsi que d'autres maladies gastro-intestinales ou endocriniennes, de même que les patients diabétiques insulino-dépendants. Les patients souffrant d'une insuffisance de la fonction rénale, c'est-à-dire une concentration de créatinine sérique supérieure à 2 mg/dL ou une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 50 mL/min ont été exclus, de même que ceux qui présentaient des anomalies significatives d'un point de vue clinique au plan de l'hématologie, de l'analyse d'urine ou de la composition du sang.

La population à l'étude était constituée de 1124 femmes et 155 hommes (d'après la population à traiter). L'âge moyen dans les études regroupées était de 46,9 ans (fourchette : 17, 95). Les patients étaient majoritairement de race blanche (89,8 %). Les doses orales de Resotran^MC étudiées dans chacune de ces trois études comprenaient des comprimés de 2 et 4 mg une fois par jour.

Le médicament de secours était des comprimés de bisacodyle de 5 mg. Si le patient n'avait pas de selles pendant trois jours ou plus pendant l'étude, il avait le droit de prendre du bisacodyle comme médicament de secours. Une dose unique maximale de 15 mg (trois comprimés) de bisacodyle était prescrite.

Critère principal d'évaluation de l'efficacité

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité pour chacune des études était la proportion de patients atteignant une moyenne d'au moins trois selles complètes spontanées par semaine au cours des semaines 1 à 4 et des semaines 1 à 12 de l'étude. On a utilisé des méthodes d'imputation pour les données manquantes dans le registre (c'est-à-dire, les symptômes liés aux selles) et les périodes manquantes. Les analyses de sensibilité soutenaient les méthodes d'imputation utilisées.

Les selles ont été définies comme spontanées si le patient n'avait pris aucun laxatif dans les 24 heures précédant celles-ci. On a évalué que des selles étaient complètes si le patient répondait « oui » à la question suivante du registre : « Les selles vous ont-elles donné l'impression que vous aviez entièrement vidé vos intestins? Oui ou non ».

Les données regroupées tirées des trois études pivotales ont montré que la dose de 2 mg de Resotran^MC était efficace dans le soulagement des symptômes de constipation chez les patients atteints de constipation chronique. Dans chacune des trois études, les deux doses (2 mg et 4 mg de Resotran^MC) se sont révélées statistiquement supérieures au placebo en ce qui a trait au principal critère d'évaluation, mais la dose de 4 mg n'a offert aucun avantage supplémentaire par rapport à la dose de 2 mg. La proportion de patients traités avec la dose recommandée de 2 mg de Resotran^MC qui avaient atteint une moyenne ≥ trois selles complètes spontanées par semaine était de 27,8 % (semaines 1 à 4) et de 23,6 % (semaines 1 à 12), contre 10,5 % (semaines 1 à 4) et 11,3 % (semaines 1 à 12) pour les patients sous placebo. Les différences dans les pourcentages de patients ayant ≥ 3 selles complètes spontanées par semaine entre Resotran^MC et les patients sous placebo étaient de 12,3 % et 17.3 % aux semaines 1 à 12 et aux semaines 1 à 4, respectivement. Le nombre de patients à traiter était de 5,8 et 5,7 aux semaines 1 à 12 et aux semaines 1 à 4, respectivement. On a trouvé des valeurs semblables dans le groupe ayant reçu une dose de 4 mg.

Dans les trois études, l'efficacité de Resotran^MC était plus prononcée pendant les semaines 1 à 4 par rapport aux semaines 1 à 12, et on a obtenu de meilleurs résultats en matière d'efficacité à la semaine 1 du traitement par rapport à la semaine 2, 3 ou 4.

Critères secondaires d'évaluation de l'efficacité

On a évalué les variables secondaires d'évaluation de l'efficacité à partir des données recueillies dans les registres quotidiens ou des visites prévues.

Les registres quotidiens ont fourni les données suivantes : la proportion de patients ayant une augmentation moyenne de ≥ 1 selle complète spontanée (paramètre secondaire clé); le nombre moyen de selles complètes spontanées ou de selles spontanées par semaine; les symptômes de la constipation [consistance (forme des selles); effort à la défécation; sensation d'évacuation complète]; le temps moyen avant la première selle spontanée ou selle complète spontanée après la première prise de nourriture; la prise de bisacodyle comme médicament de secours.

