Sommaire des motifs de décision portant sur Revolade ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
RevoladeMC
Olamine d'eltrombopag, 25 mg et 50 mg, Comprimé, Orale
GlaxoSmithKline Inc.
No de contrôle de la présentation : 123984
Émis le : 2011-06-14
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02361825 - 25 mg/comprimé
- 02361833 - 50 mg/comprimé
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Numéro de contrôle : 123984
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
REVOLADEMC est utilisé sous licence par GlaxoSmithKline Inc.
2 Avis de décision
Le 12 janvier 2011, Santé Canada a émis à l'intention de GlaxoSmithKline Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique RevoladeMC.
RevoladeMC contient l'ingrédient médicinal eltrombopag (sous forme d'eltrombopag olamine), qui est un agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine.
RevoladeMC est indiqué pour le purpura thrombopénique idiopathique (PTI) auto-immun chronique chez les adultes afin d'augmenter la numération plaquettaire chez les patients splénectomisés qui sont réfractaires aux traitements de première ligne [par exemple (p. ex.,) corticostéroïdes, immunoglobulines]. RevoladeMC peut être considéré comme un traitement de deuxième ligne pour les patients adultes non splénectomisés si la chirurgie est contre-indiquée. La durée du traitement ne doit pas dépasser une année en traitement continu. Après une année de traitement continu, il faut réévaluer les options thérapeutiques.
Le PTI auto-immun est une condition d'origine immunologique acquise qui se définit par une faible numération plaquettaire et un risque accru de saignement qui en découle. Les symptômes de saignement peuvent aller de l'échymose mineure ou de saignements de nez, à une hémorragie gastro-intestinale ou intracrânienne (cerveau). RevoladeMC interagit avec le domaine transmembranaire du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R) humain et initie une cascade de signalisation semblable, sans être identique, à celle de la thrombopoïétine (TPO) endogène qui induit une prolifération et une différenciation des mégacaryocytes provenant des précurseurs dans la moelle osseuse, ce qui a comme résultat une augmentation de la production de plaquettes.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les données de synthèse et de fabrication, les résultats d'études non cliniques et cliniques présentées. Les résultats d'une étude de phase II randomisée, en double insu et contrôlée avec un placebo; deux études pivotales de phase III randomisées, en double insu et contrôlées avec un placebo, et de deux études ouvertes et toujours actives ont permis d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de RevoladeMC chez les patients adultes qui ont déjà reçu un traitement du PTI chronique. Dans l'ensemble, RevoladeMC a été administré à un total de 446 patients, parmi lesquels 280 ont reçu RevoladeMC pendant au moins 6 mois et 228 ont reçu RevoladeMC pendant au moins une année. Les résultats ont montré qu'une semaine après la cessation du traitement, plus de 40 % des sujets traités avec RevoladeMC ont maintenu des numérations plaquettaires entre 50-400 x 109/L, comparé au placebo. De plus, RevoladeMC était uniformément associé à une réduction du risque de saignement dans les deux études à court et moyen termes. La thérapie avec RevoladeMC a aussi permis à plus de patients de diminuer ou de cesser les thérapies de base contre le PTI comparativement au groupe placebo. L'innocuité à long terme de RevoladeMC n'a pas été établie dans les études contrôlées de plus de six mois. La thérapie à RevoladeMC ne devrait pas dépasser une année de traitement continu. Après une année de traitement continu, il faut réévaluer les options thérapeutiques.
RevoladeMC (25 mg et 50 mg, eltrombopag) est offert sous forme de comprimés. La dose de départ recommandée est de 50 mg une fois par jour. Si, après deux ou trois semaines la numération plaquettaire se situe sous les taux indiqués cliniquement (p. ex., 50 x 109/L), la dose pourrait être augmentée jusqu'à un maximum de 75 mg une fois par jour. La numération plaquettaire des patients doit continuer d'être surveillée et la dose rajustée en fonction de la numération plaquettaire obtenue. D'autres recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
RevoladeMC est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à l'un de ses excipients. Pour obtenir une liste complète des excipients, veuillez consulter la section Formes Posologiques, Composition et Emballage de la monographie du produit. RevoladeMC est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave (cote de Child-Pugh ≥ 10). RevoladeMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie du produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de RevoladeMC sont décrites dans la monographie du produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de RevoladeMC est favorable aux indications mentionnées précédemment.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) pour RevoladeMC a reçu un Avis d'insuffisance (ADI) le 29 octobre 2009 en raison de lacunes cernées dans le programme clinique, qui empêchaient l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de RevoladeMC et l'élucidation de son rôle et de son placement optimaux dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique (PTI) auto-immun chronique adulte. Le programme clinique contenait aussi certains risques liés à l'innocuité qui exigeaient un approfondissement de la délimitation, de la caractérisation et de la gestion. Le promoteur a répondu à l'ADI le 27 janvier 2010, et il a traité de toutes les lacunes cernées dans l'ADI. Un Avis de conformité (AC) a été livré pour RevoladeMC le 12 janvier 2011. Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez consulter la section 3.3.4 Innocuité clinique.
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Eltrombopag (sous forme d'olamine eltrombopag), l'ingrédient médicinal de RevoladeMC, est un agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO-R) à petites molécules qui initie une cascade de signaux semblable à celle de la thrombopoïétine (TPO) endogène, ce qui induit une augmentation de la production de plaquettes en provenance de la moelle osseuse.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'eltrombopag est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure d'eltrombopag a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. On a estimé que ces produits se trouvaient à l'intérieur des limites établies par l'International Conference on Harmonisation. Par conséquent, ils sont jugés acceptables. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité d'eltrombopag ont été jugées acceptables.
Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des études de validation du procédé et des contrôles pendant le procédé indiquent que les impuretés liées à la substance médicamenteuse sont bien contrôlées. Les quantités d'impuretés qui ont été signalées pour la substance médicamenteuse ne dépassaient pas les limites établies.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage du produit médicamenteux est jugé acceptable.
Stabilité
Les résultats d'études de stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contrainte montrent qu'eltrombopag est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée. Le médicament en vrac est également stable dans les conditions d'entreposage prévues.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
RevoladeMC est disponible sous forme de comprimés ronds, biconvexes pelliculés disponibles en plaquettes alvéolées de 14 ou 28 en tant que comprimés 25 mg blancs ou 50 mg bruns. Les comprimés de 25 mg portent les inscriptions « GS NX3 » et « 25 » et les comprimés de 50 mg portent les inscriptions « GS UFU » et « 50 » marquées en creux d'un côté.
Chaque comprimé contient soit 25 mg soit 50 mg d'eltrombopag (sous forme d'eltrombopag olamine), en plus des ingrédients non médicinaux suivants : stéarate de magnésium; mannitol; cellulose microcristalline;polyvidone; glycolate d'amidon sodique; hypromellose; macrogol; et dioxyde de titane. Les comprimés de RevoladeMC 25 mg contiennent aussi du polysorbate. Les comprimés de RevoladeMC 50 mg contiennent aussi de l'oxyde de fer jaune et de l'oxyde de fer rouge.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d'eltrombopag avec les excipients.
Les comprimés de RevoladeMC 25 mg et 50 mg sont emballés dans des plaquettes alvéolées et scellés avec du papier d'aluminium. Chaque bande alvéolée thermoforée contient sept comprimés, avec des plaquettes alvéolées qui contiennent soit 14 soit 28 comprimés.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication des comprimés de RevoladeMC 25 mg et 50 mg fait appel à des techniques classiques, nommément : mélange à sec; granulation; mouture humide; séchage; compression; pelliculage; et emballage.
Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Les spécifications de tous les ingrédients sont approuvées conformément aux normes de la Pharmacopée européenne (Ph.Eur.), le cas échéant.
Contrôle du produit pharmaceutique
RevoladeMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, la dissolution et les concentrations des produits de dégradation des solvants résiduels et des impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation.
