Sommaire des motifs de décision portant sur Stelara

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Stelara

Ustekinumab, 45 mg/0,5 mL, 90 mg/1,0 mL, Solution, Sous cutanée

Janssen-Ortho Inc.

No de contrôle de la présentation : 114272

Émis le : 2009-05-27

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Stelara

Fabricant/promoteur :

Janssen-Ortho Inc.

Ingrédient médicinal :

Ustekinumab

Dénomination commune internationale :

Ustekinumab

Concentration :

45 mg/0,5 mL, 90 mg/1,0 mL

Forme posologique :

Solution

Voie d'administration :

Sous cutanée

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02320673 - 45 mg/0,5 mL
  • 02320681 - 90 mg/1,0 m

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Agent immunomodulateur sélectif

Ingrédients non médicinaux :

Saccharose, L histidine, monohydrochlorure monohydraté de L histidine, polysorbate 80 et eau pour injection

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle 114272

Date de la présentation :

2007-12-28

Date de l'autorisation :

2008-12-12

* Tous droits afférents à la marque de commerce utilisée sous licence

2 Avis de décision

Le 12 décembre 2008, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen-Ortho Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Stelara.

Stelara, premier agent de sa classe, contient l'ingrédient médicinal ustekinumab, un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui présente une haute affinité de liaison et une grande spécificité pour les cytokines humaines IL-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe la bioactivité de ces cytokines en les empêchant de se lier à leur protéine réceptrice exprimée à la surface des cellules immunitaires.

Stelara est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique de gravité modérée ou élevée chez les patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. La régulation anormale de l'IL-12 et de l'IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, comme le psoriasis. Stelara inhibe la participation de l'IL-12 et de l'IL-23 à l'activation des cellules immunitaires, notamment au niveau de la signalisation intracellulaire et de la sécrétion de cytokines. On pense donc que Stelara interrompt la signalisation et la cascade des cytokines qui jouent un rôle central dans la pathologie du psoriasis.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité de Stelara ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées avec placebo menées chez 1 996 patients de 18 ans ou plus atteints de psoriasis en plaques chronique qui étaient candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. Dans l'ensemble, Stelara s'est révélé efficace et présentait un rapport risques/avantages acceptable dans les deux études pivotales. L'efficacité de Stelara était significativement supérieure à celle du placebo pour ce qui concerne les principaux résultats cliniques associés au psoriasis. Les données soumises démontrent que Stelara peut être administré sans danger selon les conditions décrites dans la monographie de produit.

Stelara (45 mg/0,5 mL ou 90 mg/1,0 mL, ustekinumab) est offert dans une solution stérile pour injection sous-cutanée. La dose recommandée de Stelara est de 45 mg administrés à la semaine 0, à la semaine 4, puis à intervalles de 12 semaines. Il est également possible d'utiliser une dose de 90 mg chez les patients dont le poids est supérieur à 100 kg. Stelara ne devrait être utilisé que par des médecins qui possèdent des connaissances suffisantes sur le psoriasis en plaques et qui connaissent très bien les profils d'efficacité et d'innocuité du médicament. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

Stelara est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à Stelara ou à l'un de ses composants, ainsi que chez les patients présentant des infections graves, comme une septicémie, la tuberculose ou des infections opportunistes. Stelara devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Stelara sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Stelara est favorable au traitement du psoriasis en plaques chronique de gravité modérée ou élevée chez les patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse

Renseignements généraux

La régulation anormale des cytokines humaines interleukine 12 et interleukine 23 (IL-12 et IL-23) a été associée à des maladies à médiation immunitaire, comme le psoriasis. L'ustekinumab, ingrédient médicinal de Stelara, est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se fixe à la sous-unité protéique p40 des cytokines humaines IL-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe la bioactivité de ces cytokines en les empêchant de se lier à leur protéine réceptrice IL-12Rβ1 exprimée à la surface des cellules immunitaires.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'ustekinumab est fabriqué par un procédé de culture cellulaire à perfusion continue et purifié par une série d'étapes de chromatographie et d'élimination/inactivation virale.

Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'ustekinumab présente systématiquement la structure désirée. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été validé par la fabrication de trois lots de validation et par des études représentatives à petite échelle. Les données sur la validation des procédés montrent que le procédé de fabrication est uniforme et contrôlé et que le produit satisfait systématiquement aux spécifications.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et est jugée satisfaisante.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Stelara est offert sous forme de solution stérile, transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, conditionnée dans un flacon en verre à usage unique (type I) doté d'un bouchon en caoutchouc butyle. Chaque 1,0 mL de Stelara contient 90 mg d'ustekinumab. Stelara contient les ingrédients inactifs suivants : saccharose, L-histidine, monohydrochlorure monohydraté de L-histidine, polysorbate 80 et eau pour injection.