Les visites prévues ont fourni l'évaluation globale du patient et l'évaluation des symptômes du patient. Dans l'évaluation globale du patient, le patient a été prié de consigner : son évaluation globale de l'efficacité du traitement (visites 3, 4,  5 et 6), à l'aide de l'échelle de cinq points suivante : pas du tout efficace (0), un peu efficace (1), modérément efficace (2), plutôt efficace (3) et extrêmement efficace (4). Lors de toutes les visites sauf la visite 1, la gravité de sa constipation au cours des deux semaines précédentes a été mesurée avec l'échelle de cinq points suivante : absente (0), légère (1), modérée (2), grave (3), et très grave (4). L'évaluation des symptômes du patient, menée de concert avec le questionnaire [Patient Assessment of Constipation-Symptom (PAC-SYM) Questionnaire], a été réalisée à la visite 2 (juste avant le début du traitement à double insu), la visite 3 (après deux semaines de traitement), la visite 4 (après quatre semaines de traitement), la visite 5 (après huit semaines de traitement), et la visite 6 (après douze semaines de traitement), ou à l'interruption du traitement. Le patient a consigné la gravité des symptômes qu'il observait pendant les deux semaines précédant la visite à l'aide du questionnaire PAC-SYM. On a considéré que le questionnaire PAC-SYM était un instrument validé. Le questionnaire PAC-SYM est un instrument autogéré par le sujet qui comporte 12 thèmes et qui mesure la gravité des symptôm

es liés à la constipation. Les points sont cotés sur une échelle de Likert de 5 points : absents (0), légers (1), modérés (2), graves (3), et très graves (4).

Pendant les visites, la qualité de vie a également fait l'objet d'une évaluation. L'évaluation principale de la qualité de vie du patient a été obtenue à l'aide de l'évaluation de la qualité de vie [Patient Assessment of Constipation-Quality of Life (PAC-QOL)] et du questionnaire abrégé sur la santé de 36 éléments (SF-36^MC).

Pour le principal critère secondaire d'évaluation de l'efficacité (la proportion de patients avec une hausse moyenne de ≥ 1 selle complète spontanée par semaine), on a observé des améliorations significatives tant pour le groupe de traitement à 2 mg que pour celui à 4 mg par rapport au groupe sous placebo. La proportion de patients qui ont ≥ 1 selle complète spontanée par semaine pendant les semaines 1 à 12 était de 43 %, 47 % et 25 %, respectivement.

Resotran^MC a sensiblement amélioré le délai avant les premières selles par rapport au groupe sous placebo. Le délai moyen avant les premières selles complètes spontanées était de 375 heures dans le groupe sous placebo par rapport à 56 heures et 38 heures dans les groupes ayant reçu une dose de 2 mg et de 4 mg de Resotran^MC, respectivement. Le délai moyen avant les premières selles spontanées était de 26,5 heures dans le groupe sous placebo, par rapport à 2,5 heures et 1,8 heure dans les groupes ayant reçu une dose de 2 mg et de 4 mg de Resotran^MC, respectivement.

Les données regroupées tirées des études pivotales sur le nombre moyen de selles complètes spontanées par semaine ont confirmé chaque étude. Resotran^MC a amélioré la fréquence moyenne des selles complètes spontanées hebdomadaires par rapport au groupe sous placebo. Cependant, le nombre moyen de selles complètes spontanées par semaine était inférieur à 3, ce qui indique que la majorité des patients n'a pas atteint un état de non constipation.