Les rapports de validation des méthodes d'analyse utilisées pour l'évaluation des concentrations d'eltrombopag et d'impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et à long terme, une durée de conservation de 36 mois est jugée acceptable pour les comprimés de RevoladeMC 25 mg et 50 mg s'ils sont entreposés sous 30°C et protégés du gel.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de RevoladeMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Sans objet. Les matériaux utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de RevoladeMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Pharmacodynamique primaire
Des études pharmacodynamiques ont montré que l'eltrombopag est sélectif pour le récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R) et agit comme un vrai agoniste du TPO-R. Eltrombopag stimule une partie, mais non la totalité, des voies de transduction des signaux qui sont connues pour induire l'activation du TPO-R. La capacité d'eltrombopag de stimuler la prolifération et la différentiation des mégacaryocytes à l'intérieur des précurseurs dans la moelle osseuse appuie son efficacité clinique. De plus, eltrombopag a montré un effet bénéfique ciblé en favorisant la différentiation des cellules de la moelle osseuse en plaquettes dans les cellules saines, mais pas dans les cellules leucémiques.
Une étude in vitro a été menée afin de déterminer tout effet qu'eltrombopag pourrait avoir sur la fonction des plaquettes, étant donné que la TPO est connue pour améliorer l'agrégation plaquettaire attribuable à un agoniste et l'expression de la P-sélectine. Les résultats de cette étude ont montré qu'eltrombopag n'avait aucun effet direct sur l'agrégation ou l'activation plaquettaire in vitro, et qu'elle n'avait pas non plus d'incidence sur l'agrégation ou l'activation attribuable à un agoniste. Néanmoins, on suggère que de nouvelles études in vivo soient menées chez les animaux et les humains afin d'étayer davantage ces observations in vitro.
Eltrombopag a montré un effet propre à une espèce, où l'activation plaquettaire n'a été montrée que chez les humains et les chimpanzés, mais non chez d'autres espèces telles que les souris, les rats ou les singes. Par conséquent, on ne pouvait pas utiliser les modèles d'efficacité non cliniques in vivo habituels afin d'évaluer l'effet pharmacodynamique d'eltrombopag. Afin d'aborder ce problème, une étude in vivo de la pharmacologie, de la pharmacocinétique et de l'innocuité à des doses orales uniques et répétées d'eltrombopag a été menée chez les chimpanzés. Les résultats de cette étude ont montré qu'eltrombopag était bien toléré chez les chimpanzés après qu'ils aient reçu soit une dose orale unique soit cinq doses quotidiennes allant jusqu'à 10 mg/kg/jour sans signe clinique indésirable ou pathologie clinique. Cependant, cette étude n'a pas corroboré toutes les observations in vitro [par exemple (p. ex.,) différenciation des mégacaryocytes, nécrose induite par l'eltrombopag, transduction des signaux ou spécificité de l'action]. Par conséquent, cette étude in vivo demeure limitée quant à sa portée.
Pharmacodynamique secondaire
On a examiné eltrombopag dans le cadre d'immunodétections d'enzymes et de radioligands afin d'évaluer les possibles interactions avec les récepteurs, les enzymes et les canaux ioniques les plus courants. Les résultats de ces immunodétections indiquent qu'eltrombopag a montré une inhibition (supérieure à 25 %) sur quatre cibles : récepteur des imidazolines-2 (88 %), récepteur des œstrogènes α (85 %), récepteur α2B (38 %) et récepteur des œstrogènes β (33 %). Cette inhibition a été observée à la dose thérapeutique prévue, qui exige que l'on fasse preuve de vigilance pour les effets indésirables du médicament prévus ou non durant les essais cliniques.
Pharmacologie d'innocuité
On a mené des études in vitro afin d'évaluer l'effet d'eltrombopag sur les canaux ioniques du cœur. On a déterminé qu'eltrombopag sur les courants du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) enregistrés à partir de cellules rénales embryoniques humaines transfectées avec de l'acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) hERG-1 avait comme effet d'inihiber le courant de la queue du canal hERG en fonction de la concentration avec une concentration inhibitrice 50 % (CI50) estimée à 0,69 µM (0,31 µg/mL). On a étudié les effets sur la durée d'action potentielle, la repolarisation, le taux maximal de dépolarisation, l'amplitude de l'ascension et le potentiel de la membrane au repos dans des fibres de Purkinje isolées prélevées chez des chiens. La stimulation de ces fibres à des fréquences de 0,5 et 1 Hz avec une exposition à eltrombopag à des concentrations de 10 µM (4,4 µg/mL) ou de 25 µM (11,1 µg/mL) n'a révélé aucune association avec la prolongation du potentiel d'action, mais elle a causé une baisse de l'amplitude de l'ascension, du taux maximal de dépolarisation et de la durée des potentiels d'action.
Des études in vivo ont été menées afin d'évaluer les effets d'eltrombopag sur le système nerveux central, le système cardiovasculaire et l'appareil respiratoire patents et accessoires. Les effets patents centraux et accessoires d'eltrombopag sur le système nerveux central ont été étudiés chez les rats après l'administration orale d'eltrombopag à des doses de 3, 10 ou 40 mg/kg. Les résultats ont montré qu'eltrombopag ne produisait pas d'effets indésirables sur le comportement neurologique, même à la dose la plus élevée (dose sans effet nocif observé de 40 mg/kg). Néanmoins, l'extrapolation de ces observations aux humains doit être interprétée avec précaution, étant donné que la séquence du TPO-R chez le rat est différente de celle exprimée chez les humains.
L'action d'eltrombopag sur le système cardiovasculaire a été évaluée chez des chiens à qui on a administré des doses orales uniques allant jusqu'à 30 mg/kg. Les résultats n'ont montré aucun effet sur la tension artérielle, le rythme cardiaque ou les paramètres électrocardiographiques (ECG) durant jusqu'à 48 heures après l'administration de la dose. Les doses orales répétées allant jusqu'à 30 mg/kg/jour données durant 52 semaines n'ont montré aucun signe d'anomalie cardiaque.
L'effet d'eltrombopag sur l'appareil respiratoire a été évalué chez les rats jusqu'à une dose maximale de 30 mg/kg/jour. Les résultats ont montré qu'eltrombopag ne produisait pas d'effets indésirables sur la fonction respiratoire.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La clairance plasmatique d'eltrombopag après une administration intraveineuse unique était habituellement faible chez le rat, le chien et le singe, avec des demi-vies de 12, 14 et 7,7 heures, respectivement.
Après une administration orale unique, eltrombopag était absorbé plus rapidement chez le rat et le chien, avec un temps d'atteinte de la concentration plasmatique maximale (tmax) de 1 à 2,5 heures, que chez le singe (tmax de 4 heures). Avec cette différence observée dans l'absorption entre des espèces non cliniques [rat et chien par rapport au singe], la généralisation des observations de ces espèces aux humains est limitée.
La biodisponibilité orale d'eltrombopag, quand il est administré sous forme de solution, s'est révélée faible et variable chez le rat (de 12 à 34 %), alors qu'elle était élevée chez le chien et le singe (83 % et 89 %).
Des études de toxicité à doses multiples menées chez les souris, les rats et chiens ont montré que les expositions systémiques à eltrombopag augmentaient approximativement de façon proportionnelle chez les souris et les chiens, mais qu'elles étaient plus que proportionnelles chez les rats. On n'a montré aucune différence liée au sexe dans l'exposition systémique entre les mâles et les femelles.
Distribution
Les études in vitro dans lesquelles on a évalué la distribution d'eltrombopag ont montré qu'eltrombopag était étroitement lié (à plus de 99 %) aux protéines plasmatiques chez la souris, le rat, le chien et le singe. On a aussi observé chez ces modèles non cliniques une séparation modérée en fonction de la concentration d'eltrombopag et des cellules sanguines.
Des études in vivoont montré qu'eltrombopag était largement distribué dans les tissus périphériques après une administration orale ou intraveineuse chez les souris et les rats. Chez les souris, il n'y avait aucun signe d'accumulation dans les tissus périphériques, y compris ceux des reins, de la peau et des yeux. Cependant, chez le rat, on a observé une légère accumulation dans les tissus périphériques après une administration répétée.