Il existe deux concentrations de Stelara : 45 mg d'ustekinumab dans une solution de 0,5 mL et 90 mg d'ustekinumab dans une solution de 1,0 mL. Stelara est présenté dans une boîte contenant un flacon à usage unique.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'ustekinumab avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

La formulation de Stelara a été améliorée pendant le processus d'élaboration afin de le rendre plus stable et mieux adapté à l'administration par voie sous-cutanée. Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du processus d'élaboration du produit pharmaceutique ont été jugés acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Stelara est fabriqué à partir d'une formulation en vrac d'ustekinumab. Le procédé comporte essentiellement les étapes suivantes : décongélation de la formulation en vrac, regroupement, mélange, filtration stérilisante et remplissage aseptique dans des flacons en verre de 2 mL. Tout l'équipement en contact avec le produit est spécialement destiné au produit ou à usage unique. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Stelara est fabriqué à l'aide d'un procédé bien contrôlé et uniforme. Les méthodes d'essai employées pour vérifier l'identité, la pureté et l'activité sont fiables. Tous les résultats des tests en vue de la mise en circulation des lots fournis dans la présentation se situaient à l'intérieur des limites des spécifications.

Le programme de validation du procédé de fabrication du produit médicamenteux a porté sur les aspects suivants du procédé : fonctionnement de l'équipement principal, temps de maintien, remplissage aseptique, nettoyage/désinfection et stérilisation. Les données fournies dans la présentation montrent que le procédé de fabrication est uniforme et contrôlé et que le produit satisfait systématiquement aux spécifications.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation de 12 mois à une température de 2 à 8 °C proposée pour Stelara est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture et l'intégrité de celui-ci ont été établies au moyen d'études de stabilité.

3.1.3 Installations et équipement

Les installations de fabrication ont fait l'objet d'une évaluation sur place. Les installations et l'équipement sont considérés comme acceptables pour la production de l'ustekinumab. Il n'était pas nécessaire d'effectuer une évaluation sur place des installations servant à la fabrication du produit pharmaceutique, car elles avaient été évaluées récemment. Les installations et l'équipement sont considérés comme acceptables pour la production de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence d'agents adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Il a été établi que les virus sont éliminés et/ou inactivés à plusieurs étapes du procédé de purification, ce qui offre une marge de sûreté adéquate à l'égard des virus.

Aucune matière brute utilisée dans la fabrication de la substance médicamenteuse n'est d'origine animale. Toutes les matières brutes font l'objet de contrôles appropriés en ce qui concerne la réception, l'entreposage et la manutention. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Stelara*  montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la fabrication.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Les études pharmacodynamiques primaires visant à caractériser les interactions de liaison de l'ustekinumab, son mécanisme d'action, les effets fonctionnels de la neutralisation, la réactivité croisée chez les espèces et l'activité in vivo appuyaient une indication pour le traitement du psoriasis.

  • La liaison entre l'ustekinumab et le domaine 1 de la sous-unité protéique p40 des cytokines humaines IL-12 et IL-23 était très spécifique et présentait une haute affinité ainsi que le rapport ligands-anticorps prévu de 2:1.
  • L'ustekinumab a entraîné une neutralisation équivalente de la liaison des cytokines humaines IL-12 et IL-23 à la protéine réceptrice IL-12Rβ1, ce qui était suffisant pour bloquer la liaison aux complexes de récepteurs de la surface cellulaire IL-12Rβ1/IL-12Rβ2 et IL-12Rβ1/IL-23R pour les cytokines humaines IL-12 et IL-23, respectivement.
  • L'ustekinumab a neutralisé avec efficacité toutes les réponses cellulaires médiées par les cytokines humaines IL-12 et IL-23, vérifiées par des essais biologiques in vitro.
  • L'ustekinumab a présenté une réactivité comparable chez l'humain et chez des primates non humains (y compris des macaques irus), mais a eu peu ou pas d'effets sur les cytokines IL-12 et IL-23 de souris, de rat, de chien et de lapin. Les principaux résidus d'acides aminés nécessaires à la fixation de l'ustekinumab sont identiques chez l'humain et chez le macaque irus.