D'autres critères secondaires d'évaluation de l'efficacité obtenus dans des registres quotidiens (symptômes liés aux selles) soutenaient les résultats des principales variables; toutefois, les changements entre Resotran^MC et le placebo avaient une faible importance clinique (effort à la défécation, consistance et sentiment d'évacuation incomplète). Aux semaines 1 à 12, la dose de 2 mg de Resotran^MC a réduit le pourcentage des selles spontanées ayant une consistance dure à très dure de 11 %, tandis qu'elle a augmenté le pourcentage des selles spontanées ayant une consistance normale de 5 %. Aux semaines 1 à 12, la dose de 2 mg de Resotran^MC a réduit de 7 % le pourcentage des selles spontanées nécessitant un effort douloureux à très douloureux, tandis qu'elle a augmenté de 4,4 % le pourcentage des selles spontanées sans effort. Aux semaines 1 à 12, la dose de 2 mg de Resotran^MC a amélioré de 5,8 % le pourcentage des selles spontanées avec le sentiment d'évacuation complète par rapport au placebo. On a trouvé des résultats semblables avec la dose de 4 mg. En général, la majorité des patients n'ont pas normalisé leurs symptômes liés aux selles. Les résultats légèrement meilleurs dans la consistance des selles pendant les études peuvent être secondaires par rapport à la période plus courte pendant laquelle les matières fécales sont restées dans le côlon.

La cote dans le questionnaire PAC-SYM s'est améliorée à partir de la situation de référence de façon négligeable (moins de 0,5 mesure sur une échelle de 5 mesures). Les différences entre les groupes traités par Resotran^MC et sous placebo étaient faibles. La proportion de patients qui ont constaté une amélioration d'au moins un point dans les cotes du questionnaire général PAC-SYM et dans chacune des sous-échelles (symptômes liés aux selles, symptômes abdominaux et symptômes rectaux) était néanmoins sensiblement plus élevée dans les groupes traités par Resotran^MC que dans le groupe sous placebo, d'un point de vue statistique, aux semaines 4 et 12  (sauf pour la sous-échelle des symptômes rectaux dans le groupe ayant reçu la dose de 4 mg de Resotran^MC). D'après les observations, l'effet le plus marqué du traitement avec Resotran^MC portait sur les symptômes liés aux selles et les ensembles de symptômes abdominaux. Le fait qu'il y ait moins de répercussions sur les symptômes rectaux n'était pas surprenant, car ces symptômes constituent davantage un indicateur des problèmes liés à l'orifice de sortie plutôt que des problèmes de motilité.

Les patients ont continué à utiliser des laxatifs pendant le traitement. Lorsqu'on a comparé le nombre de laxatifs utilisé avant l'étude et le nombre utilisé pendant l'étude, on a découvert que le nombre moyen de comprimés de bisacodyle par semaine avait été réduit pendant la période de traitement de 12 semaines d'environ 2 à 1 comprimé par semaine dans les groupes traités avec Resotran^MC, tandis que dans le groupe sous placebo, on n'a observé aucune réduction.

Le principal paramètre en termes de qualité de vie était la sous-échelle de satisfaction de l'évaluation PAC-QOL. Cette sous-échelle (le résultat combiné de 5 questions) mesurait la satisfaction par les selles globales et la satisfaction par le traitement. La proportion de patients dans l'ensemble de l'analyse selon le principe de l'intention de traiter pour laquelle on a observé une amélioration d'au moins 1 point dans la cote de la sous-échelle de satisfaction de l'évaluation PAC-QOL était significativement plus élevée dans les groupes ayant reçu les doses de 2 mg (45,3 % et 44,0 %) et 4 mg (45,9 % et 43,3 %) de Resotran^MC que dans le groupe sous placebo (21,3 % et 22,2 %) aux semaines 4 et 12, respectivement. On a constaté un niveau d'amélioration semblable dans chacune des trois études pivotales.

La pertinence clinique des résultats de l'évaluation PAC-QOL a été évaluée en examinant la corrélation entre les améliorations dans la qualité de vie et d'autres évaluations de l'efficacité. Cette analyse a montré que les patients présentant une amélioration de 1 point sur l'échelle de la satisfaction présentaient également des améliorations dans d'autres critères d'évaluation de l'efficacité. Les effets de Resotran^MC sur les résultats du questionnaire sur la santé SF-36MC étaient limités.

Analyse des sous-groupes

Sexe

Il y avait moins d'hommes que de femmes inscrits dans les études (environ 10 % de la population à l'étude). Les patientes semblaient plus sensibles aux effets bénéfiques de Resotran^MC que les patients. Les hommes semblaient avoir besoin de la dose plus élevée de 4 mg pour atteindre des taux de réussite semblables à ceux des femmes, sans importance statistique par rapport au placebo. Les hommes ne sont pas inclus dans l'indication autorisée.

