Sommaire des motifs de décision portant sur Sutent
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sutent
Malate de sunitinib, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, Gélules, Orale
Pfizer Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 101319
Émis le : 2007-01-17
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrSUTENT*, Sunitinib malate, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg capsules, Pfizer Canada Inc., Submission Control No. 101309
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02280795 - 12,5 mg
- 02280809 - 25 mg
- 02280817 - 50 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
L'enveloppe orange de la gélule contient de la gélatine, de l'oxyde ferrique rouge et du dioxyde de titane. L'enveloppe couleur caramel contient en plus de l'oxyde ferrique noir et de l'oxyde ferrique jaune. L'encre de l'inscription contient les ingrédients suivants : povidone, propylène glycol, gomme laque, hydroxyde de sodium et dioxyde de titane.
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
*MD C. P. Pharmaceuticals International C.V.
Pfizer Canada Inc., titulaire de licence
2 Avis de décision
Le 26 mai 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Sutent.
Sutent contient l'ingrédient médicinal malate de sunitinib, qui est un inhibiteur de la tyrosine kinase.
Sutent est indiqué pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales chez les patients ne répondant pas au mésylate d'imatinib en raison d'une résistance ou d'une intolérance. Sutent inhibe simultanément plusieurs récepteurs de la tyrosine kinase, dont certains interviennent dans la croissance tumorale, l'angiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer.
Sutent a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire . Ce médicament s'est révélé d'une efficacité significativement améliorée, de sorte qu'on peut conclure que le médicament affiche un rapport global bénéfices/risques supérieur à celui des thérapies actuelles. À l'heure actuelle, il n'existe pas de traitement efficace pour les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales qui sont réfractaires ou deviennent intolérants au mésylate d'imatinib, le seul traitement non-chirurgical efficace contre ce type de cancer dont la vente est autorisée au Canada. Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont une forme sévère de cancer engageant le pronostic vital et sont associées à un taux élevé de récidive post-chirurgicale.
L'autorisation de commercialisation de Sutent s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études précliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité cliniques ont été évaluées par le biais d'une étude pivotale de phase III (n = 312) et d'une étude justificative de phase I/II (n = 55). Sutent a affiché une efficacité supérieure sur le plan clinique, statistiquement significative, par rapport à celle du placebo pour ce qui est du délai avant la progression tumorale. Sutent est généralement bien toléré par les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales à un stade avancé, mais son usage a été associé à des effets secondaires potentiellement graves. Des mises en garde concernant l'innocuité du produit ont pour cette raison été ajoutées à la monographie de produit.
Sutent (12,5 mg, 25 mg, 50 mg sunitinib, sous forme de sunitinib malate) est offert sous forme de gélules. La dose recommandée est de 50 mg par voie orale une fois par jour, suivant un schéma de 4 semaines de traitement, puis de 2 semaines sans traitement. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Sutent est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au malate de sunitinib ou à une autre composante du produit. Sutent est également contre-indiqué chez les femmes enceintes. Sutent devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Sutent sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Sutent est favorable au traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales après échec du traitement par le mésylate d'imatinib en raison d'une résistance ou d'une intolérance.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Des documents détaillés ont été fournis au sujet de la fabrication. La substance médicamenteuse, le malate de sunitinib, est un dérivé synthétique de matières premières qui ont des structures bien caractérisées et des profils d'impuretés bien définis. Les matières sont jugées appropriées et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Les spécifications de la substance médicamenteuse sont considérées comme satisfaisantes.
Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure est considérée comme bien expliquée. La substance médicamenteuse est hautement soluble dans les limites physiologiques de pH et a deux formes polymorphes connues. Le polymorphe désiré est plus stable, et il est uniformément produit par la synthèse commerciale.
La substance médicamenteuse présente un isomérisme géométrique. L'isomère indésirable est pris en compte dans les spécifications de la substance médicamenteuse à titre d'impureté et est assorti d'une limite attribuée par la division clinique de Santé Canada en fonction des études cliniques et de toxicologie indiquées dans la présentation.
D'autres impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont également été signalés et caractérisés. Les limites proposées sont considérées comme justifiées (c.-à-d. conformes aux limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques); elles sont donc jugées acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire les rapports de validation, de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse finie ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les résultats des analyses de lots de malate de sunitinib ont été fournis. Les données tirées de ces analyses ont été examinées et se situent à l'intérieur des critères d'acceptation prévus.
Les composantes proposées pour l'emballage sont jugées acceptables. Le système récipient-fermeture est conforme aux normes de l'industrie.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la période de contre-essai prévue ainsi que les conditions d'entreposage et d'expédition de la substance médicamenteuse ont été jugées bien étayées et ont été considérées comme satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Sutent est offert en gélules de gélatine dure marquées qui renferment 12,5, 25 ou 50 mg de sunitinib sous forme de malate de sunitinib ainsi que les excipients suivants : mannitol, croscarmellose sodique, povidone (K-25) et stéarate de magnésium.
Les trois formes posologiques sont décrites ci-dessous :
- gélule à 12,5 mg : gélule en gélatine dure composée d'une coiffe et d'un corps orange portant respectivement la marque « Pfizer » et l'inscription « STN 12.5 mg » imprimées à l'encre blanche.
- gélule à 25 mg : gélule en gélatine dure composée d'une coiffe caramel et d'un corps orange portant respectivement la marque « Pfizer » et l'inscription « STN 25 mg » imprimées à l'encre blanche.
- gélule à 50 mg : gélule en gélatine dure composée d'une coiffe caramel et d'un corps caramel portant respectivement la marque « Pfizer » et l'inscription « STN 50 mg » imprimées à l'encre blanche.