Les études pharmacodynamiques secondaires ont porté sur l'activité in vivo de l'ustekinumabdans des modèles animaux de maladies à médiation immunitaire autres que le psoriasis. Ces études ont révélé une neutralisation efficace de l'IL-12 par l'ustekinumab in vivo.

Dans les études pharmacologiques sur l'innocuité chez le macaque irus, on n'a observé aucun effet indésirable de l'ustekinumab à la suite de l'administration intraveineuse et sous-cutanée de doses uniques et multiples allant jusqu'à 45 mg/kg. Aucun effet indésirable de l'ustekinumab n'a été signalé non plus dans les évaluations cardiovasculaires de petits singes de 5 mois exposés indirectement à l'ustekinumab à la suite du traitement de leur mère.

En raison de sa forte affinité pour sa cible, l'IL-12/23p40, l'ustekinumab est peu susceptible d'avoir des interactions pharmacodynamiques avec d'autres médicaments administrés en concomitance. Par conséquent, aucune étude pharmacodynamique non clinique n'a porté sur les interactions médicamenteuses de l'ustekinumab.

3.2.2 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'ustekinumab a été examinée chez des macaques irus ayant reçu par voie sous-cutanée des doses uniques et multiples d'ustekinumab allant de 0,9 à 45 mg/kg.

Absorption

Chez le singe, après l'administration sous-cutanée de doses uniques et multiples, l'ustekinumab a été absorbé dans la circulation générale et la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte en 1 à 7 jours. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'exposition au médicament (ASC) ont augmenté de manière à peu près proportionnelle à la dose. L'administration sous-cutanée de deux doses par semaine a entraîné une accumulation environ 5 à 10 fois plus élevée de l'ASC et de la Cmax. L'état d'équilibre a été atteint à la semaine 13.

Distribution

Le volume de distribution de l'ustekinumab chez le singe était d'environ 85 à 100 mL/kg, ce qui évoque une distribution principalement concentrée dans l'espace intravasculaire.

Chez les guenons gravides, on a observé une distribution de l'ustekinumab au foetus, pour un rapport de distribution mère-foetus d'environ 0,4. Le rapport d'exposition semblait indépendant de la voie d'administration. L'ustekinumab a aussi été détecté dans le lait des guenons allaitantes.

Métabolisme et excrétion

Aucune étude n'a porté sur le métabolisme ni sur l'excrétion de l'ustekinumab. Chez le singe, la demi-vie finale moyenne de l'ustekinumab dans la circulation a été de 8 à 22 jours.

Réponses immunitaires

Des réponses immunitaires au traitement par l'ustekinumab sont survenues dans certaines études à dose unique, mais non dans les études à doses multiples. Cependant, les concentrations sériques élevées d'ustekinumab qui ont été observées dans les études à doses multiples pourraient avoir nui à la détection des anticorps dirigés contre l'ustekinumab.

3.2.3 Toxicologie

Les études sur la toxicité de l'ustekinumab ont été menées sur des macaques irus. Les données in vitro montrent que, chez l'humain et le macaque irus, l'ustekinumab neutralise l'activité des cytokines IL-12 et IL-23, entraînant des concentrations in vitro semblables. L'ustekinumab n'a pas neutralisé les cytokines IL-12 et IL-23 d'autres espèces couramment utilisées dans les études toxicologiques, dont les rongeurs et les chiens; par conséquent, aucune étude toxicologique n'a été effectuée chez ces espèces.

Toxicité à dose unique

La toxicité à dose unique de l'ustekinumab n'a pas été évaluée. Les études pharmacocinétiques à dose unique n'ont fait ressortir aucun signe de toxicité aigüe.

Toxicité à doses multiples

L'ustekinumab a généralement été bien toléré chez le singe dans les études de toxicité à doses multiples faisant appel à des doses intraveineuses administrées jusqu'à raison de 45 mg/kg/semaine pendant jusqu'à 1 mois et à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 45 mg/kg, administrées 2 fois par semaine pendant 6 mois.