Métabolisme
Des études in vitro et in vivoont montré qu'eltrombopag était principalement métabolisé par le clivage, l'oxydation et la conjugaison avec l'acide D-glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Des métabolites mineurs (moins de 10 %), qui proviennent de glucuronidation et de l'oxydation, ont été observés. Aucune différence notable du métabolisme liée au sexe n'a été observée chez les souris, les rats ou les chiens.
Excrétion
Eltrombopag était principalement excrété dans les selles; l'excrétion urinaire représentait une voie d'excrétion mineure. La majeure partie de la dose administrée était éliminée durant les 72 heures suivant l'administration de la dose. L'excrétion par la sécrétion biliaire représentait entre 7 et 43 % du médicament, selon l'espèce. Cependant, étant donné qu'une différence importante a été observée dans la proportion de médicament éliminée dans les selles, l'urine et la bile entre les espèces non cliniques (rats, souris et chiens), une autre étude réalisée auprès de chimpanzés serait pratique afin d'aider à extrapoler les résultats pour les humains.
3.2.3 Toxicologie
Étant donné qu'eltrombopag a un effet propre à l'espèce connu en ce sens qu'il n'est actif du point de vue pharmacologique que chez les chimpanzés et non chez les autres espèces [c'est-à-dire (c.-à-d.) souris, rat ou chien], un défi unique se présentait au moment de sélectionner des espèces non cliniques appropriées à utiliser dans le programme de toxicologie d'eltrombopag. Étant donné que le chimpanzé est désigné comme espèce en voie de disparition, il en a résulté un accès restreint à la tenue d'études non cliniques avec cette espèce. De plus, les études terminales visant à évaluer les possibles effets sur des organes ciblés chez les chimpanzés n'étaient pas permises. À ce titre, les espèces (souris, rats et chiens) choisies pour l'évaluation de la toxicologie ont été sélectionnées en fonction des ressemblances dans leurs profils pharmacocinétique et métabolique par rapport aux humains. Même s'il n'était pas possible d'évaluer les effets éventuels de la pharmacologie exagérée chez ces espèces (c.-à-d., les effets associés à un agonisme TPO-R excessif), l'évaluation de la toxicologie se limitait à la détection de possibles effets médiés non visés.
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë d'eltrombopag a été évaluée avec l'administration d'une dose orale unique de 100 mg/kg chez les chiens et allant jusqu'à 300 mg/kg chez les autres espèces afin de déterminer la dose maximale tolérée. La dose de 100 mg/kg était bien tolérée, avec des signes cliniques qui se limitaient à une légère réduction de la consommation de nourriture et du poids corporel. La dose de 300 mg/kg était mal tolérée et associée à des vomissements, une consistance anormale des selles, une baisse de l'activité, un manque d'appétit et une perte de poids modérée.
Toxicité à doses multiples
Des études de toxicité à doses multiples ont été menées chez les lapins, les souris, les rats et les chiens. Les études de toxicité ont duré 1, 13, 28 et 52 semaines, respectivement. De plus, la toxicité à doses multiples a été évaluée chez les souris et les rats dans deux études de la cancérogénicité, qui ont duré deux années chacune. Les principales conclusions tirées de ces études sont résumées ci-dessous.
Mortalité
La mortalité liée au traitement chez les souris s'est produite à des doses égales ou supérieures à 150 mg/kg/jour (égales ou supérieures à 1 083 µg/mL), et égales ou supérieures à 60 mg/kg/jour (1 044 µg.h/mL) chez les rats, ce qui représente 6,2 fois l'exposition humaine maximale proposée. Bien que la cause du décès, que ce soit chez les souris ou les rats, n'ait pas été déterminée, ces décès étaient habituellement précédés d'une baisse de la consommation de nourriture, d'une perte de poids corporel et de signes cliniques indésirables (p. ex., respiration anormale, baisse de l'activité et posture recroquevillée).
Les chiens qui ont reçu des doses d'eltrombopag égales ou supérieures à 60 mg/kg/jour (2 170 µg.h/mL) ont montré une faible tolérance avec une augmentation des enzymes hépatiques et/ou des concentrations accrues de bilirubine, en plus d'observations microscopiques de nécrose cellulaire dans le foie. Cependant, aucun décès n'a été observé à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (3 185 µg.h/mL).
Effets oculaires
Des cataractes attribuables au traitement ont été observées chez les rats durant l'étude de la toxicité orale de 28 semaines et chez les souris et les rats dans les études de la cancérogénicité de deux années. Elles dépendaient de la dose et du temps. Il n'existait cependant aucun signe d'accumulation d'eltrombopag dans les tissus oculaires. Chez les jeunes souris, le cristallin, qui se développe rapidement, était plus sensible après une exposition à la dose sans effet observé (DSEO) de 25 mg/kg (202 µg.h/mL). Cette DSEO chez les souris correspond à environ 1,2 fois l'exposition humaine maximale proposée. Aucune anomalie oculaire liée au traitement n'a été observée chez les chiens après l'administration orale d'eltrombopag durant 52 semaines à 2,5 fois l'exposition humaine maximale proposée.
Étant donné que l'on n'a pas montré que l'eltrombopag était retenu dans les tissus oculaires, cela représentait probablement une différence de souche dans la sensibilité à la formation de cataractes. Bien que les données des essais cliniques laissent supposer que l'eltrombopag ne pose pas de risque significatif en ce qui a trait à la formation de cataractes, on recommande un examen de routine pour déceler les cataractes chez les humains.
Effets rénaux
Une toxicité tubulo-rénale a été observée dans des études d'une durée allant jusqu'à 14 jours menées chez les souris et les rats et dans une étude de la cancérogénicité d'une durée de deux années menée chez des souris à des expositions habituellement associées à la mortalité (supérieures ou égales à 6,2 fois l'exposition humaine maximale proposée). Bien que la cause du décès était souvent indéterminée, ces décès étaient habituellement attribués à une dégénération et une nécrose tubulo-rénales, même si la toxicité pulmonaire et hépatique ont pu constituer d'autres facteurs contributifs.
Dans une étude de deux années menée chez les souris, à 1,2 et 3,5 fois l'exposition humaine maximale proposée, des changements regénératifs ont été observés dans les tubes urinifères; cependant, cette observation est courante chez les souris de cet âge et de cette souche. Chez les rats, on a observé une augmentation de l'incidence ou de la gravité de la néphropathie chronique progressive spontanée en fonction de l'âge à une exposition semblable (4 fois l'exposition humaine maximale proposée). La pertinence clinique de cette constatation quant aux effets rénaux observés chez les souris est inconnue. Aucune toxicité tubulo-rénale n'a été observée après l'administration orale à doses multiples à des rats durant deux années ou chez les chiens durant 52 semaines à des expositions allant jusqu'à 4 et 2,5 fois l'exposition humaine maximale proposée, respectivement.
Effets hépatiques
La dégénération et/ou la nécrose des hépatocytes, qui est souvent associée à une importante augmentation des enzymes hépatiques, a été observée chez les souris, les rats et les chiens après une administration orale à doses multiples d'eltrombopag à des expositions habituellement associées avec la mortalité. Bien que le mécanisme d'hépatotoxicité induite par eltrombopag soit indéterminé, aucun effet lié au traitement n'a été observé après une dose chronique aux doses maximales tolérées chez les rats (28 semaines) ou les chiens (52 semaines) à des expositions allant jusqu'à 3,9 ou 2,5 fois l'exposition humaine maximale proposée, respectivement.
Génotoxicité et cancérogénicité
Eltrombopag n'a montré aucun signe de potentiel mutagène ou clastogène in vitro au cours des tests de mutation bactérienne ou dans les deux tests in vivo réalisés chez les rats. Eltrombopag était marginalement positif (augmentation de moins de 3 fois la fréquence de mutation) dans le test des cellules du lymphome in vitro chez la souris. Ces conclusions laissent supposer qu'eltrombopag ne pose pas de risque génotoxique ou cancérogène.