Âge

Une étude de phase III, l'étude PRU-INT-12, a évalué l'efficacité de Resotran^MC chez les personnes âgées (≥ 65 ans). Il s'agissait d'une étude à double insu contrôlée contre placebo sur l'efficacité et l'innocuité qui comparait les effets des doses de 1, 2 et 4 mg de Resotran^MC à ceux avec placebo. Dans cette étude, le nombre de patients ayant au moins 3 selles complètes spontanées par semaine était de 39,5 % avec 1 mg de Resotran^MC, 32,0 % avec 2 mg, 31,6 % avec 4 mg, et 20,0 % sous placebo. À la dose de 1 mg, la différence par rapport au placebo était de 19,5 %. La dose de 1 mg semble plus efficace que le placebo et les doses de 2 et 4 mg. L'importance statistique par rapport au placebo n'a été atteinte que dans le groupe auquel on avait administré 1 mg. Il n'y avait aucun avantage à augmenter la dose au-delà de 1 mg. Par conséquent, les patients âgés ne sont pas exclus du traitement par Resotran^MC et la dose de départ recommandée est de 1 mg.

Race

Environ 90 % des patients étaient de race blanche et environ 5 % étaient de couleur. Le nombre de sujets dans les sous-groupes autres que de race blanche était trop réduit pour tirer des conclusions sérieuses.

Selles spontanées / Selles spontanées complètes dans la situation de référence

L'amélioration avec le traitement par Resotran^MC par rapport au placebo était inférieure à l'importance clinique chez les patients n'ayant pas de selles spontanées ou selles spontanées complètes dans la situation de référence. Le texte est inclus dans la monographie de produit, dans les sections Indications et Doses et administration pour informer les patients et les professionnels de la santé que si le traitement par Resotran^MC n'est pas efficace au cours des quatre premières semaines de traitement, la thérapie devra être interrompue. Cette information devra fournir une protection aux patients afin d'éviter un échec thérapeutique prolongé.

Utilisation de laxatifs

Bien qu'on n'ait pas utilisé de laxatifs sauf pour le médicament de secours, les patients ont continué à utiliser du bisacodyle et certains patients ont pris des laxatifs en même temps que le traitement. Environ 85 % de la population de patients ont utilisé des laxatifs pour leur état dans les six mois qui ont précédé l'étude. Aux semaines 1 à 12 du traitement, la proportion de sujets utilisant des laxatifs n'avait pas changé dans le groupe sous placebo et elle avait été légèrement réduite (8 %) dans le groupe auquel on avait administré 2 mg de Resotran^MC. Par conséquent, les patients traités par Resotran^MC auront peut-être encore besoin d'utiliser des laxatifs.

Efficacité à long terme sur la constipation chronique

Au total, 2595 patients atteints de constipation chronique ont reçu un traitement par Resotran^MC lors d'études ouvertes de suivi. Au total, 1490 sujets (57 %) ont été traités pendant six mois, et 869 sujets (33 %) ont été traités pendant plus d'un an (plus de 365 jours). La durée maximale du traitement était de 952 jours (136 semaines, ou 2,6 ans). La durée moyenne du traitement était de 284,4 jours (40,6 semaines, ou 10 mois). Le principal objectif de toutes ces études était la collecte de données sur la sécurité à long terme, mais on a aussi évalué l'efficacité à long terme en utilisant soit l'échelle de l'évaluation PAC-QOL, soit l'échelle analogique visuelle (EAV) pour évaluer la perception du patient par rapport à l'efficacité du traitement et à la gravité de la constipation. L'analyse des données sur l'efficacité issues des trois études pivotales de 12 semaines a montré une corrélation entre les améliorations dans l'évaluation PAC-QOL et les paramètres d'efficacité clinique, y compris le principal critère utilisé dans ces études. Par conséquent, on peut considérer que les données à long terme recueillies dans les deux études ouvertes de phase III à l'aide de l'échelle de satisfaction PAC-QOL fournissent une évaluation significative qui permet de déterminer si l'efficacité perdure au-delà des 12 semaines des études pivotales. Les résultats des études ouvertes de phase II qui utilisent les données de l'échelle analogique visuelle (EAV) offraient un appui supplémentaire à l'efficacité à long terme.