Les doses administrées dans les études de toxicité étaient de 9 à 45 fois plus élevées que la dose clinique maximale prévue pour les patients atteints de psoriasis (environ 1 mg/kg en se fondant sur un poids moyen de 90 kg). Des essais de toxicité chronique et subchronique ont été effectués sur des macaques irus pendant 1, 3 et 6 mois. Ces essais portaient sur les doses suivantes : 9 mg/kg (essai de 1 mois), 22,5 mg/kg (essais de 3 et 6 mois) et 45 mg/kg (tous les essais). Des paramètres pharmacologiques d'innocuité ont été incorporés dans le plan des études toxicologiques ainsi que dans l'évaluation des effets potentiels sur l'appareil cardiovasculaire (ECG, pression sanguine, fréquence cardiaque et temps de remplissage capillaire) et sur le système nerveux central (manifestations cliniques des animaux en cage, température corporelle rectale). Les doses ont été bien tolérées et les observations étaient uniformes après 1, 3 et 6 mois de traitement. Les paramètres mesurés n'ont fait ressortir aucun effet indésirable lié au traitement, peu importe la dose employée, après 1, 3 et 6 mois.

Génotoxicité et cancérogénicité

L'ustekinumab n'a été soumis à aucun essai de génotoxicité ni de cancérogénicité.

L'éventail et le type d'études de génotoxicité habituellement menées sur les produits pharmaceutiques ne s'appliquent pas aux produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie.

Les études de cancérogénicité standard réalisées sur des rongeurs n'ont pas permis d'évaluer directement le risque de formation de tumeurs chez l'humain, car l'ustekinumab est pharmacologiquement inactif chez les rongeurs. Il importe néanmoins de noter que les évaluations histopathologiques effectuées dans le cadre des essais de toxicité de l'ustekinumab chez le singe n'ont fait ressortir aucune tumeur ni modification prénéoplasique. Le risque de cancérogénicité associé au traitement par l'ustekinumab ne peut être évalué chez l'humain qu'en surveillant la présence d'affections malignes chez les patients ayant reçu de l'ustekinumab. Un énoncé à cet effet figure dans le plan de gestion des risques liés à Stelara.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucun signe de toxicité maternelle, de tératogénicité ni de retard de développement liés au médicament n'a été observé dans les études de toxicité pour la reproduction et le développement chez le singe portant sur des doses allant jusqu'à 45 mg/kg d'ustekinumab.

Immunotoxicité

Les essais d'immunotoxicité, qui ont été incorporés dans les études toxicologiques, n'ont révélé aucun effet indésirable de l'ustekinumab sur les réponses immunitaires fonctionnelles, sur les sous-populations lymphocytaires en circulation ni sur la distribution des lymphocytes T et B dans les tissus lymphoïdes.

3.2.4 Conclusion

Les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques appuient l'utilisation de Stelara pour l'indication proposée.

Les études pharmacologiques non cliniques montrent que l'ustekinumab se comporte comme un inhibiteur des interleukines 12 et 23. L'ustekinumab a généralement été bien toléré dans les études toxicologiques à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, soit environ 45 fois la dose équivalente qu'on prévoit administrer aux patients atteints de psoriasis. En conclusion, la base de données toxicologiques non cliniques a été jugée suffisamment bien constituée pour permettre l'évaluation du profil d'innocuité de l'ustekinumab et pour appuyer son utilisation chez l'humain en vue du traitement du psoriasis.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

On a utilisé les résultats cliniques d'une étude de phase II pour déterminer les doses et les schémas posologiques appropriés pour l'évaluation du médicament dans les études de phase III. Une relation dose-effet a été observée sur le plan de l'efficacité, mesurée par la diminution du score à l'indice d'étendue et de gravité du psoriasis (PASI), plus spécifiquement par la réponse PASI 75 (c'est-à-dire [c.-à-d.] diminution du score d'au moins 75 % par rapport au début du traitement). Trente-et-un des 70 patients (44,3 %) qui présentaient une réponse insatisfaisante à la semaine 16 ont présenté une réponse PASI 75 à la suite de l'administration d'une dose supplémentaire à la semaine 16. Cette observation porte à croire que la réponse maximale peut ne pas se produire avant la 16e semaine de traitement. Dans l'intervalle posologique à l'étude (de 45 à 360 mg), on n'a relevé aucune relation dose-effet sur le plan de l'innocuité, et la fréquence des événements indésirables (EI) n'a pas augmenté en fonction des doses.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de l'ustekinumab dans la circulation générale est lente, le délai médian avant l'atteinte de la concentration sérique maximale (tmax) se situant entre 7,0 jours (90 mg) et 13,5 jours (45 mg) après l'administration sous-cutanée d'une dose unique à des patients atteints de psoriasis.