L'enveloppe orange de la gélule contient de la gélatine, du dioxyde de titane et de l'oxyde ferrique rouge. L'enveloppe couleur caramel contient en plus de l'oxyde ferrique jaune et de l'oxyde ferrique noir. L'encre de l'inscription contient les ingrédients suivants : gomme laque, propylèneglycol, hydroxyde de sodium, povidone et dioxyde de titane.
Tous les excipients contenus dans Sutent sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du malate de sunitinib avec les excipients utilisés.
Les gélules sont fournies dans des flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) dotés d'un système d'obturation en polypropylène et d'un opercule thermoscellé par induction. Chaque flacon contient 28 ou 30 gélules.
Élaboration du produit pharmaceutique
La description de l'élaboration du procédé de fabrication est considérée comme complète et acceptable. La voie de synthèse commerciale proposée a été utilisée pour fabriquer les lots du produit pharmaceutique ayant servi aux études cliniques, y compris les lots destinés aux études pivotales.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'équipement et les opérations unitaires standard ont été employés pour la fabrication de Sutent. Les granules des gélules ont été produites par granulation (voie humide), puis réduites à la taille voulue et encapsulées.
Tout l'équipement, les paramètres de fonctionnement, les tests en cours de fabrication et les instructions détaillées sont dûment décrits dans la documentation fournie. Le procédé de fabrication est considéré comme bien contrôlé à l'intérieur de limites justifiées, et apte à produire systématiquement des gélules qui répondent aux critères d'acceptation des spécifications.
Contrôle du produit pharmaceutique
Sutent a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, le dosage, l'uniformité de contenu et la dissolution. Les concentrations d'humidité, de produits de dégradation et d'impuretés sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables. Les concentrations de substances connexes proposées par le promoteur sont considérées comme acceptables selon les recommandations de l'ICH et les données cliniques et toxicologiques.
Au besoin, des rapports de validation ont été fournis pour les méthodes d'analyse. Les données de validation concernant les méthodes d'analyse ayant servi aux tests sur le produit fini et aux essais de stabilité ont été jugées satisfaisantes.
Les données issues des analyses de lots ont été examinés et jugées acceptables selon les spécifications du produit pharmaceutique. Des certificats d'analyse ont été fournis pour tous les lots ayant servi aux études pivotales/cliniques et pour les lots fabriqués aux lieux de production commerciale proposés. Les données fournies sont considérées comme suffisantes et acceptables.
Stabilité
À la lumière des données de stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation prévue de 24 mois pour les gélules Sutent conditionnées dans des flacons en PEHD avec opercules thermoscellés par induction et conservées à 25°C (excursions permises entre 15°C et 30°C) est acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les produits fabriqués. Les installations de fabrication ont été jugées conformes aux Bonnes pratiques de fabrication en ce qui concerne les activités qui s'y déroulent.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Tous les excipients utilisés avec le malate de sunitinib sont d'origine végétale, minérale ou synthétique, et aucun ne contient des matières d'origine bovine, ovine ou caprine.
La gélatine utilisée dans les gélules vient d'os bovins. Un certificat de conformité délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament a été fourni et atteste que la gélatine répond aux critères de la Pharmacopée européenne s'appliquant aux produits pouvant transmettre l'agent responsable de l'encéphalopathie spongiforme animale.
3.1.5 Résumé et conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Sutent montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles appropriés sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Plusieurs études in vitro et in vivo ont permis d'étudier les propriétés pharmacodynamiques et le profil d'innocuité du sunitinib. Des expériences de pharmacologie primaires ont été effectuées dans le cadre de tests d'activité enzymatique et d'essais sur des cultures cellulaires dans le but de caractériser le sunitinib sur les plans suivants : 1) puissance d'action contre les récepteurs tyrosine kinases (RTK) qui ont un rôle important dans la régulation de l'angiogenèse tumorale, contre les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) et contre les récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR); 2) sélectivité par rapport à d'autres RTK, tyrosine kinases et sérine-thréonine kinases; 3) effets sur les fonctions cellulaires qui sont altérées pendant l'évolution du cancer. L'inhibition des cibles RTK du sunitinib a également été étudiée dans des essais in vivo faisant appel à des modèles de xénogreffes et de perméabilité vasculaire. L'efficacité antitumorale, ainsi que les mécanismes en jeu, ont été évalués dans divers modèles de rongeurs.
Les études pharmacologiques menées ont montré que le sunitinib et son métabolite principal inhibent de façon fonctionnelle le VEGFR2 et le PDGFRβ . Bien que les études aient également mis en lumière une faible activité inhibitrice des kinases nanomolaires pour le VEGFR1 et le VEGFR3, aucun essai n'a été mené pour évaluer sur le plan fonctionnel l'inhibition de ces RTK dans les modèles tumoraux. En outre, l'inhibition du PDGFRα n'a pu être démontrée que par les faibles valeurs IC 50 (nanomolaires), et l'on n'a pas pu déterminer de coefficients d'inhibition à l'appui.
L'analyse des données complètes sur la sélectivité a révélé que le sunitinib présente une sélectivité pour les RTK ciblés de 50 à 100 fois plus grande que pour la majorité des kinases évaluées. Les essais d'inhibition des kinases biochimiques ont montré que l'inhibition de la phosphorylase kinase (une enzyme participant à la cascade des enzymes glycogénolytiques responsables de la production énergétique dans le foie et les muscles) présentait une affinité semblable à celle qui caractérise l'inhibition de l'activité des RTK ciblés. Étant donné les cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire observés dans les essais cliniques, l'effet du sunitinib sur cette kinase pourrait revêtir une certaine importance pour le muscle cardiaque. Toutefois, le promoteur a présenté des expériences montrant que sunitinib n'a pas un effet inhibiteur sur la glycogénolyse dépendante de la phosphorylase kinase dans les cellules hépatiques humaines à l'intervalle de 0,03 à 10 μM.