Dans les deux études ouvertes de phase III, les données disponibles avaient été recueillies auprès d'environ 700 patients qui avaient reçu principalement des doses de 2 ou 4 mg de Resotran^MC (seuls 14 % des sujets avaient pris une dose de 1 mg) pendant au moins 12 mois. Ces données montrent une amélioration dans les cotes moyennes relatives à la qualité de vie au cours des trois premiers mois du traitement pour tous les patients traités par Resotran^MC, qui s'est maintenue au cours des 12 mois.

3.3.4 Innocuité clinique

Lors des études cliniques contrôlées (données regroupées des études de phase II et III), on a administré Resotran^MC par voie orale à 2717 patients atteints de constipation chronique. Parmi ces patients, 938 patients ont reçu du Resotran^MC à la dose recommandée de 2 mg par jour, tandis que 1361 patients ont reçu 4 mg de Resotran^MC par jour, 110 patients ont reçu 0,5 mg par jour, et 308 patients ont reçu 1 mg par jour; la durée du traitement était de 4 à 12 semaines.

Les événements indésirables [(EI) constatés le plus fréquemment chez plus de 10 % parmi l'ensemble des patients traités par Resotran^MC] étaient : les céphalées; la nausée; les douleurs abdominales; et la diarrhée. Ces événements indésirables étaient plus souvent constatés dans les groupes auxquels on avait administré Resotran^MC que dans le groupe sous placebo. Dans la plupart des cas, les groupes traités par Resotran^MC (2 mg et 4 mg) avaient un taux d'incidence semblable en matière d'événements indésirables (EI), mais d'autres événements tels que la diarrhée et les céphalées étaient liés à la dose (c.-à-d., ils augmentaient en fonction de la dose). Dans tous les groupes traités par Resotran^MC, on a observé l'apparition de ces troubles gastro-intestinaux et du système nerveux périphérique (principalement des céphalées et des étourdissements) au cours des quatre premières semaines de traitement, et ils semblaient passagers. La plus forte proportion (environ 50 à 60 %) des événements indésirables de nausée, de diarrhée et de céphalées dans les deux groupes traités par Resotran^MC a été recensée le premier jour du traitement. Pour ce qui est des douleurs abdominales, la proportion était inférieure (environ 30 %).

Les chercheurs ont considéré que la gravité de la majorité des événements indésirables découlant du traitement pendant la période de traitement était légère ou modérée. Les événements graves les plus fréquents, signalés par au moins deux patients, étaient liés aux troubles gastro-intestinaux et du système nerveux périphérique. Ceux-ci comprenaient des douleurs abdominales, la diarrhée, la nausée, la flatulence, les vomissements, les céphalées, les étourdissements et la migraine (dans certaines études). Bien que la diarrhée soit un événement indésirable signalé fréquemment pendant le traitement par Resotran^MC, il n'y a eu aucune plainte de déshydratation chez la plupart des patients souffrant d'une diarrhée sévère.

Lors des études cliniques de phase II et III contrôlées à double insu contre placebo chez les patients atteints de constipation idiopathique chronique, l'incidence d'un critère composé d'événements indésirables liés au rythme auriculaire (fibrillation auriculaire, extrasystoles supraventriculaires, flutter auriculaire, tachycardie supraventriculaire, arythmie supraventriculaire, arythmie sinusale respiratoire, tachycardie sinusale) était supérieure chez les patients auxquels on avait administré 1 à 2 mg (0,6 %) de Resotran^MC par rapport à ceux sous placebo (0,1 %).

Parmi les événements indésirables moins courants (moins de 1 %), on comptait la fièvre, les douleurs thoraciques, l'anorexie, les tremblements, la migraine, l'anxiété, et l'incontinence urinaire. L'incidence générale des événements indésirables graves découlant du traitement (indépendamment de la causalité) était faible et semblable entre tous les groupes traités par Resotran^MC (2,1 %) et le groupe sous placebo (1,9 %).