La Cmax et l'ASC de l'ustekinumab ont semblé augmenter proportionnellement aux doses de 45 mg et de 90 mg. L'état d'équilibre a été atteint à la semaine 28, et aucun signe d'accumulation des concentrations d'ustekinumab au fil du temps n'a été signalé après l'administration sous-cutanée de doses toutes les 12 semaines. La biodisponibilité absolue était d'environ 57,2 % chez les patients atteints de psoriasis.

Le poids corporel du patient semblait avoir une incidence sur les concentrations sériques d'ustekinumab. On a constaté que la concentration minimale médiane de l'ustekinumab chez les patients de poids corporel plus élevé (> 100 kg) dans le groupe ayant reçu la dose de 90 mg était comparable à celle observée chez les patients de poids moins élevé (≤ 100 kg) dans le groupe ayant reçu la dose de 45 mg. À doses égales, les patients de poids plus élevé (> 100 kg) ont présenté des concentrations sériques médianes d'ustekinumab plus faibles que les patients de poids moins élevé (≤ 100 kg).  

Distribution

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique à des patients atteints de psoriasis, le volume de distribution apparent médian pendant la phase terminale était de 76 à 161 mL/kg.

Métabolisme

La voie métabolique exacte de l'ustekinumab est inconnue. À l'instar de toutes les protéines, l'ustekinumab est dégradé par les lysozymes présentes dans les cellules de tous les tissus.

Excrétion

L'élimination de l'ustekinumab de la circulation est lente, sa demi-vie (t1/2) médiane allant d'environ 19,8 jours (dose de 45 mg) à 21,2 jours (dose de 90 mg) après l'administration sous-cutanée d'une dose unique à des patients atteints de psoriasis.

Réponse immunitaire

Une faible proportion (environ 5 %) des patients traités par l'ustekinumab ont produit des anticorps dirigés contre l'ustekinumab. En raison du faible nombre de patients à avoir produit des anticorps, il est impossible de dégager des conclusions concernant l'incidence des anticorps sur la réponse clinique.

3.3.3 Efficacité clinique

L'innocuité et l'efficacité de Stelara (ustekinumab) ont été évaluées à l'aide de deux études pivotales, multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées avec placebo (PHOENIX 1 et PHOENIX 2) menées auprès de patients âgés de 18 ans et plus qui étaient atteints de psoriasis en plaques chronique (depuis plus de 6 mois) touchant 10 % ou plus de la surface corporelle, qui avaient un score ≥ 12 à l'indice PASI et qui étaient candidats à une photothérapie ou à un traitement systémique. Les patients atteints d'autres formes de psoriasis (en gouttes, érythrodermique ou pustuleux) ont été exclus des études. Aucun traitement antipsoriasique concomitant n'était autorisé pendant l'étude, à l'exception de l'application de corticostéroïdes topiques de faible puissance sur le visage et à l'aine après 12 semaines. Au total, 1 996 patients ont été recrutés dans les deux études. Stelara et le placebo ont été administrés par injection sous-cutanée. Dans l'étude PHOENIX 1, la durée du traitement était de 52 semaines ou plus, alors que dans l'étude PHOENIX 2, elle était de 28 semaines. Les patients répartis aléatoirement dans les groupes traités par Stelara à raison soit de 45, soit de 90 mg ont reçu Stelara aux semaines 0, 4 et 16. Les patients sélectionnés aléatoirement pour faire partie du groupe traité par placebo ont reçu Stelara aux semaines 12 et 16. Dans l'étude PHOENIX 1, les schémas posologiques subséquents ont été déterminés selon la réponse de chaque patient, conformément au plan de l'étude.

Dans les deux études, le paramètre primaire était la proportion de patients à avoir atteint une diminution d'au moins 75 % de leur score PASI (PASI 75) entre le début et la semaine 12 de l'étude. Le principal paramètre secondaire était l'évaluation globale par le médecin (PGA), dans le cadre de laquelle le médecin tenait principalement compte de l'épaisseur et de l'induration des plaques, de l'érythème et de la desquamation. L'indice dermatologique de la qualité de vie (DLQI) a aussi été mesuré dans les deux études. Les autres paramètres d'efficacité étaient, dans l'étude PHOENIX 1, l'indice de gravité de l'atteinte psoriasique de l'ongle (NAPSI) et l'échelle visuelle analogique des démangeaisons (VAS) et, dans l'étude PHOENIX 2, l'échelle hospitalière de mesure de l'anxiété et de la dépression (HADS) et le questionnaire sur les limitations au travail (WLQ).