Les études ont établi la capacité du sunitinib d'inhiber la phosphorylation des RTK ciblés dans des modèles tumoraux et ont permis d'évaluer la perméabilité vasculaire dans des xénogreffes chez des souris, où la concentration plasmatique réelle minimale du sunitinib a été estimée à 50 à 100 ng/mL.
L'inhibition des RTK ciblés a été associée à une activité antitumorale proportionnelle à la dose dans plusieurs modèles in vivo, y compris des modèles de xénogreffes humaines, des modèles transgéniques de cancer et des modèles de tumeurs induites par des carcinogènes. On a fait appel à plusieurs modèles de métastases chez les souris pour montrer que le sunitinib peut également inhiber la croissance de métastases tumorales établies dans les os, la formation de colonies métastatiques dans les poumons et l'ostéolyse découlant de la tumeur (tel que déterminé par la mesure des produits de dégradation du collagène).
Dans des études sur la relation dose-effet menées sur des modèles de xénogreffes tumorales, la dose pleinement efficace a été établie à 40 mg/kg/jour. L'administration de 80 mg/kg/jour de sunitinib n'a présenté qu'un léger surcroît d'efficacité, tandis que la dose de 20 mg/kg/jour n'a pas été aussi efficace que la dose de 40 mg/kg/jour dans l'inhibition du VEGFR2 et du PDGFRβ ou de la croissance tumorale.
On croit que l'action antitumorale du sunitinib est due principalement à l'inhibition de l'angiogenèse découlant de la liaison avec les récepteurs critiques VEGF et PDGF participant au processus. On a évalué l'effet inhibiteur du sunitinib dans la vascularisation tumorale sur le plan histochimique en examinant le développement de microvesseaux positifs pour le CD 31 dans différents modèles de xénogreffes tumorales, ainsi que dans des greffes de prépuce de nouveau-nés humains dans des bouchons de collagène implantés chez des souris présentant une immunodéficience combinée sévère. Le sunitinib a inhibé l'angiogenèse dans ces modèles, à l'exception d'une lignée cellulaire exprimant le PDGFRβ , dans laquelle la croissance tumorale a été supprimée. On a également obtenu une inhibition de la prolifération des cellules tumorales et l'induction d'une apoptose par le sunitinib dans des modèles de xénogreffes; ces effets auraient toutefois pu être secondaires à l'inhibition de l'angiogenèse. Par ailleurs, l'inhibition de la croissance tumorale et des métastases obtenue par le sunitinib n'était pas nécessairement liée à l'expression des RTK ciblés; par conséquent, ces effets ne peuvent pas vraiment être imputés à une fixation directe du sunitinib aux RTK tumoraux.
On a évalué les effets pharmacodynamiques secondaires du sunitinib afin de déterminer les effets biochimiques et/ou cellulaires de la fixation à 69 récepteurs, enzymes ou canaux ioniques standard. Le sunitinib a inhibé plusieurs cibles secondaires, dont la plus importante était les récepteurs 5-HT2A de la sérotonine humaine et les récepteurs α1B-adrénergétiques. Bien que l'on juge improbable que l'inhibition des récepteurs hors-cible puisse être importante sur le plan clinique, cette possibilité ne peut être écartée étant donné les concentrations plus élevées de ce médicament dans les tissus que dans le sang.
On a mené des essais d'innocuité pour évaluer les effets du sunitinib sur l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire et le système nerveux central chez les animaux. Aucune étude d'innocuité officielle n'a été réalisée pour évaluer les effets fonctionnels du sunitinib sur l'appareil réno-urinaire, le système nerveux végétatif, l'appareil digestif ou divers organes. Le sunitinib a produit une inhibition proportionnelle à la dose des courants potassium des canaux hERG; la valeur de la CI 50 était de 144 nM. Étant donné le taux prévu de fixation totale du sunitinib aux protéines plasmatiques (Cmax) chez les humains (environ 400 nM), combiné aux effets du sunitinib sur l'inhibition des canaux hERG, à la durée du potentiel d'action et à la prolongation de l'intervalle QTc, l'utilisation du sunitinib peut présenter un risque élevé d'arythmie cardiaque dans les études cliniques. Ce risque est d'autant plus grand que l'on a relevé, dans presque tous les tissus du rat, des concentrations supérieures à celles observées dans le plasma (le tissu cardiaque n'a pas été examiné dans l'étude de distribution tissulaire chez les singes). Les études menées chez le singe dans le but d'évaluer les effets du sunitinib sur le système nerveux central n'ont révélé aucun effet sur le comportement général ni sur la température corporelle de l'animal par suite de l'administration d'une dose allant jusqu'à 500 mg/kg. À une dose semblable, on n'a pas observé non plus d'effets sur la fonction respiratoire.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Après administration intraveineuse de sunitinib à des souris, à des rats, à des chiens et à des singes, on a mesuré une clairance systémique allant de modérée à élevée. La clairance modérée mesurée chez le singe était inférieure à celle observée chez d'autres espèces. Autres constatations chez le singe : le sunitinib était absorbé lentement, et les aliments, la formulation et les formes posologiques n'avaient pas d'effets sur les paramètres d'exposition au médicament (Cmax et ASC). La demi-vie était d'une (1) heure chez la souris, de 2 à 5 heures chez le rat, de 6 heures chez le chien et de 14,9 heures chez le singe. Seuls les rats ont affiché une cinétique non linéaire, et l'on a observé une exposition systémique au sunitinib plus élevée chez les rats femelles que chez les rats mâles. Dans les études sur l'administration répétée, l'exposition systémique au sunitinib a atteint l'état d'équilibre au jour 28 ou à la fin du premier cycle de 28 jours. L'ASC des concentrations à l'état d'équilibre était généralement moins de quatre fois supérieure à celle observée au jour 1.