Les événements indésirables graves (EIG) déclarés par trois patients ou moins traités par Resotran^MC (0,1 %) pendant les études contrôlées à double insu sont répertoriés ci-après :

• Infections et infestations : bronchite, pneumonie.
• Procédures chirurgicales et médicales : abdominoplastie; hystérectomie.
• Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, constipation.
• Troubles du système nerveux : céphalées.
• Problèmes cardiaques : tachycardie supraventriculaire.
• Pathologies de l'appareil génital et mammaires : hémorragie vaginale.
• Troubles généraux : douleurs thoraciques.
• Troubles psychiatriques : anxiété.

Les événements indésirables graves relevés lors des études ouvertes de suivi (n = 2595) dans au moins trois cas (0,1 %) jusqu'à 0,3 % au plus sont répertoriés ci-après :

• Procédures chirurgicales et médicales : hystérectomie; cholécystectomie; colectomie.
• Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales; constipation; vomissements; nausée; diarrhée; pancréatite.
• Infections et infestations : gastro-entérite pneumonie sinusite infection des voies urinaires.
• Troubles du système nerveux : céphalées; syncope.
• Problèmes cardiaques : angine de poitrine; crise cardiaque; fibrillation auriculaire.
• Troubles hépatobiliaires : cholélithiase; cholécyste.
• État périnatal et puerpéral : grossesse; avortement spontané.
• Pathologies de l'appareil génital et mammaires : kyste de l'ovaire.
• Troubles psychiatriques : état de confusion; dépression.
• Troubles généraux et touchant le point d'administration : douleurs thoraciques.
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée.

Les événements indésirables graves signalés dans l'essai clinique compassionnel (dans au moins deux cas) comprenaient la colectomie.

Événements indésirables présentant un intérêt particulier

Allongement de l'intervalle QT et événements liés au rythme auriculaire

On a analysé les électrocardiogrammes de volontaires en bonne santé afin d'évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT. Une étude approfondie à double insu sur l'intervalle QT ainsi que deux autres études sur l'intervalle QT menées auprès de volontaires en bonne santé ont montré que l'incidence des événements indésirables liés à l'intervalle QT et des arythmies ventriculaires était faible et comparable au groupe sous placebo. Cependant, on a constaté des augmentations faibles mais régulières de la fréquence cardiaque et un raccourcissement de l'intervalle PR. On a également constaté ces résultats lors des études cliniques menées auprès de patients atteints de constipation chronique. En général, les données cliniques ont montré que l'administration de Resotran^MC n'a pas provoqué d'allongement de l'intervalle QT, mais qu'elle avait des effets chronotropiques et dromotropiques positifs qui étaient évidents à la dose thérapeutique de 2 mg. Le lien avec la dose de ces effets n'était pas évident dans la fourchette des doses étudiées comprise entre 2 et 10 mg. L'absence de lien avec la dose semble indiquer que la fixation du médicament aux récepteurs cardiaques 5-HT₄ est saturée à la dose thérapeutique.

Le raccourcissement de l'intervalle PR provoqué par le médicament suscite la préoccupation selon laquelle la conduction accélérée au-dessus du nœud auriculo-ventriculaire pourrait favoriser des arythmies par réentrée, surtout une fibrillation auriculaire, chez les patients présentant des syndromes de préexcitation ou des troubles du rythme du nœud auriculo-ventriculaire. La prudence a été recommandée pour les patients dont l'état pourrait empirer avec une hausse du rythme cardiaque, par exemple une cardiopathie ischémique ou des tachyarythmies. Il faudrait également faire preuve de prudence concernant les patients qui présentent des syndromes de préexcitation comme le syndrome de Wolff-Parkinson-White ou le syndrome de Lown-Ganong-Levine, ou des troubles du rythme du nœud auriculo-ventriculaire, par exemple les rythmes jonctionnels du nœud auriculo-ventriculaire ayant une activation rétrograde ou les rythmes auriculaires ectopiques provenant de la zone à proximité du nœud auriculo-ventriculaire.