Le promoteur a présenté des études de la cancérogénicité de deux années réalisées chez les rats et les souris. En raison de la spécificité unique d'eltrombopag au récepteur de la TPO, ces espèces animales ne représentent pas un modèle des possibles effets indésirables liés à la pharmacologie d'eltrombopag dans les études de la toxicité générale, de la toxicité pour l'appareil reproducteur et les études de la cancérogénicité.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Eltrombopag n'a causé aucun effet indésirable sur la fertilité des femelles, le développement embryonnaire précoce ou le développement embryo-fœtal chez les rats à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (deux fois l'exposition humaine proposée). Chez les rats mâles, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour n'avaient aucune incidence sur la fertilité. De plus, dans les études réalisées chez les lapins, aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été détecté à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour.
À une dose toxique maternelle de 60 mg/kg/jour (six fois l'exposition humaine proposée) chez les rats, eltrombopag était associé à la létalité embryonnaire, à la réduction du poids corporel du fœtus et du poids de l'utérus gravide (étude sur la fertilité des femelles), à une faible incidence de côtes cervicales (une variation fœtale non tératogène) et à un poids corporel fœtal réduit (étude sur le développement embryo-fœtal).
À des doses non toxiques maternelles (10 et 20 mg/kg/jour), dans des études sur le développement prénatal et postnatal réalisées chez les rats, on n'a observé aucun effet sur la croissance, le développement, le comportement neurologique ou la fonction de reproduction de la descendance. Cependant, eltrombopag a été détecté dans le plasma des descendants après l'administration du produit médical à la mère, ce qui laisse supposer que l'exposition des descendants des rats à eltrombopag provenait probablement de l'allaitement.
Études de la phototoxicité
On a observé la phototoxicité in vitro en suivant l'exposition aux rayons ultraviolets (UV). Cependant, l'exposition aux rayons UV in vivo de souris chauves traitées n'a révélé ni de phototoxicité cutanée ni de phototoxicité oculaire dans les études comparatives réalisées chez les souris et les rats pigmentés et albinos.
Immunotoxicité
Dans des études de toxicité à doses multiples, on n'a observé aucune preuve d'immunotoxicité (c.-à-d., aucun effet sur les paramètres de l'hématologie et le poids ou l'hématologie des organes lymphoïdes) chez les rats après des doses administrées durant 28 semaines (661 µg.h/mL) ou chez les chiens après des doses administrées durant 52 semaines (418 µg.h/mL). De plus, une étude de l'immunotoxicité de quatre semaines réalisée chez les rats afin d'&eaceacute;valuer les effets possibles sur la réponse anticorps primaire a montré qu'eltrombopag n'avait aucun effet indésirable sur la fonction immunitaire à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour. Ces résultats laissent supposer que le traitement avec eltrombopag ne devrait pas faire augmenter une cause de préoccupation en ce qui concerne l'immunosuppression chez les patients atteints du PTI.
Tolérance locale
Des études sur la tolérance locale ont été menées in vitro et in vivo. L'eltrombopag était non irritant pour la peau, mais on a déterminé qu'il s'agissait d'un irritant oculaire in vitro. Eltrombopag n'était pas un sensibilisant in vivo.
3.2.4 Résumé et conclusion
En conclusion, le potentiel toxique d'eltrombopag a été caractérisé par la tenue de nombreuses études non cliniques. Les principales constatations non cliniques comprenaient la formation de cataractes (souris et rats), la toxicité rénale (souris et rats) et l'hépatotoxicité (souris, rats et chiens). De plus, eltrombopag a été identifié comme phototoxique in vitro, bien qu'in vivo, aucune phototoxicité n'a été observée après l'administration de doses uniques ou multiples chez les rats ou les souris.
Malgré ces résultats, les études non cliniques présentées se limitaient à l'identification des effets non visés en raison de la spécificité d'eltrombopag aux espèces distinctes en ce qui a trait à son mécanisme d'action. En l'absence de modèles non cliniques afin d'étudier les possibles effets visés, on reconnaît que le programme de toxicologie ne possède pas la capacité d'évaluer entièrement l'innocuité d'eltrombopag en étudiant la pharmacologie exagérée. Par conséquence, le programme clinique de RevoladeMC a eu à évaluer soigneusement ces effets directement chez les humains.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Après l'administration de doses multiples de RevoladeMC, on a observé que les numérations plaquettaires augmentaient en fonction de la dose. Après l'administration de doses durant dix jours, les valeurs de pointe étaient atteintes un maximum de deux semaines après le début de l'administration des doses, et elles revenaient à la valeur de départ environ deux semaines après l'administration de la dernière dose d'eltrombopag. Les tests réalisés sur la fonction des plaquettes n'ont indiqué ni d'augmentation ni de baisse de l'activation plaquettaire chez les patients atteints du PTI traités à RevoladeMC comparativement aux patients atteints du PTI non traités ou aux volontaires sains.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les concentrations plasmatiques de RevoladeMC augmentaient de façon proportionnelle à la dose, avec une concentration de l'absorption de pointe observée de deux à six heures après l'administration par voie orale. La demi-vie d'élimination se situait entre 21 et 32 heures.
Distribution
Après l'administration par voie orale d'une dose radiomarquée, RevoladeMC représentait la majeure partie (64 %) de la radioactivité en circulation dans le plasma. Les données in vitroont montré que RevoladeMC se liait fortement aux protéines plasmatiques humaines (plus de 99 %), particulièrement à l'albumine.
Métabolisme
RevoladeMC est métabolisé par diverses voies, mais surtout par le cytochrome P450 (CYP) 1A2 et le CYP 2C8, de même que la conjugaison avec l'acide D-glucuronique. Les données in vitroet une étude d'interaction clinique ont indiqué que RevoladeMC n'induisait pas et n'inhibait pas les enzymes CYP450.
Des études in vitro ont montré que RevoladeMC ne constitue pas un substrat pour le polypeptide transporteur d'anions organiques, l'OATP1B1, mais qu'il s'agit d'un inhibiteur de ce transporteur. Des études in vitro ont aussi montré que RevoladeMC est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Étant donné que la rosuvastatin est un substrat pour ces transporteurs, son administration conjointe avec RevoladeMC occasionnait une augmentation de l'ordre de 55 % de l'exposition, selon la mesure de la surface sous la courbe (SSC).
Excrétion
La principale voie d'excrétion était les selles (59 %) et, dans une moindre mesure, l'urine (31 %). L'excrétion urinaire s'achevait essentiellement dans les 48 heures suivant l'administration. L'excrétion fécale se poursuivait durant plusieurs autres jours; la majeure partie de la dose était récupérée dans les 144 heures suivant l'administration.
Interaction entre les médicaments
L'administration conjointe de RevoladeMC avec la rosuvastatine a fait augmenter la concentration sérique maximale (Cmax) de rosuvastatine par 2,03 fois et la SSC par 55 %. Par conséquent, il faut envisager une réduction de la dose de rosuvastatine quand elle est administrée en même temps que RevoladeMC et surveiller attentivement les possibles effets indésirables. Des interactions peuvent être attendues avec d'autres statines (p. ex., pravastatine, simvastatine et lovastatine); toutefois, on ne prévoit pas d'interactions significatives du point de vue clinique entre RevoladeMC et l'atorvastatine ou la fluvastatine. Quand elles sont administrées en même temps que RevoladeMC, il faut envisager de réduire la dose de statines et de la surveiller attentivement. De plus, il faut faire preuve de prudence au moment d'administrer RevoladeMC en même temps que d'autres substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP.
L'administration conjointe de RevoladeMC avec lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) peut causer une baisse de la concentration de RevoladeMC. Il faut toutefois faire preuve de prudence au moment d'administrer conjointement RevoladeMC avec la thérapie à LPV/RTV; il faut surveiller attentivement les numérations plaquettaires afin de s'assurer de la gestion médicale appropriée de la dose de RevoladeMC.
RevoladeMC se lie aux ions métalliques polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc. Les antiacides, les produits laitiers et d'autres produits qui contiennent des ions métalliques polyvalents tels que les suppléments minéraux doivent être administrés au moins quatre heures avant ou après la dose de RevoladeMC afin d'éviter une réduction importante de l'absorption de RevoladeMC.