Distribution
La fraction du sunitinib fixée aux protéines plasmatique était élevée et ne dépendait pas des concentrations de médicament. Les valeurs approximatives de fixation aux protéines étaient de 98 % chez le rat, de 95 % chez l'humain et de 91 % chez la souris. On a observé une grande distribution tissulaire du sunitinib chez le rat et le singe, notamment un captage et une clairance rapides par le système nerveux central. Chez le rat, on a mesuré dans la plupart des tissus une concentration de médicament de 1,3 à 70 fois supérieure à celle observée dans le sang, à l'exception du cerveau, de la moelle épinière et du tissu adipeux blanc. Après 168 heures, seuls les glandes surrénales, les reins, l'hypophyse, la peau et les testicules affichaient des concentrations mesurables du composé administré. Comme dans le cas de la fixation associée à la mélamine, la concentration du médicament radiomarqué dans les tissus pigmentaires (yeux, canal uvéal et peau) a augmenté au fil de l'étude (elle était de 50 à 896 fois supérieure aux concentrations sanguines à 24 heures). Chez le singe, la concentration du composé radiomarqué dans les glandes surrénales, la moelle osseuse, le pancréas, les reins, le foie et le tissu adipeux brun était de 13 à 308 fois supérieure à celle mesurée dans le sang.
La concentration du médicament dans le tissu adipeux blanc et le cerveau était de 2 à 14 et de 1 à 3 fois supérieure, respectivement, à celle du plasma sanguin. Selon les études, les concentrations à l'état d'équilibre du sunitinib et de son métabolite principal (SU012662) ont été atteintes dans les 4 premières semaines suivant l'administration de la dose; le sunitinib et son métabolite principal étaient largement distribués dans les tissus et affichaient des concentrations tissulaires à l'état d'équilibre généralement beaucoup plus élevées que les concentrations mesurées dans le plasma.
Métabolisme
Le sunitinib a subi une forte métabolisation par le foie chez la souris, le rat, le singe et l'humain. Le métabolite principal chez l'humain était la forme N-déséthylée, le SU012662. Des métabolites secondaires ont été repérés mais non identifiés. La CYP3A4 était la principale enzyme du cytochrome P450 responsable de la déséthylation du sunitinib.
Élimination
L'élimination du sunitinib et de ses métabolites se faisait principalement par les selles.
Interactions médicamenteuses
Selon les études réalisées, le sunitinib est peu susceptible de causer des interactions médicament-médicament importantes sur le plan clinique avec des médicaments administrés en concomitance qui sont métabolisés par des enzymes CYP450. Le sunitinib et son métabolite SU012662 incubés dans des microsomes de foie humain n'ont pas produit un effet inhibiteur sur les enzymes CYP450 (à l'exception de la CYP1A2) qui aurait pu avoir une importance clinique. Le risque clinique d'interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'activité de la CYP1A2 est jugé faible étant donné que cette enzyme joue un rôle relativement mineur dans le métabolisme, et que d'autres systèmes enzymatiques chevauchants connexes pourraient compenser une perte éventuelle d'activité au niveau de la CYP1A2.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
Selon les études sur la toxicité aiguë du médicament administré par voie orale et à dose unique chez le rat, la souris et le chien, la dose maximale tolérée (DMT) est supérieure à la dose maximale évaluée chez toutes ces espèces (500 mg/kg) et supérieure à la dose de 1 200 mg/kg évaluée chez le singe (des vomissements ont été observés chez le singe à des doses ≥ 50 mg/kg).
Toxicité à long terme
On a évalué la toxicité chronique au cours d'études toxicologiques pivotales comportant l'administration à répétition du médicament à des rats et à des singes; les doses étaient échelonnées sur une période de 2 semaines à 6 mois pour les rats et sur une période de 9 mois pour les singes. Chez les rats à qui on a administré de fortes doses du composé à répétition, on a observé une coloration jaune de la fourrure, de la peau et de l'urine, qui peut être attribuée à la couleur jaune du sunitinib et de son ou ses métabolites. À des doses élevées, une coloration jaunâtre a été observée sur la peau et les gencives des singes, ainsi qu'une pâleur cutanée. Les animaux recevant de fortes doses semblaient hypoactifs et ont affiché différents symptômes de toxicité gastro-intestinale (diarrhée/selles aqueuses, vomissements, déshydratation). Chez les singes traités par de fortes doses de sunitinib pendant 6 à 9 mois et à des doses ≥2 mg/kg/jour pendant la semaine 13 de l'étude, on a observé une dégranulation acineuse pancréatique. Une hypertrophie acineuse des glandes salivaires a été signalée chez le rat et le singe.
Des hémorragies du cortex surrénal et une hypertrophie ainsi qu'une décoloration des glandes surrénales, avec hausse du poids, ont été signalées chez le singe et le rat. On a également noté une diminution du poids du thymus, de la rate, des ovaires et de l'utérus. Le temps de clairance du composé radiomarqué administré aux singes et aux rats était également beaucoup plus long dans les glandes surrénales que dans les autres tissus. Une élévation marquée de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase, de la créatine kinase et, parfois, de la gamma glutamyl transférase et de la bilirubine totale a été observée chez les singes aussi bien que chez les rats à qui on avait administré une forte dose du composé pendant 9 ou 6 mois, respectivement. Ces études ont par ailleurs mis en lumière une baisse de l'alcaline phosphatase chez le singe et une élévation de la lipase chez le rat.