Palpitations

Dans les études cliniques contrôlées de phase II et III, une incidence semblable des palpitations était provoquée dans le groupe sous placebo et dans les groupes ayant reçu une dose de 0,5 mg, 1 mg et 2 mg de Resotran^MC. Les doses de 4 mg provoquaient une plus forte incidence de palpitations par rapport au placebo (1,9 % par rapport à 0,7 %). Les palpitations n'étaient pas plus fréquentes chez les patients âgés de 65 ans ou moins.

Événements liés à l'ischémie

L'incidence des événements ischémiques (angor stable, angor instable, infarctus du myocarde) chez les patients traités par Resotran^MC (0,2 %) et sous placebo (0,1 %) était semblable lors des études contrôlées à double insu contre placebo. Tous ces patients avaient des antécédents de maladie cardiaque. Néanmoins, la prudence est de mise chez les patients souffrant de maladies concomitantes graves et instables d'un point de vue clinique (les troubles hépatiques, cardiovasculaires ou pulmonaires, les troubles neurologiques ou psychiatriques, le cancer ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ainsi que d'autres maladies endocriniennes). Il convient d'être prudent dans la prescription de Resotran^MC aux patients atteints de ces maladies. Plus précisément, il convient d'utiliser Resotran^MC avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'arythmie ou de maladie cardiovasculaire ischémique.

Colite ischémique

La colite ischémique est un événement indésirable potentiel et rare. Aucun cas de colite ischémique n'a été recensé durant les études cliniques avec Resotran^MC. Néanmoins, il convient d'avertir les patients d'interrompre la thérapie avec Resotran^MC et de consulter leur médecin s'ils présentent des symptômes abdominaux graves, persistants et en voie d'aggravation, une diarrhée sanglante ou un saignement rectal.

Troubles psychiatriques

Resotran^MC peut agir sur les récepteurs dans le cerveau ayant les récepteurs 5-hydroxytryptamine (5-HT) suivants : 5-HT₁, 5-HT₂ et 5-HT₃, qui pourraient être impliqués dans l'anxiété et la dépression. On ne sait pas exactement si les récepteurs 5-HT₄ peuvent être liés à la dépression et à l'anxiété. Toutefois, on a mentionné l'anxiété dans de nombreuses études cliniques et, dans certains cas, comme un événement grave. Les études ouvertes ont relevé de l'anxiété chez 1,9 % des patients traités avec la dose de 2 mg, et elles ont recensé des résultats similaires avec la dose de 4 mg. Lors de ces études, la dépression était provoquée à une incidence supérieure à celle de l'anxiété (3,5 % par rapport à 1,9 %) avec la dose de 2 mg.

Événements éventuellement liés au cancer

Dans les études à double insu, une incidence légèrement supérieure des néoplasmes, y compris des kystes et des polypes, ont été recensés dans les groupes auxquels on avait administré les doses de 2 mg (0,6 %) et de 4 mg (0,4 %) de Resotran^MC par rapport au groupe sous placebo (0,2 %). L'incidence des pathologies mammaires telles qu'une masse au sein était semblable entre le groupe sous placebo et les groupes traités par Resotran^MC. L'incidence des kystes mammaires a été relevée seulement dans le groupe ayant reçu la dose de 4 mg.

L'incidence ajustée en fonction de l'exposition des événements cancérogènes dans les études à long terme était semblable à celle dans les groupes sous placebo et traités par Resotran^MC dans les études à double insu. Le solide ensemble de preuves non cliniques, combiné à l'examen détaillé de la base de données clinique, indique qu'il n'y a peut-être pas de risque de cancérogénicité chez l'homme.

Les glandes surrénales, mammaires et thyroïdes ont été définies comme des organes cibles dans les études non cliniques.

Lors des études cliniques ouvertes, il y avait deux cas de cancer des glandes surrénales (adénome surrénalien et néoplasme surrénalien) dans le groupe traité à 2 mg qui se sont produits après plus de 50 jours de traitement, et le chercheur a considéré qu'ils n'étaient pas liés au traitement. Les deux patients ont subi une adrénalectomie, ils ont eu une période de convalescence après la chirurgie, et ils ont poursuivi le traitement pendant plusieurs semaines après l'intervention.