Interaction entre la nourriture
L'administration d'une dose unique de 50 mg de RevoladeMC avec un déjeuner normal à haute teneur en calories et en gras qui comprend des produits laitiers réduit les concentrations plasmatiques de RevoladeMC. La nourriture à faible teneur en calcium (moins de 50 mg de calcium) n'avait pas de répercussions importantes sur l'exposition plasmatique à RevoladeMC, peu importe la teneur en calories ou en gras.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une analyse pharmacocinétique afin d'enquêter sur l'utilisation de RevoladeMC chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère comparativement aux volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de RevoladeMC a montré que la SSC plasmatique de RevoladeMC était 32 %, 36 % et 60 % inférieure et la Cmax était 30 %, 19 % et 54 % inférieure chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, respectivement, comparativement aux volontaires sains. Il faut donc faire preuve de prudence au moment d'administrer RevoladeMC à des patients qui présentent une insuffisance rénale légère ou modérée. On ne recommande pas l'administration de RevoladeMC chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine de moins de 30 mL/min), sauf si les avantages prévus dépassent les risques.
Insuffisance hépatique/biliaire
Les résultats d'une étude pharmacocinétique menée chez des patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (cote de Child-Pugh de 5 ou 6), modérée (cote de Child-Pugh de 7 à 9) ou sévère (cote de Child-Pugh de 10 à 15) comparativement à des volontaires sains, après l'administration d'une dose unique de 50 mg de RevoladeMC, ont montré que les valeurs de la SSC plasmatique de RevoladeMC étaient supérieures de l'ordre de 41 % chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique légère et de 80 % à 93 % supérieure chez les patients qui présentaient une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Par conséquent, il ne faut pas utiliser RevoladeMC chez les patients atteints du PTI qui présentent une insuffisance hépatique modérée (cote de Child-Pugh de 7 à 9), sauf si les avantages prévus dépassent les risques. Pour les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave, l'utilisation de RevoladeMC est contre-indiquée.
Après l'administration de RevoladeMC, on a aussi observé une fonction hépatique anormale avec des augmentations d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) sérique. Ces cas étaient surtout légers (grade 1 ou 2), réversibles et non accompagnés de symptômes importants du point de vue clinique qui indiqueraient une fonction hépatique insuffisante. Parmi trois études contrôlées, un patient du groupe placebo et un patient du groupe RevoladeMC ont présenté une anomalie de la fonction hépatique du grade 4. Par conséquent, on recommande la mesure attentive des taux sériques d'ALT, d'AST et de bilirubine avant le début du traitement à RevoladeMC, en plus de la surveillance continue de ces taux toutes les deux semaines durant la phase d'ajustement de la dose et chaque mois après la détermination d'une dose stable. D'autres lignes directrices quant à la surveillance des enzymes hépatiques figurent dans la monographie de produit.
Race
D'après une analyse pharmaconinétique de la population, les patients atteints du PTI provenant de l'Asie orientale présentaient des valeurs plasmatiques de RevoladeMC 87 % plus élevées que les patients atteints du PTI d'une autre origine (surtout des Caucasiens). On a aussi observé des résultats semblables entre des volontaires sains de l'Asie orientale et d'autre origine. La différence pharmacocinétique observée entre les habitants de l'Asie orientale et les Caucasiens laisse supposer que de multiples facteurs tels que le poids corporel et les différences génétiques dans la métabolisation des enzymes et des transporteurs peuvent contribuer à cette différence observée. L'évaluation de la réponse plaquettaire entre les études sur le PTI suggère aussi que les patients atteints du PTI provenant de l'Asie orientale présentaient un risque accru d'atteindre des numérations plaquettaires supérieures à 400 x 109/L. De plus, il y avait une tendance vers une incidence accrue d'anomalies hépatobiliaires en laboratoire chez cette population de patients. On recommande une dose initiale de 25 mg une fois par jour pour les patients de descendance est-asiatique.
Gériatrie
Il existe des données limitées sur l'utilisation de RevoladeMC chez les patients âgés (plus de 65 ans). D'après les études cliniques menées, l'âge ne semblait pas avoir d'incidence sur la pharmacocinétique de RevoladeMC. Cependant, étant donné que cette population de patients pourrait être plus propice à présenter une baisse de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de même qu'une maladie concomitante ou une autre pharmacothérapie, il faut faire preuve de prudence au moment de prescrire RevoladeMC à des patients âgés de plus de 65 ans.
Pédiatrie
On n'a pas déterminé l'innocuité et l'efficacité de RevoladeMC chez les patients pédiatriques.
3.3.3 Efficacité clinique
Au total, cinq études menées chez 493 sujets adultes déjà traités pour un PTI chronique ont été incluses dans cette présentation : trois études contrôlées à double insu, randomisées et à multiples centres (TRA100773A, TRA100773B et RAISE) et deux études ouvertes à multiples centres (REPEAT et EXTEND).
Étude TRA100773A
L'étude TRA100773A était une étude de la phase II d'amplitude de la dose d'une durée de six semaines menée auprès de patients atteints du PTI qui n'avaient pas répondu à au moins une thérapie antérieure (réfractaires) ou qui avaient subi une rechute dans les trois mois suivant une thérapie antérieure (en rechute). L'objectif de cette étude était de déterminer une dose optimale pour RevoladeMC. Le paramètre d'efficacité primaire était la proportion de patients qui atteignait une numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 x 109/L au jour 43 à partir d'une numération plaquettaire de base inférieure à 30 x 109/L. La conception de cette étude comportait une randomisation d'un ratio de 1:1:1:1 vers un placebo ou l'un des trois bras de doses de RevoladeMC (30 mg, 50 mg ou 75 mg). Les patients ont reçu le médicament à l'étude une fois par jour durant jusqu'à six semaines. Les patients ont aussi été stratifiés selon l'utilisation ou non de médicaments contre le PTI au début, le fait qu'ils avaient subi ou non une splénectomie et la numération plaquettaire de base (égale ou inférieure à 15 x 109/L ou supérieure à 15 x 109/L). Les patients qui atteignaient une numération plaquettaire supérieure à 200 x 109/L étaient mis à l'écart de l'étude afin de réduire leur risque de développer une thrombocytose. De plus, aucun ajustement de la dose n'était permis pendant la durée de l'étude.
Les résultats tirés de l'étude TRA100773A ont montré que RevoladeMC élevait effectivement la numération plaquettaire comparativement au placebo après jusqu'à six semaines de traitement, peu importe s'ils avaient utilisé un médicament contre le PTI et leur numération plaquettaire de base. De plus, on a observé une augmentation en fonction de la dose, et le paramètre principal a été atteint par 11 % des patients du bras placebo comparativement à 28 %, 70 % et 81 % des patients qui recevaient RevoladeMC 30 mg, 50 mg et 75 mg, respectivement. En outre, les patients traités à RevoladeMC 50 mg ou 75 mg ont montré des probabilités supérieures du point de vue statistique de répondre au jour 43 que les patients traités avec un placebo. Étant donné ces observations, on a déterminé que la dose de 50 mg était la dose initiale la plus efficace.
Étude TRA100773B
L'étude TRA100773B était une étude de la phase III menée auprès de patients atteints du PTI qui, comme dans l'étude TRA100773A, avaient répondu à une thérapie contre le PTI précédente. Les patients étaient randomisés selon un ratio de 1:2 dans un bras placebo ou un bras RevoladeMC avec une dose initiale de 50 mg (la plus faible dose efficace déterminée à partir de l'étude TRA100773A). La conception de l'étude TRA100773B était semblable à celle de l'étude TRA100773A, sauf que l'on permettait aux patients dont la numération plaquettaire était inférieure à 50 x 109/L au jour 22 ou après d'augmenter leur dose de RevoladeMC à 75 mg (ou le placebo correspondant). On a utilisé le même paramètre d'efficacité primaire que dans l'étude TRA100773A.
La réponse au traitement de l'étude TRA100773B a confirmé les résultats observés dans l'étude TRA100773A, avec 16 % des patients du bras placebo et 59 % des patients du bras RevoladeMC qui atteignaient une numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 x 109/L (p<0,001). De plus, l'incidence et la sévérité des symptômes associés au PTI chronique, comme le saignement, les ecchymoses et les pétéchies (selon l'évaluation d'après l'échelle de saignement de l'Organisation mondiale de la Santé [OMS]) étaient inférieures dans le groupe de traitement à RevoladeMC par rapport au groupe placebo.