Chez le rat et le singe, on a noté une hypocellularité médullaire (cellules érythroïdes et myéloïdes). Les études d'investigation chez le rat indiquent que le sunitinib abaisse le nombre de cellules dans la moelle osseuse, en particulier celles des lignées érythroïdes.
Chez les singes traités par de fortes doses pendant 9 mois, on a observé de légères baisses du nombre de globules rouges et des réticulocytes, ainsi que de la valeur de l'hémoglobine et de l'hématocrite.
Chez les rats et les singes traités par le sunitinib, on a observé une altération des cartilages de conjugaison (dysplasie physaire). Cette dysplasie physaire pourrait être due au fait que le sunitinib inhibe le processus ostéolytique de la moelle osseuse, ce qui produit un déséquilibre dans l'activité des ostéoclastes et des ostéoblastes et entraîne une croissance osseuse anormale.
Toxicité pour l'appareil reproducteur
Pour évaluer la toxicité du sunitinib pour l'appareil reproducteur, on s'est servi de deux études définitives sur le rat, qui ont mis en lumière une mortalité embryonnaire foetale, une hausse des pertes post-implantation, une diminution du poids corporel des foetus vivants et des cas de malformation du squelette chez le foetus. On n'a observé aucun effet, peu importe la dose, sur la reproduction des mâles, telle que mesurée par les indices de copulation, de fécondité et de conception. La qualité des spermatozoïdes (morphologie, concentration et motilité) n'a pas été affectée par le traitement. La perte de poids au niveau des ovaires et de l'utérus chez les guenons et certaines rates, ainsi que l'atrophie vaginale chez les guenons, n'ont pas été jugées réversibles à la fin de la période de récupération. Aucun effet sur l'appareil reproducteur des mâles n'a été observé.
Le programme d'études concernant l'appareil reproducteur et le développement a été plutôt limité car l'indication proposée de Sutent vise une population de patient souffrant d'une maladie menaçant le pronostic vital, et dont l'espérance de vie est relativement courte. D'autres études de toxicité pour l'appareil reproducteur pourraient être nécessaires en vue d'autres indications.
Mutagénicité
La génotoxicité du sunitinib a été évaluée au moyen du test de mutations réversibles sur des bactéries (épreuve d'Ames), et le sunitinib n'a pas entraîné d'aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains prélevés dans le sang circulant. In vivo, le sunitinib n'a pas eu d'effet clastogène; en effet, il n'a pas provoqué la formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle osseuse de rats traités à des doses de sunitinib allant jusqu'à 1 500 mg/kg.
Cancérogénicité
Aucune étude sur la cancérogénicité du sunitinib n'a été menée.
3.2.4 Résumé et conclusion
L'étude a démontré que le sunitinib cible et bloque de façon sélective les voies de signalisation de nombreux récepteurs tyrosine kinases (RTK), et qu'il inhibe l'activité de la phosphorylase kinase (enzyme participant à la dégradation du glycogène), avec une affinité semblable à celle qu'il démontre dans l'inhibition des RTK ciblés. Bien que l'on n'ait pas pu déterminer l'effet de Sutent sur la phosphorylase kinase dans le muscle cardiaque, ce facteur pourrait être important étant donné que l'on a mis en lumière un risque de prolongation de l'intervalle QT dans des études non cliniques in vitro et in vivo. Toutefois, compte tenu de l' indication proposée et du contexte de la maladie, ce facteur est acceptable à condition que des mises en garde appropriées soient ajoutées à l'étiquetage et à la monographie de produit.
Certains effets observés lors des tests précliniques sur le sunitinib pourraient représenter un risque pour la santé humaine : effet sur la fonction surrénale, altération des cartilages de conjugaison (dysplasie physaire), toxicité hématopoïétique, toxicité pour l'appareil reproducteur (mortalité embryonnaire/foetale, avortements, malformations squelettiques) et décoloration du poil/des cheveux. Tous ces effets néfastes ont été mentionnés dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit.
À la lumière des données issues des études non cliniques, et compte tenu des modifications que l'on demande d'apporter à la monographie de produit, il n'y a dans l'ensemble aucune raison qui devrait empêcher l'autorisation de Sutent pour l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Pour évaluer la pharmacodynamique du sunitinib chez des patients, une seule étude a été fournie : il s'agissait d'une méta-analyse de la pharmacocinétique-pharmacodynamique dans une population de 443 patients évaluables, répartis dans six études, qui présentaient des tumeurs solides, des tumeurs stromales gastro-intestinales et un adénocarcinome rénal métastatique. Étant donné le caractère limité des données provenant des sujets du groupe placebo et le petit intervalle de doses étudié, cette étude n'a pas permis d'établir une corrélation entre les mesures d'efficacité et de tolérabilité et l'exposition.
Les paramètres de tolérabilité avaient été définis à l'avance et comprenaient les suivants : fatigue, nausées, vomissements, hypertension, baisse de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), neutropénie, thrombocytopénie, anémie, dysfonction pancréatique et rendement. Bien que ces paramètres de tolérabilité prédéfinis soient caractéristiques du profil d'innocuité connu du sunitinib, ils ne sont pas exhaustifs et, pour cette raison, ils pourraient ne pas être suffisants pour décrire le profil de tolérabilité du composé. Malgré ces limites, on a pu faire ressortir une relation avec l'exposition pour les paramètres suivants : délai avant la progression, fatigue, pression artérielle diastolique et nombre absolu de neutrophiles.
Les résultats de l'étude sur l'intervalle QT/QTc ont été soumis au cours de l'examen de cette présentation de drogue nouvelle, comme demandé; toutefois, l'évaluation clinique du risque de prolongation de l'intervalle QTc (exigée en vertu de la Ligne directrice E14 de l'ICH) nécessitera un examen distinct après la délivrance de l'Avis de conformité (AC). Entre temps, la monographie de produit décrit les effets cardiovasculaires non cliniques de Sutent tandis que la section sur la pharmacodynamique clinique signale l'absence de données cliniques concluantes sur l'intervalle QTc au moment de la délivrance de l'AC.