La proportion de patients à avoir atteint le paramètre primaire d'efficacité (réponse PASI 75 à la semaine 12) était considérablement plus élevée dans chacun des groupes traités par Stelara (45 et 90 mg) que dans le groupe placebo, et ce dans les deux études pivotales (PHOENIX 1 et PHOENIX 2). Dans l'étude PHOENIX 1, la réponse PASI 75 à la semaine 12 a été atteinte par 67 % et 66 % des patients ayant reçu 45 mg et 90 mg de Stelara, respectivement, comparativement à 3 % des patients ayant reçu le placebo. Dans l'étude PHOENIX 2, ce paramètre primaire d'efficacité a été atteint par 67 % et 76 % des patients ayant reçu 45 mg et 90 mg de Stelara, respectivement, comparativement à 4 % des patients ayant reçu le placebo.

Dans les deux études, le traitement par Stelara, administré sous forme d'injections sous-cutanées de 45 mg ou de 90 mg, a entraîné rapidement des améliorations importantes, significatives et cliniquement pertinentes à l'égard du psoriasis; le traitement a été généralement bien toléré. Le soulagement du psoriasis était généralement semblable dans chaque groupe traité par Stelara. Une relation dose-réponse a été observée sur le plan de l'efficacité : les taux de réponse étaient généralement plus élevés dans le groupe traité par 90 mg que dans celui traité par 45 mg. Le traitement par Stelara a mené à des améliorations considérables de la qualité de vie, telle que mesurée par les paramètres PGA et DLQI dans les deux études. Les résultats des autres paramètres (NAPSI, VAS, HADS et WLQ) appuyaient ceux du paramètre primaire. Dans l'étude PHOENIX 1, la relation dose-réponse est apparue à la semaine 16, a atteint son maximum vers la semaine 24 et s'est généralement maintenue jusqu'à la semaine 40. Dans l'étude PHOENIX 2, la relation dose-réponse a atteint son maximum vers la semaine 16 et s'est généralement maintenue jusqu'à la semaine 28. Dans les deux études, l'efficacité clinique a été influencée par le poids du patient. Chez les patients pesant ≤ 100 kg, l'efficacité était sensiblement la même aux doses de 45 mg et de 90 mg, mais chez les patients pesant > 100 kg, la dose de 90 mg a été associée à une efficacité plus élevée que la dose de 45 mg. La réponse clinique était généralement associée aux concentrations sériques d'ustekinumab. Les patients qui ont présenté les réponses cliniques les plus fortes (telles que mesurées par la réponse PASI) avaient des concentrations sériques médianes d'ustekinumab plus élevées que ceux ayant présenté les réponses cliniques les plus faibles.

Une étude multicentrique, randomisée et contrôlée avec un produit de comparaison actif (ACCEPT) a permis de comparer l'innocuité et l'efficacité de l'ustekinumab avec celles de l'étanercept chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de psoriasis en plaques chronique (depuis plus de 6 mois) touchant 10 % ou plus de la surface corporelle, qui avaient un score ≥ 12 à l'indice PASI et un score ≥ 3 à l'échelle PGA, qui étaient candidats à une photothérapie ou à un traitement systémique et qui présentaient une réponse inadéquate, une intolérance ou une contre-indication au traitement par la cyclosporine, par le méthotrexate ou par psoralènes et rayons ultraviolets A (PUVA). Au total, 903 patients ont été inscrits à l'étude. Les proportions de patients ayant atteint la réponse PASI 75 à la semaine 12 étaient de 67 % et 74 % dans les groupes traités par 45 mg et 90 mg de Stelara, respectivement, comparativement à 57 % dans le groupe traité par l'étanercept.

De façon générale, les patients atteints de psoriasis de gravité modérée ou élevée qui ont été traités par 45 mg ou 90 mg de Stelara ont présenté une amélioration importante de leur état.

3.3.4 Innocuité clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique de Stelara était principalement fondée sur les études pivotales PHOENIX 1 et PHOENIX 2, décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique. Une autre étude clinique de phase III (ACCEPT) (aussi décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique) a fourni des données supplémentaires sur l'innocuité qui sont venues appuyer la présentation de drogue initiale.