Même si les résultats des études TRA100773A et TRA100773B étaient positifs pour les deux populations de patients avec ou sans splénectomie, la conception des deux études ne visait pas à comparer RevoladeMC par rapport à la splénectomie dans le traitement du PTI. Par conséquent, on a jugé que les données actuelles présentées ne suffisaient pas afin de déterminer l'efficacité de RevoladeMC chez la population des patients non-splénectomisés.
Étude RAISE
L'étude RAISE était une étude la phase III d'une durée de six mois semblable en ce qui a trait à la conception à l'étude TRA100773B avec une randomisation selon un ratio de 1:2 dans un bras placebo ou un bras RevoladeMC 50 mg (dose initiale). Cependant, on demandait maintenant aux patients de suivre des modifications de dose précises selon leur réponse individuelle quant à la numération plaquettaire. Les directives quant à la modification de la dose étaient les suivantes :
- augmentation de la dose du médicament à l'étude ou du placebo correspondant jusqu'à un maximum de 75 mg une fois par jour si l'élévation de la numération plaquettaire était insuffisante (p. ex., moins de 50 x 109/L);
- maintien de la dose du médicament à l'étude si la numération plaquettaire se situait entre 50 et 200 x 109/L;
- réduction de la dose du médicament à l'étude si la numération plaquettaire montait jusqu'à des valeurs situées entre 200 et 400 x 109/L; ou
- interruption du traitement au médicament à l'étude si la numération plaquettaire dépassait 400 x 109/L et recommencement à une dose inférieure quand la numération plaquettaire revenait à une valeur égale ou inférieure à 150 x 109/L.
Le paramètre d'efficacité primaire de l'étude était les chances d'atteindre une numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 x 109/L et égale ou inférieure à 400 x 109/L durant la période de traitement de six mois, pour les patients qui reçoivent un traitement à RevoladeMC par rapport à un placebo.
Les résultats de l'étude RAISE ont confirmé les constatations relatives à l'efficacité observées dans les deux études à court terme TRA100773A et TRA100773B selon lesquelles le traitement à RevoladeMC élevait et maintenait la numération plaquettaire à des valeurs sécuritaires (égale ou supérieure à 50 x 109/L et égale ou inférieure à 400 x 109/L). Cinquante-quatre pour cent des patients traités à RevoladeMC et 13 % des patients traités au placebo ont atteint des numérations plaquettaires égales ou supérieures à 50 x 109/L et égales ou inférieures à 400 x 109/L après six semaines de traitement. De plus, 53 % d'entre eux ont maintenu ces valeurs dans le groupe de traitement à RevoladeMC comparativement à 16 % dans le groupe placebo durant une période de six mois. L'incidence et la sévérité des symptômes associés au PTI chronique (c.-à-d., saignements) étaient aussi considérablement inférieures du point de vue clinique dans le groupe de traitement à RevoladeMC par rapport au groupe traité avec un placebo. De plus, on a observé une réduction supérieure de l'utilisation de médicaments concomitants contre le PTI de départ et de l'utilisation de médicaments de secours dans le groupe de traitement à RevoladeMC par rapport au groupe placebo.
Études à long terme
Les études REPEAT et EXTEND, deux études actuellement actives, mondiales, ouvertes et à groupe unique visant à évaluer l'effet du retraitement (REPEAT) et du traitement à long terme (EXTEND) à RevoladeMC. Les deux études ouvertes avaient des critères d'adhésion différents en ce qui concerne la numération plaquettaire comparativement aux trois études à double insu précédentes. Dans l'étude REPEAT, les patients devaient avoir une numération plaquettaire de base située entre 20 x 109/L et 50 x 109/L. Cependant, aucun critère d'adhésion relatif à la numération plaquettaire n'était précisé pour être admissible à l'étude EXTEND.
Étude REPEAT
L'étude REPEAT était conçue afin d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de RevoladeMC 50 mg (dose initiale) administré une fois par jour selon trois cycles de doses multiples et intermittentes. Un cycle était défini par l'administration du traitement à RevoladeMC durant jusqu'à six semaines (thérapie active), qui était suivi de l'arrêt du traitement à RevoladeMC durant jusqu'à quatre semaines (thérapie inactive). La durée des périodes de thérapie active et de thérapie inactive pour chaque cycle était déterminée par la numération plaquettaire de chacun des patients. Le paramètre d'efficacité primaire de cette étude était la proportion de patients qui atteignait une numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 x 109/L et au moins deux fois supérieure à la numération initiale dans le cycle 2 ou 3, étant donné cette réponse au cycle 1.
Comme dans les études TRA100773A et TRA100773B, les patients de l'étude REPEAT interrompaient le traitement durant le cycle s'ils atteignaient une numération plaquettaire supérieure à 200 x 109/L ou s'ils avaient reçu des doses durant six semaines. Le prochain cycle de traitement à RevoladeMC était initié quand la numération plaquettaire des patients revenait sous 20 x 109/L ou après la semaine 4 de la période de thérapie inactive, et quand ils avaient des numérations plaquettaires inférieures à 50 x 109/L. Les patients qui ne répondaient pas au premier cycle (numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 x 109/L et au moins deux fois supérieure à la numération de base) n'étaient pas admissibles à entreprendre le deuxième ou le troisième cycle. Comme dans la conception de l'étude de la phase III à double insu (TRA100773B et RAISE), la dose de RevoladeMC (ou du placebo correspondant) pouvait être augmentée à 75 mg au jour 22 de chaque cycle ou plus tard si la numération plaquettaire d'un patient n'augmentait pas au-dessus de 50 x 109/L.
Parmi les 52 patients qui ont répondu au cycle 1, sur 66 patients inscrits, 80 % ont atteint une numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 x 109/L et d'au moins deux fois la valeur de départ au jour 43. Parmi les 52 patients qui ont répondu au cycle 1, 63 % et 79 % ont satisfait au critère de réponse avant le jour 8 et le jour 15 du cycle 1, respectivement. Quarante et un patients (80 %) ont répondu de nouveau au cycle 2 et 38 (78 %) patients ont encore répondu au cycle 3. On a montré une réduction de tout saignement (degré 1 à 4 de l'OMS) et des saignements significatifs du point de vue clinique (degré 2 à 4 de l'OMS) durant les phases de traitement dans chaque cycle. À la visite initiale du cycle 1, 50 % et 19 % des patients ont un saignement quelconque et un saignement significatif du point de vue clinique, respectivement. À la visite du jour 43 du cycle 1, la proportion de saignements des patients était réduite; 12 % et 0 % des patients ont un saignement quelconque et un saignement significatif du point de vue clinique, respectivement. On a observé des résultats semblables durant les cycles de traitement suivants.
Étude EXTEND
L'étude EXTEND est une étude qui en ce moment est active conçue à long terme afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de RevoladeMC chez les patients atteints du PTI chronique qui ont déjàagrave; participé à une étude avec RevoladeMC. Les directives relatives à la dose de l'étude EXTEND étaient semblables à celles de l'étude RAISE et se fondaient sur la réponse de la numération plaquettaire de chacun des patients au traitement à RevoladeMC. Dans cette étude, on permettait aux patients de modifier leur dose du médicament à l'étude, en plus de baisser la dose des médicaments concomitants contre le PTI ou de cesser de les prendre. Les patients avaient aussi accès au traitement de secours, le cas échéant, comme soins standard.
L'étude était conçue par stades, qui dépendaient de l'utilisation par chaque patient de médicaments concomitants contre le PTI. Au stade 1, on administrait aux patients une dose de départ de 50 mg par jour afin d'atteindre une numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 x 109/L ou égale ou supérieure à 100 x 109/L, selon qu'ils prenaient ou non un médicament concomitant contre le PTI au début de l'étude. Les médicaments concomitants contre le PTI, s'ils étaient pris au début de l'étude, étaient ensuite diminués vers une dose minimale ou complètement arrêtés (stade 2), tout en maintenant une numération plaquettaire égale ou supérieure à 50 x 109/L. La dose de traitement à RevoladeMC était ensuite titrée vers une dose efficace minimale afin de maintenir des numérations plaquettaires égales ou supérieures à 50 x 109/L (stade 3) et continuait pendant aussi longtemps que le patient en tirant des bienfaits (stade 4).