3.3.2 Pharmacocinétique
La pharmacocinétique du sunitinib et de son métabolite principal, le SU012662, a été évaluée chez 135 volontaires sains, chez 29 patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (études portant sur une dose unique) et chez 266 patients présentant des tumeurs malignes solides (études portant sur des doses multiples). Les conclusions de ces études ont démontré l'acceptabilité d'une dose fixe de 50 mg de Sutent selon un calendrier de 4 semaines de traitement et 2 semaines de repos, aux fins de l'élaboration des essais cliniques. Santé Canada émettra une décision concernant le changement éventuel, dans la monographie de produit, de la dose maximale recommandée au moment où il recevra les données nécessaires concernant l'innocuité de la dose de 75 mg chez les patients.
Absorption
Le sunitinib atteint sa concentration sérique maximale 6 à 12 heures (Tmax) après la prise du médicament aussi bien en dose unique qu'en doses multiples. L'absorption du métabolite SU012662 semblait plus variable et moins bien caractérisée que celle du composé parent. Malgré la variabilité du Tmax du métabolite, on n'a relevé aucun effet significatif sur l'ampleur de l'exposition au SU012662.
Un repas à haute teneur lipidique n'avait pas d'effets sur la biodisponibilité du sunitinib. Bien que l'on ait noté une diminution de la vitesse de formation et d'absorption du SU012662 (le métabolite actif), le repas n'avait pas d'effets sur l'ampleur de l'exposition au SU012662.
Des données comparatives sur la biodisponibilité ont été soumises pour les concentrations de 12,5 mg et de 50 mg de Sutent, mais non pour la concentration de 25 mg, étant donné que les concentrations de 25 mg et de 50 mg sont formulées de façon proportionnelle. Un examen des données a permis d'établir la bioéquivalence de la formulation commerciale proposée, soit les gélules. Les trois concentrations de Sutent répondent aux exigences de la Loi sur les aliments et drogues et de son règlement d'application pour ce qui est des données comparatives sur la biodisponibilité.
Distribution et liaison protéinique
La biodisponibilité absolue et le volume de distribution (Vd/F) du sunitinib et de son métabolite n'ont pu être déterminés. On estime que le Vd/F du sunitinib est de 2 230 L à la lumière des résultats d'une analyse de pharmacocinétique en population chez des sujets sains et des sujets cancéreux. Cette estimation est conforme au Vd/F d'importance mesuré dans les modèles animaux (rats et singes), et conforme également à la liaison protéinique du médicament observée lors des évaluations non cliniques. On n'a pas évalué directement la liaison protéinique dans les études cliniques.
Métabolisme et élimination
La biotransformation du sunitinib se fait principalement sous la médiation d'une isoenzyme du cytochrome P450 et aboutit à la production du métabolite actif SU012662. Le sunitinib et le SU012662 sont les seuls composés reliés au médicament qui sont mesurables dans la circulation systémique. D'autres métabolites mineurs ont été observés à de très faibles taux dans l'urine et/ou les selles.
Le métabolisme et l'élimination du sunitinib ont été évalués par une étude du bilan de masse menée chez des sujets sains à l'aide de [14C] sunitinib. Au total, 77 % de la dose radioactive a été retrouvé, dont 61 % dans les selles et 16 % dans l'urine, le sunitinib constituant le principal composant retrouvé dans le plasma, les selles et l'urine, suivi du SU012662. La dose radioactive a en majorité été éliminée dans les 7 premiers jours. Les résultats indiquent que l'excrétion par les selles est la principale voie d'élimination, et ils sont conformes aux évaluations précliniques. La clairance totale après administration orale (CL/F) a varié entre 34 et 62 L/h selon les résultats tirés des évaluations de l'administration de doses uniques et de doses multiples chez des sujets sains et des sujets cancéreux.
Interactions médicament-médicament
Selon les évaluations précliniques, la CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme aussi bien du sunitinib que du SU012662. On a étudié, chez des sujets sains, l'effet de l'administration soit de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, ou de rifampine, un puissant inducteur de la CYP3A4, sur le métabolisme du sunitinib et du SU012662.
Inhibiteurs de la CYP3A4
L'administration de kétoconazole (un puissant inhibiteur de la CYP3A4) a entraîné une augmentation significative des paramètres suivants d'exposition au sunitinib : Cmax moyenne du sunitinib, ASC0-24h et ASC0-∞. Le Tmax et la demi-vie n'ont pas été affectés, ce qui porte à croire que le kétoconazole influe sur la clairance présystémique. L'administration de kétoconazole a entraîné des baisses significatives de la Cmax, de l'ASC0-24h et de l'ASC0-∞, et une augmentation du Tmax du SU012662. L'effet sur le métabolite était moindre que celui sur le composé parent. Dans cette étude, la Cmax, l'ASC0-24h et l'ASC0-∞ semblaient plus élevées chez les sujets asiatiques que chez les sujets de race blanche, phénomène qui pourrait être attribuable au plus faible poids corporel des Asiatiques.
Inducteurs de la CYP3A4
L'administration de rifampine (un puissant inducteur de la CYP3A4) a entraîné une baisse significative de la Cmax, de l'ASC0-24h et de l'ASC0-∞ du sunitinib. On n'a pas observé d'effets sur le Tmax, et seulement une légère diminution de la demi-vie, ce qui est conforme avec l'induction de la CYP3A4. Par ailleurs, l'administration de rifampine a causé une augmentation de la Cmax, de l'ASC0-24h et de l'ASC0-∞ du SU012662. On a noté une diminution de la demi-vie, qui coïncide avec une hausse du métabolisme par le biais de l'induction de la CYP3A4. L'effet de la rifampine sur le métabolisme du métabolite n'était pas aussi important que l'effet causé sur le composé parent, du fait que la formation et le métabolisme du SU012662 sont censés augmenter avec l'induction de la CYP3A4. Dans cette étude, il semble que l'exposition des sujets japonais au SU012662 ait été plus élevée.