Quatre cas de cancer du sein ont été recensés : deux cas se sont déclarés dans le groupe traité à 2 mg dans les études ouvertes; 1 cas dans le groupe traité à 4 mg dans les études ouvertes; et 1 cas dans le groupe traité à 4 mg dans les études à double insu. Le chercheur a considéré que tous les cas étaient sans lien avec le traitement. Les patients ont subi une chimiothérapie et/ou une intervention chirurgicale, et ils ont poursuivi l'étude pendant plusieurs semaines. Il y avait un autre cas de cancer du sein dans le groupe sous placebo.

Un patient dans les études ouvertes qui suivait un traitement de 4 mg de Resotran^MC a développé un adénome thyroïdien, et deux patients ont développé un néoplasme thyroïdien après ≥ 285 jours de traitement avec Resotran^MC. Les événements étaient d'intensité légère ou modérée, et le chercheur a considéré qu'ils n'étaient pas ou peut-être pas liés au traitement.

Événements liés à la prolactine

Les résultats des études de phase I n'indiquai

ent aucune différence dans les niveaux de prolactine moyens entre le placebo et le traitement par Resotran^MC (jusqu'à l'état d'équilibre de 20 mg une fois par jour). En outre, on n'a trouvé aucune corrélation entre les niveaux de prolactine et la concentration plasmatique de prucalopride. Les concentrations plasmatiques de prolactine ont été évaluées chez un nombre limité de patients dans une des études à double insu (n = 63). Les valeurs de prolactine moyennes montraient une diminution par rapport à la situation de référence après 4 et 12 semaines de traitement dans tous les groupes traités, y compris le groupe sous placebo. Dans les études ouvertes, chez quelques patients exposés au Resotran^MC, on n'a trouvé aucune différence dans les niveaux plasmatiques moyens de prolactine par rapport aux niveaux de référence aux mois 12 et 24. Le nombre d'échantillons de prolactine était inférieur au nombre total de patients exposés à Resotran^MC; par conséquent, il n'y a pas de vue d'ensemble complète des niveaux plasmatiques de prolactine chez les patients traités par Resotran^MC.

Dans toutes les études à double insu de phase II et III, le taux d'incidence des événements liés à la prolactine dans le groupe traité à 2 mg était supérieur (0,9 %) par rapport à celui dans le groupe sous placebo (0,5 %). Les événements indésirables les plus courants liés à la prolactine étaient la sensibilité des seins au toucher : 2 cas (0,2 %) dans le groupe traité à 2 mg, 4 cas (0,3 %) dans le groupe traité à 4 mg, et 1 cas dans le groupe sous placebo (0,1 %). L'incidence des douleurs aux seins était plus faible chez les patientes traitées par Resotran^MC (0,1 %) que chez les patientes traitées par placebo (0,3 %). La majorité de ces événements indésirables (sensibilité des seins au toucher et douleurs aux seins) étaient d'une gravité légère à modérée.

Lors des études ouvertes de phase II et III, on a recensé quatre cas (0,4 %) de douleurs aux seins dans le groupe traité à 2 mg et quatre cas (0,3 %) dans le groupe traité à 4 mg, tandis qu'on a signalé une sensibilité des seins au toucher uniquement dans le groupe traité à 4&nnbsp;mg, soit deux cas (0,2 %).

Grossesse et avortements spontanés

Même si les femmes en mesure de procréer étaient censées utiliser des contraceptifs adéquats pendant les études, il y a eu des grossesses non désirées avec des conséquences. Pendant les études ouvertes, il y a eu 26  cas de grossesses non désirées, quatre cas de décès du fœtus, et huit cas de malformation du fœtus. Les chercheurs ont déclaré que les malformations fœtales recensées au cours du programme de développement étaient le résultat d'une classification erronée. L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite avec l'utilisation de Resotran^MC et l'utilisation d'une autre méthode de contraception est recommandée pour empêcher les failles éventuelles de la contraception orale. Les avortements spontanés chez les femmes de moins de 35 ans étaient plus fréquents chez les patientes traitées par Resotran^MC que chez les patientes traitées par placebo.