Deux cent quarante-neuf patients ont achevé au moins six mois de traitement, 210 ont achevé au moins 12 mois de traitement, 138 patients ont achevé au moins deux années de traitement et 24 patients ont achevé au moins 3 années de traitement. Le suivi médian était de 100 semaines. La plupart des patients avaient une numération plaquettaire de base inférieure à 30 x 109/L (70 %). La dose quotidienne médiane de RevoladeMC après six mois de thérapie s'élevait à 50 mg.
Au départ, 56 % des patients présentaient un saignement quelconque (grades 1 à 4 des saignements de l'OMS) et 16 % d'entre eux présentaient un saignement significatif du point de vue clinique. La proportion de patients qui présentaient un saignement quelconque et un saignement significatif du point de vue clinique a baissé par rapport à la valeur de départ d'environ 50 % pour la majorité des évaluations jusqu'à une année.
Soixante-cinq pour cent des patients qui ont réduit de façon permanente la dose de leur médicament de départ ont cessé de prendre leur médicament contre le PTI ou ont maintenu leur réduction de dose sans avoir besoin de traitement de secours par la suite. Quatre-vingt-seize pour cent de ces patients ont maintenu cet arrêt ou cette réduction durant au moins 24 semaines. Cinquante-quatre pour cent de ces patients ont complètement cessé de prendre au moins un médicament de dép
art contre le PTI, et 49 % des patients ont cessé de façon permanente de prendre tous leurs médicaments contre le PTI, sans avoir besoin de traitement de secours par la suite.
Par conséquent, les résultats de l'étude EXTEND ont montré que la majorité des patients qui ont répondu à une étude précédente sur RevoladeMC et reçu le médicament visé par l'étude EXTEND ont répondu de nouveau, ce qui indique qu'une réponse précédente à RevoladeMC permettant de prédire une augmentation subséquente du nombre de plaquettes quand les patients sont traités de nouveau à RevoladeMC. L'utilisation de médicaments concomitants contre le PTI était aussi réduite de façon significative, si elle n'était pas arrêtée de façon permanente, sans avoir besoin de traitement de secours par la suite.
3.3.4 Innocuité clinique
Les données sur l'innocuité présentées provenaient de trois études contrôlées à double insu (TRA100773A, TRA100773B et RAISE), deux études ouvertes (REPEAT et EXTEND), une étude d'observation sans traitement, treize études de pharmacologie achevées et une étude menée et cessée avant la fin auprès de patients qui ne présentaient pas de PTI, mais qui étaient atteints d'une maladie du foie chronique. Dans toutes les études, RevoladeMC était bien toléré, avec des incidences semblables dans l'ensemble des effets indésirables (EI), des effets indésirables graves (EIG) et des EI menant à un arrêt du médicament à l'étude.
Dans les études de six semaines (TRA100773A et TRA100773B), les EI les plus courants (égaux ou supérieurs à 5 %) signalés dans le groupe de traitement à RevoladeMC 50 mg étaient les céphalées, la rhinopharyngite, la nausée, la fatigue et l'arthralgie. La nausée a été signalée plus souvent dans le groupe de traitement à RevoladeMC alors que les céphalées et l'arthralgie ont été signalées plus souvent dans le groupe de traitement au placebo. On n'a observé aucune tendance en fonction de la dose dans l'incidence ou la gravité des EI entre les groupes de traitement. Aucun profil de toxicité apparent propre à un organe ne s'est manifesté durant les analyses globales des données regroupées.
Dans l'étude RAISE de six mois, les EI les plus courants observés chez au moins 10 % des patients du groupe de traitement à RevoladeMC étaient les céphalées, la diarrhée, la nausée, la rhinopharyngite, la fatigue et l'infection des voies respiratoires supérieures. Les taux de ces EI étaient semblables dans le groupe de traitement au placebo.
L'incidence des EIG (18 % et 11 %) et des EI menant à un retrait (7 % et 9 %) étaient semblables à la fois dans le groupe de traitement à RevoladeMC et dans le groupe de traitement au placebo. De plus, les patients traités à RevoladeMC présentaient une réduction importante des EI de saignement et des EI habituellement liés à l'utilisation de corticostéroïdes.
Huit décès ont été signalés dans toutes les études : quatre pendant la thérapie; et quatre entre 42 jours et 6 mois après l'arrêt du traitement à RevoladeMC. Aucun des huit décès n'était lié au médicament à l'étude.
Une question liée à l'innocuité a été soulevée tant dans le programme non clinique que dans le programme clinique quant au risque de développer une toxicité hépatique durant le traitement à RevoladeMC. Dans les études non cliniques, les chiens ont montré une augmentation des enzymes hépatiques et/ou des concentrations accrues de bilirubine, en plus de changements microscopiques dans le foie. Dans les études cliniques, des anomalies hépatobiliaires en laboratoire, telles que des augmentations des taux sériques d'ALT, d'AST et de bilirubine, ont été observées plus souvent chez les patients atteints du PTI traités à RevoladeMC que dans le groupe de traitement au placebo. De plus, plus d'EI hépatobiliaires ont été observés dans le groupe RevoladeMC comparativement au groupe placebo. Ces cas étaient surtout légers (grade 1 ou 2), réversibles et non accompagnés de symptômes importants du point de vue clinique qui indiqueraient une fonction hépatique insuffisante. Néanmoins, on a inséré une mise en garde dans la monographie de produit au sujet de l'administration de RevoladeMC à des patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée, en plus l'administration de RevoladeMC est contre-indiqué pour les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave.
Une toxicité tubulo-rénale a été observée dans une étude de la cancérogénicité orale d'une durée de deux années menée chez les souris à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. L'exposition à la dose inférieure représentait 1,2 fois l'exposition clinique humaine, d'après la SSC. On n'a toutefois pas observé de toxicité tubulo-rénale dans les études cliniques contrôlées. De plus, aucun cas d'élévation des taux de créatinine de grade 3 ou 4 n'a été observé dans ces études cliniques. Cependant, d'après ces observations, on a inséré une mise en garde dans la monographie de produit au sujet de l'administration du traitement à RevoladeMC à des patients qui présentent une insuffisance rénale. Étant donné que les données sur l'utilisation de RevoladeMC chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère sont limitées, on ne recommande pas ce médicament pour ces patients sauf si les bienfaits escomptés dépassent le risque.
Au total, quatorze patients traités à RevoladeMC ont subi des effets thromboemboliques. Ces effets n'étaient pas liés à une numération plaquettaire anormalement élevée. Dans les études contrôlées, quatre patients du groupe RevoladeMC ont développé de tels effets, comparativement à aucun dans le groupe placebo. Par conséquent, on a inclus la mise en garde suivante dans la monographie de produit : « On doit faire preuve de prudence lorsqu'on administre RevoladeMC à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie incluant, sans s'y limiter, les suivants : facteurs de risque héréditaires (par ex. facteur V de Leiden) ou acquis (par ex. déficit en antithrombine III, syndrome des antiphospholipides), âge avancé, immobilisation prolongée, tumeur maligne, hormonothérapie contraceptive ou substitutive, chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. »
L'examen des données sur l'innocuité n'a révélé aucun signe apparent d'altération de la moelle osseuse pertinente du point de vue clinique ou de résultats cliniques chez les patients traités à RevoladeMC, d'après les données du frottis sanguin et de la moelle osseuse disponibles jusqu'à maintenant. Plusieurs patients présentaient des résultats de réticuline et/ou de collagène sans signe ou symptôme clinique qui indiquerait une anomalie de la moelle osseuse.
Des baisses momentanées de la numération plaquettaire après l'arrêt ou l'interruption de RevoladeMC ont été observées chez une minorité de patients dans les deux bras de traitement, mais, en règle générale, elles n'étaient pas associées à des saignements significatifs du point de vue clinique. L'incidence des EI de saignement dans les quatre semaines suivant l'arrêt de la thérapie était semblable ou inférieure dans le groupe RevoladeMC comparativement au groupe placebo dans les trois études à double insu.