Dans les deux études pivotales, Stelara a été généralement bien toléré. Les taux et les profils d'EI dans les groupes traités par 45 mg et 90 mg de Stelara étaient dans l'ensemble comparables aux résultats observés dans le groupe placebo. Les taux d'abandons dus au médicament à l'étude étaient généralement comparables dans les groupes traités par 45 mg et 90 mg. Le taux d'événements indésirables graves (EIG) était faible. Aucune relation dose-réponse n'a été observée en ce qui concerne les taux d'EIG et les profils d'EIG. Les proportions de patients à avoir obtenu des résultats très anormaux aux tests hématologiques et chimiques en laboratoire étaient faibles et généralement comparables entre les groupes traités par Stelara et le groupe traité par placebo. Les réactions à Stelara au point d'injection étaient peu nombreuses et généralement bénignes. Le faible nombre de sujets ayant produit des anticorps a empêché de dégager des conclusions concernant l'incidence des anticorps sur les réactions au point d'injection. Il ne semblait y avoir aucun lien entre la production d'anticorps dirigés contre Stelara et la présence d'une réaction au point d'injection.

Stelara est un immunomodulateur sélectif. Les agents immunomodulateurs peuvent augmenter le risque d'infection et d'affections malignes.

Dans les deux études pivotales, les taux et les profils d'infection observés après 12 semaines étaient semblables dans le groupe traité par Stelara et dans le groupe traité par placebo; les taux et les profils d'infection étaient aussi semblables entre les groupes traités par 45 mg et par 90 mg. Les principaux EI étaient des rhinopharyngites et d'autres infections des voies respiratoires supérieures. La plupart de ces EI étaient considérés comme légers, et ils n'ont pas entraîné l'abandon du médicament. Les taux d'infection grave étaient généralement faibles. Aucun cas de tuberculose n'a été signalé. Un cas d'infection opportuniste potentielle grave (herpès zoster cutané disséminé) a été déclaré dans le groupe traité par 90 mg de Stelara.

Dans l'étude PHOENIX 1, aucune affection maligne n'a été observée durant les 12 premières semaines. Cependant, à la fin de la période de déclaration des effets (semaine 52), 9 patients présentaient une affection maligne. On a signalé quatre cas de tumeur solide non cutanée (cancer du sein, cancer de la prostate, cancer de la thyroïde et néoplasme rénal malin) dans le groupe traité par 45 mg ainsi que cinq cas de carcinome basocellulaire cutané (2 dans le groupe placebo qui est allé plus tard à 45 mg, 1 dans le groupe 45 mg et 2 dans le groupe 90 mg). Dans l'étude PHOENIX 2, à la semaine 28, 7 patients présentaient 8 affections malignes. Six sujets traités par Stelara étaient atteints d'un cancer de la peau. Un cas de tumeur solide (néoplasme hépatique) a été déclaré dans le groupe traité par placebo.

L'étude ACCEPT a fourni des données supplémentaires concernant la fréquence des affections malignes. Dans cette étude, 209 patients ont reçu 45 mg d'ustekinumab, 347 ont reçu 90 mg d'ustekinumab et 347 ont reçu de l'étanercept dans le cadre d'un traitement contre le psoriasis en plaques de gravité modérée ou élevée. Chez 4 (0,7 %) des sujets traités par l'ustekinumab, on a observé une affection maligne apparue en cours de traitement. Trois sujets ont développé un cancer de la peau basocellulaire et/ou spinocellulaire dans les régions où le psoriasis avait été éliminé par le traitement. On a diagnostiqué un cancer du sein chez un sujet ayant des antécédents familiaux de cancer du sein. Aucune affection maligne n'a été notée dans le groupe traité par l'étanercept.

Des études de suivi de plus longue durée sont nécessaires pour mieux définir le profil d'innocuité de Stelara. Des modifications ont été apportées à la monographie de produit à la lumière des problèmes d'innocuité observés, particulièrement en ce qui a trait à la possibilité que les produits comme Stelara favorisent le développement d'affections malignes. Le promoteur a accepté de fournir des données supplémentaires sur l'innocuité, tel qu'indiqué à la section 3.3.5 Questions additionnelles.