Populations spéciales
Aucune étude clinique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'analyse des données démographiques des études pharmacocinétiques en population porte à croire que l'âge, le poids corporel, la clairance de la créatinine, la race, le sexe ou le score ECOG n'ont pas d'effets cliniques importants sur la pharmacocinétique du sunitinib ou du métabolite actif.
On n'a pas fourni de données pharmacocinétiques chez les enfants.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité clinique du sunitinib a été étudiée dans un essai pivotal de phase III, multicentrique, randomisé, à double insu et à deux groupes, contrôlée contre placebo, soit l'étude A6181004 (n = 312), et dans une étude justificative de phase I/II (n = 55). Dans l'étude A6181004, on a évalué l'efficacité de Sutent par rapport à un placebo chez 312 patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales dont le cancer avait évolué pendant un traitement antérieur par le mésylate d'imatinib (imatinib) ou qui avaient manifesté une intolérance à l'imatinib. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu les meilleurs soins d'appoint en plus du traitement à l'étude. Le traitement a été dispensé en cycles de 6 semaines, c'est-à-dire 4 semaines d'administration quotidienne de Sutent ou du placebo suivies de 2 semaines de repos. Pour chaque patient choisi aléatoirement pour faire partie du groupe placebo, deux patients étaient choisis aléatoirement pour recevoir Sutent.
L'étude A6181004 avait pour principal objectif de comparer le délai avant la progression tumorale entre des patients recevant Sutent et des patients recevant un placebo. Au moment de l'analyse intermédiaire prévue (lorsque qu'un peu plus de la moitié des événements requis aux fins de l'analyse finale avaient été signalés), on a noté un avantage significatif sur le plan statistique de Sutent par rapport au placebo (délai médian avant la progression tumorale de 27,3 semaines par rapport à 6,4 semaines, RC 0,329, IC à 95 % 0,233 à 0,466, p < 0,001). À la lumière de ces résultats, le Comité de surveillance des données d'innocuité a recommandé que l'insu soit levée et que l'on permette au groupe placebo de recevoir le traitement actif (Sutent). Cette présentation et autorisation sont donc fondées sur des données d'analyses intermédiaires qui sont convaincantes sur le plan aussi bien statistique que clinique. Les données sur la survie ne sont pas encore prêtes. La monographie de produit indique clairement que l'efficacité du produit chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales est fondée sur des données provisoires et que les avantages à long terme n'ont pas encore été démontrés. L'étiquetage et la monographie de produit fournissent des mises en garde claires sur la toxicité potentielle de Sutent. Le rapport clinique final sera soumis à Santé Canada lorsqu'il sera prêt.
Les paramètres d'efficacité secondaires étaient les suivants : survie globale; survie sans progression de la maladie; taux de réponse objective; durée de la réponse; qualité de vie. On n'avait pas de données sur la survie globale médiane dans l'un ou l'autre des groupes de traitement. Deux des paramètres secondaires coïncidaient avec les résultats obtenus pour le paramètre principal. Les résultats concernant la survie sans progression médiane étaient en accord avec le paramètre d'efficacité principal (24,6 semaines, IC à 95 % 12,1 à 28,3 contre 6,0 semaines, IC à 95 % 4,4 à 10,0). Le taux de réponse objective était de 6,8 % dans le groupe recevant Sutent (14 réponses partielles) contre 0 % dans le groupe placebo. Les données concernant la durée de la réponse et la qualité de vie n'étaient pas concluantes.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité clinique a été étudiée dans l'essai pivotal de phase III A6181004 (n = 312) et une étude justificative de phase I/II (n = 55). Voir la section 3.3.3 Efficacité clinique pour une description de l'essai pivotal.
Dans l'étude A6181004, les effets indésirables courants (≥10 %) observés chez les patients utilisant Sutent étaient les suivants : hypertension, troubles gastro-intestinaux, atteintes cutanées et capillaires, altération du goût, fatigue, anorexie, anémie et anomalies des résultats d'analyses de laboratoire. Les anomalies de résultats de laboratoire courantes (≥10 %) comprenaient les suivantes : élévation des résultats d'évaluation de la fonction hépatique et du taux d'enzymes pancréatiques, anomalies électrolytiques, neutropénie et thrombocytopénie. Toutefois, étant donné les avantages cliniques du médicament pour cette indication, les effets indésirables sont considérés comme acceptables.
Les remarques suivantes concernant l'innocuité sont incluses dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit. Les statistiques sont tirées de l'essai pivotal A6181004.
Anomalies cutanées et tissulaires
Chez environ 26 % des patients, on a observé une décoloration cutanée de grade 1 et 2 qui aurait pu être attribuable à la couleur du principe actif (jaune). En outre, on a noté une dépigmentation des cheveux ou de la peau, dont le mécanisme est inconnu. Des irruptions sur la paume des mains et la plante des pieds (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et des éruptions générales ont également été signalées chez environ 15 % des patients. Ces effets n'étaient pas cumulatifs, étaient habituellement réversibles et, généralement, n'entraînaient pas l'arrêt du traitement.
Effets gastro-intestinaux
Les effets gastro-intestinaux liés au traitement le plus souvent signalés chez les patients recevant Sutent étaient les suivants : nausées (33 %), diarrhée (41 %), stomatitite (16 %), dyspepsie (15 %) et vomissements (25 %). Les soins d'appoint pour les effets indésirables de nature gastro-intestinale comprenaient l'administration de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques.