Dans les études non cliniques, la formation de cataractes a été observée chez les rongeurs à des taux d'exposition semblables à ceux atteints chez les humains. Cependant, dans les études contrôlées menées chez les humains, on n'a observé aucune augmentation apparente de l'incidence de cataractes avec un traitement d'une durée allant jusqu'à six mois. Malgré cette observation, on a recommandé la surveillance de routine des patients afin de détecter le possible développement de cataractes.
Dans les études cliniques, on n'a pas confirmé de possible cardiotoxicité, comme dans les études non cliniques. De plus, il n'existait pas de différence significative dans le profil d'innocuité de RevoladeMC en ce qui a trait à l'âge, au sexe et à la race, à l'exception d'un nombre accru d'anomalies hépatobiliaires en laboratoire chez les Asiatiques par rapport aux Caucasiens.
Durant l'examen initial, le promoteur a reçu un Avis d'insuffisance (ADI) fondé sur les préoccupations en matière de l'innocuité qui suivent. Les données sur l'innocuité les plus fiables tirées des essais cliniques proposés étaient réparties sur une durée de six mois, ce qui ne permettait une analyse suffisante du temps d'absorption à l'appui du traitement à long terme. De plus, on ne pouvait recourir à aucun modèle animal pour effectuer adéquatement des études de toxicité ciblées utiles. En outre, les risques et préoccupations en matière de l'innocuité qui suivent, qui incluaient les complications thrombotiques ou thromboemboliques, les anomalies de la moelle osseuse ou la cytopénie, l'hépatotoxicité, les malignités hématologiques (syndrome myélodysplasique), l'interaction entre les médicaments, les risques ophtalmologiques, l'empirement de la thrombocytopénie après l'arrêt de la prise du médicament et les risques à long terme inconnus (étant donné des études contrôlées durant six mois ou moins), exigeaient un approfondissement de la délimitation, de la caractérisation et de la gestion. Étant donné la conception des études pivotales, il était aussi difficile de déterminer quand le traitement à RevoladeMC représenterait la « meilleure solution » chez la population des patients atteints du PTI (splénectomie ou non) par rapport aux soins actuels.
En réponse à ces lacunes, on a formulé les recommandations suivantes : limiter le traitement à RevoladeMC à une année ou moins de thérapie continue et surveiller étroitement les risques et les incertitudes, qui sont indiqués ci-dessus, au moyen de la mise en œuvre d'un plan de gestion des risques rigoureux. De plus, étant donné que le rapport avantages/risques ne pouvait pas être évalué chez les patients qui n'avaient pas subi de splénectomie, le profil de risque ne pouvait pas être classé comme positif pour cette population de patients. En conséquence, l'indication proposée chez cette population de patients se limitait à l'utilisation du traitement à RevoladeMC comme solution de rechange chez les patients non-splénectomisés pour qui la splénectomie est contre-indiquée.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
L'efficacité de RevoladeMC et sa capacité de faire augmenter la numération plaquettaire chez les patients qui présentent un PTI chronique réfractaires aux traitements de première instance standards ont été confirmées dans le programme clinique. Aucune étude contrôlée de plus de six mois n'a été présentée, et les données limitées sur l'innocuité ouverte à long terme soumises étaient jugées insuffisantes pour appuyer une utilisation à long terme au-delà d'une année. Le risque de saignement dans les deux études pivotales, TRA100773B et RAISE, était grandement réduit avec le traitement à RevoladeMC.
En raison de la spécificité unique de RevoladeMC au récepteur de la TPO, l'évaluation non clinique était limitée à la surveillance des possibles effets indésirables non visés liés à la pharmacologie de RevoladeMC dans les études de la toxicité générale, de la toxicité pour l'appareil reproducteur et de la cancérogénicité. En l'absence de modèles non cliniques afin d'étudier les possibles effets non visés, on reconnaît que le programme de toxicologie ne possède pas la capacité d'évaluer entièrement l'innocuité de RevoladeMC en étudiant la pharmacologie exagérée. Par conséquent, la compilation des données pharmacologiques et toxicologiques sur l'innocuité est limitée. Les données sur l'innocuité de RevoladeMC les plus fiables sont tirées d'essais cliniques contrôlés d'une durée de traitement allant jusqu'à six mois.
Durant le traitement à RevoladeMC, un certain nombre de risques et d'incertitudes ont été cernés, dont les suivants : anomalies hépatobiliaires en laboratoire; thromboembolismes et récurrence de la thrombocytopénie après la thérapie; formation de réticuline dans la moelle osseuse; malignités hématologiques; toxicité rénale; phototoxicité et cataractes. En raison des données limitées chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), on a inclus une mise en garde dans la monographie de produit afin d'indiquer que RevoladeMC n'est pas recommandé pour l'utilisation chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), sauf si les bienfaits escomptés l'emportent sur les risques. De plus, le signal d'innocuité de l'hépatoxicité et le risque accru de thromboembolisme font en sorte que l'utilisation de RevoladeMC est contre-indiquée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (cote de Child-Pugh égale ou supérieure à 10).
Chez les patients atteints d'un PTI chronique qui ont subi une splénectomie, qui ont subi une splénectomie et qui sont réfractaires aux traitements de première intention (p. ex., corticostéroïdes, immunoglobulines), les bienfaits du traitement à RevoladeMC l'emportent sur les risques avec un traitement qui ne dépasse pas une année de thérapie continue. Au-delà d'une année de thérapie continue, le risque d'effets indésirables, qu'ils soient connus ou non, ne pouvait pas être évalué et ne peut pas être assuré à partir des données des essais cliniques contrôlés d'une durée de six mois présentées.
En ce qui concerne les patients qui n'avaient pas subi de splénectomie, on a jugé que le rapport avantages/risques ne pouvait pas être évalué d'après la structure des études présentées. L'avantage de la splénectomie comme option de traitement n'a pas été étudié en comparaison avec RevoladeMC pour ces patients. Par conséquent, le profil de risque ne peut pas être classé comme positif pour cette population de patients. En conséquence, l'indication proposée consiste à limiter l'utilisation du traitement à RevoladeMC comme solution de rechange chez les patients non-splénectomies, pour qui la splénectomie est contre-indiquée.
La recommandation de limiter la thérapie à RevoladeMC à une année ou moins de thérapie continue vise à répondre au manque de données non cliniques visées disponibles et au manque de données tirées d'essais cliniques contrôlés d'une durée de plus de six mois.
En outre, afin de traiter le nombre élevé de risques et d'incertitudes cernés durant l'évaluation de l'innocuité, il faut continuer de recueillir des données continues sur l'innocuité et les étudier de près au moyen de la mise en œuvre d'un plan de gestion des risques.
Dans l'ensemble, le rapport avantages/risque est favorable et appuie l'utilisation de RevoladeMC pour l'indication autorisée.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de RevoladeMC est favorable au traitement du purpura thrombopénique idiopathique (PTI) auto-immun chronique chez les adultes afin d'augmenter la numération plaquettaire chez les patients splénectomisés qui sont réfractaires aux traitements de première ligne (p. ex., corticostéroïdes, immunoglobulines). RevoladeMC peut être considéré comme un traitement de deuxième ligne pour les patients adultes non-splénectomisés si la chirurgie est contre-indiquée. La thérapie à RevoladeMC ne doit pas dépasser une année de traitement continu. Après une année de traitement continu, il faut réévaluer les options thérapeutiques. La présentation de drogue nouvelles (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: RevoladeMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2008-12-08 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2009-01-08 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2009-10-28 |
| Évaluation clinique terminée : | 2009-10-28 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-10-28 |
| Avis d'insuffisance émis par le directeur général (indiquant les lacunes sur le plan de l'innocuité) : | 2009-10-29 |
| Réponse déposée : | 2010-01-27 |
| Examen préliminaire 2 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-03-18 |
| Examen 2 | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-01-11 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-01-12 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-01-12 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2011-01-12 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| REVOLADE | 02361833 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Eltrombopag (Eltrombopag Olamine) 50 MG |
| REVOLADE | 02361825 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Eltrombopag (Eltrombopag Olamine) 25 MG |