3.3.5 Questions additionnelles

À la demande de Santé Canada, le promoteur a accepté de prendre les engagements suivants :

  • Présenter à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) détaillé à des fins d'évaluation d'ici le 24 décembre 2008 et collaborer avec Santé Canada à la modification du PGR en fonction des commentaires formulés, le cas échéant.
  • Prendre toutes les mesures postcommercialisation indiquées dans la réponse à la demande de clarification (Clarifax) datée du 17 octobre 2008, y compris, mais sans s'y limiter : pharmacovigilance (collecte des déclarations d'effets indésirables et traitement des cas isolés, publication de rapports globaux, surveillance de l'innocuité et détection des signaux); évaluation des données sur l'innocuité issues des essais cliniques et des études postcommercialisation; établissement d'un plan d'éducation médicale.
  • Présenter à Santé Canada, conformément à la réglementation canadienne, tous les événements indésirables graves, y compris les affections malignes, les maladies auto-immunes et les infections graves, qui surviendront dans le cadre des essais cliniques en cours portant sur Stelara.
  • Présenter à Santé Canada, à des fins de commentaires, le matériel éducatif à l'intention des médecins concernant Stelara d'ici le 19 décembre 2008.
  • Soumettre à Santé Canada, tous les six mois durant les deux années qui suivront l'autorisation, des rapports périodiques de pharmacovigilance sur Stelara. Chaque rapport doit comprendre une analyse de tous les événements indésirables liés au médicament qui pourraient influer sur le profil d'immunogénicité de Stelara (par exemple [p. ex.], événements indésirables liés au médicament touchant le système immunitaire, la peau, les tissus cutanés) ainsi que des affections malignes, des infections graves et des anomalies glycémiques.
  • Inscrire les patients canadiens traités par Stelara dans un programme de registre de patients, soit dans le registre PSOLAR international, soit dans un registre canadien, selon ce qui aura été indiqué dans le PGR.
  • Soumettre un Supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) dès que seront disponibles les rapports finals des deux études pivotales sur lesquelles est étayée l'autorisation de mise en marché de Stelara par Santé Canada.
  • Soumettre à Santé Canada toute déclaration et correspondance concernant le registre PSOLAR, les essais cliniques en cours et toute autre source.
  • Présenter tous les rapports concernant les engagements post-autorisation pris devant les principaux organes de réglementation.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Stelara (ustekinumab), premier agent de sa classe, est un nouvel anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique de gravité modérée ou élevée chez les patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. L'ustekinumab présente une haute affinité de liaison pour les cytokines humaines IL-12 et IL-23 et inhibe la bioactivité de ces cytokines en les empêchant de se lier à leur protéine réceptrice exprimée à la surface des cellules immunitaires. Dans les études cliniques pivotales, les patients traités par Stelara ont présenté des améliorations considérables des principaux paramètres cliniques du psoriasis comparativement aux patients traités par un placebo.

Les réactions indésirables graves suivantes ont été signalées : affections malignes et infections graves. Les réactions indésirables les plus courantes (> 10 %) dans les études cliniques portant sur Stelara étaient des rhinopharyngites et d'autres infections des voies respiratoires supérieures. Les autres effets indésirables et risques (infections, affections malignes, réactions d'hypersensibilité et production d'anticorps) sont détaillés dans la monographie de produit. Le suivi à long terme de ces patients est nécessaire pour mieux définir le profil d'innocuité de ce nouveau médicament.

Comme Stelara est un immunomodulateur sélectif, il est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection maligne ou d'une infection grave. Il existe des risques connus d'immunosuppression potentiellement permanente qui doivent être surveillés. Le promoteur a fourni un plan de gestion des risques et il présentera à Santé Canada tous les EIG (conformément à la réglementation), y compris toute affection maligne, maladie auto-immune et infection grave, qui surviendront dans le cadre des études cliniques en cours portant sur Stelara ainsi que des rapports périodiques de pharmacovigilance concernant Stelara tous les six mois durant les deux années qui suivront l'autorisation de mise en marché.

Les études ont montré que, de façon générale, Stelara est bien toléré et associé à un profil d'innocuité relativement acceptable. D'après les profils d'innocuité et d'efficacité, les avantages du traitement par Stelara semblent l'emporter sur les risques. Des restrictions relatives aux risques associés aux problèmes d'innocuité de Stelara, faisant partie du plan de gestion des risques, ont été incorporées dans la monographie de produit.

3.4.2 Recommandation

Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Stelara est favorable au traitement du psoriasis en plaques chronique de gravité modérée ou élevée chez les patients adultes qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Stelara

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2007-10-16
Dépôt de la présentation :2007-12-28
Examen préliminaire :
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2008-02-18
Examen
Évaluation sur les lieux :2008-05-12 - 2008-05-16
Évaluation de la qualité terminée :2008-12-12
Évaluation clinique terminée :2008-12-12
Évaluation de l'étiquetage terminée :2008-12-03
Délivrance de l'AC par le directeur général :2008-12-12