Effets de nature hémorragique
Des hémorragies tumorales reliées au traitement sont survenues chez 4 patients traités par Sutent (2 %), tandis qu'aucune hémorragie tumorale n'a été observée chez les patients recevant le placebo. Étant donné l'action anti-angiogénésique de Sutent, cet effet néfaste n'est pas surprenant. Les hémorragies tumorales étaient plus fréquentes chez les patients présentant des tumeurs pulmonaires (2 patients atteints d'un adénocarcinome rénal métastatique ont présenté une hémoptysie, tandis que 2 patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses [Sutent n'est pas approuvé pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules] sont morts d'une hémorragie pulmonaire). En outre, de rares cas de perforation gastro-intestinale fatale (vraisemblablement attribuables à une nécrose tumorale) se sont produits chez des patients atteints d'une tumeur abdominale traités par Sutent. Les médecins prescripteurs devraient surveiller de tels événements hémorragiques et effectuer systématiquement une série d'hémogrammes et un examen physique.
Effets hématologiques
Bien que Sutent n'ait pas un effet myélosuppresseur aussi important que celui de la chimiothérapie classique, ce type d'effet peut se produire. On a observé une baisse du nombre absolu de neutrophiles de grade 3 chez 13,1 % des patients, et de grade 4 chez environ 0,9 % des patients. Une thrombocytopénie de grade 3 et de grade 4 a été signalée chez 4 % et 0,5 % des patients, respectivement. Un patient a présenté une neutropénie fébrile. Ces effets n'étaient pas cumulatifs, étaient habituellement réversibles et, généralement, n'entraînaient pas l'arrêt du traitement. On recommande d'effectuer un hémogramme au début de chaque cycle de traitement chez les patients recevant Sutent.
Effets cardiovasculaires
Chez 22 patients (11 %) recevant Sutent et 3 patients (3 %) recevant le placebo, on a noté des valeurs de FEVG liées au traitement inférieures à la limite inférieure de la normale. Les patients ayant subi des incidents cardiaques dans les 12 mois précédant l'administration du sunitinib avaient été exclus de l'étude. On ne sait donc pas si les patients présentant des anomalies cardiaques antérieures ont un risque plus élevé de dysfonction ventriculaire gauche liée au médicament. On recommande aux médecins de bien peser ce risque par rapport aux avantages éventuels du médicament.
Hypertension
Une hypertension (tous les grades) a été signalée chez 51 des 257 patients (19 %) recevant Sutent et chez 7 des 102 patients (7 %) recevant le placebo. Une hypertension sévère (systolique > 200 mm Hg ou diastolique > 110 mm Hg) a été observée chez 9 des 237 patients (4 %) traités par Sutent, mais chez aucun des patients recevant le placebo. Aucun cas d'hypertension de grade 4 n'a été signalé. Aucun patient n'a cessé d'utiliser Sutent en raison d'un problème d'hypertension.
Effet toxique sur les glandes surrénales
Un effet sur la fonction surrénale a été observé chez le rat et le singe à des expositions plasmatiques aussi basses que 1,1 fois l'exposition de l'humain au médicament. Chez l'humain, l'étude A6181004 a fait ressortir une diminution de la hausse normale du taux de cortisol en réponse au test au gel de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) chez 13 patients traités par Sutent, mais aucun changement structurel des glandes surrénales n'a été décelé au tomodensitogramme ou par IRM. Il se peut que les patients recevant Sutent qui subissent un stress physiologique, par exemple une infection, une chirurgie ou un traumatisme, soient incapables de produire une réponse surrénale appropriée en raison d'un effet toxique sub-clinique sur les glandes surrénales. Les médecins qui prescrivent Sutent devraient donc surveiller l'insuffisance surrénale chez les patients qui subissent un stress physiologique, par exemple une infection sévère, une chirurgie ou un traumatisme.
En résumé, les données soumises à l'appui de l'utilisation de Sutent dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales sont jugées adéquates. La monographie de produit fait état des questions relatives à l'innocuité décrites ci-dessus.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Sutent a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire. Ce médicament s'est révélé d'une efficacité significativement supérieure, de sorte qu'on peut conclure à une amélioration du profil global avantages/risques par rapport aux traitements existants. À l'heure actuelle, il n'existe pas de traitement efficace pour les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales qui sont réfractaires ou deviennent intolérants au mésylate d'imatinib, le seul traitement non chirurgical efficace contre ce type de cancer dont la vente est autorisée au Canada. Selon l'essai pivotal, Sutent est efficace dans chacune de ces populations, comme l'atteste l'évaluation effectuée en laboratoire de radiologie par un tiers indépendant qui a mis en évidence un délai médian avant la progression de 27,3 semaines, comparativement à 6,4 semaines pour le placebo. Le fait que Sutent procure aux patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales un délai avant la progression tumorale pouvant être quatre fois supérieur au délai normal est considéré comme un avantage pour le patient. Ces résultats sont jugés importants sur le plan clinique, compte tenu des effets secondaires de Sutent et du risque peu important d'effets toxiques graves. Ce risque peut être atténué par un étiquetage clair, de manière à permettre aux patients l'accès à une nouvelle option thérapeutique. La monographie de produit indique clairement que l'efficacité de Sutent chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales est fondée sur des données provisoires et que les avantages à long terme de ce traitement ne sont pas encore démontrés.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Sutent a un profil avantages/risques favorable au traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales après l'échec d'un traitement par le mésylate d'imatinib en raison d'une résistance ou d'une intolérance à l'imatinib. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: Sutent