Sommaire des motifs de décision portant sur Tasigna

3.3.1 Pharmacodynamique

Selon la publication et les données cliniques expérimentales fournies, le nilotinib inhibe les voies de signalisation situées en aval, notamment la voie de PI3K/AKT, de STAT5 et de Crkl, et provoque l'apoptose des cellules Bcr-Abl positives. Les résultats préliminaires d'une analyse par transfert Western des effets post-traitement sur p-Crkl ont indiqué des baisses de ce dernier chez 16 patients sur 19.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale d'une seule dose de nilotinib chez des sujets en bonne santé, l'absorption de nilotinib a été estimée à environ 30 %.

L'absorption du nilotinib était considérablement plus importante lorsque celui-ci était ingéré avec des aliments. La hausse, en pourcentage, des paramètres liés à l'exposition au médicament, soit la Cmax et l'ASC, était associée à la teneur en matières grasses des aliments et au moment de l'ingestion des aliments par rapport à celui de l'administration du nilotinib.

Distribution

Le nilotinib se liait fortement aux protéines plasmatiques humaines (~ 98 %), aux protéines sériques humaines (~ 99 %), à l'albumine sérique humaine (~ 94 %) et à l'α1-glycoprotéine acide (~ 94 %). La liaison aux protéines était indépendante de la concentration du médicament testée.

Métabolisme

Les études in vitro laissent croire que l'isoenzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable de la métabolisation du nilotinib.

On a caractérisé 15 métabolites; toutefois, le nilotinib correspondait à 87,5 % ± 9,2 % de l'exposition totale dans le sérum entre 0 et 48 heures; aucun des métabolites n'a affiché une activité pharmacologique importante.

Excrétion

Dans les 7 jours suivant l'administration, on a récupéré plus de 90 % de la dose administrée, dont une proportion de 93 % se trouvait dans les selles. Cette observation implique qu'il n'y a pas eu d'accumulation importante de nilotinib ou de ses métabolites dans les tissus après l'administration d'une dose unique. La quantité moyenne de médicament inchangé trouvée dans les selles correspondait à 68,5 % de la dose.

Interactions médicamenteuses

L'administration du nilotinib en association avec le midazolam (tous deux métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4) a mis en évidence une interaction médicamenteuse possible entre le nilotinib et d'autres médicaments administrés en concomitance et métabolisés par une voie semblable.

L'administration du nilotinib en association avec le kétoconazole, un inhibiteur bien connu du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'exposition au nilotinib et, parallèlement, de la fréquence des maux de tête.

Au cours des études non cliniques, il a été établi que le nilotinib était un substrat et un inhibiteur de la p-gp.

Les études non cliniques ont indiqué que le nilotinib inhibait vraisemblablement les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4/5 chez l'humain à la concentration maximale (Cmax) à l'état d'équilibre, soit 4,3 μM. Bien que l'on ait réalisé une étude sur le midazolam (pour vérifier l'inhibition de la CYP3A4 par le nilotinib), aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets du nilotinib sur la CYP2C8. Le promoteur projette d'effectuer une étude clinique sur l'interaction médicamenteuse avec un substrat de la CYP2C9, aux concentrations de nilotinib d'intérêt clinique. Si les résultats indiquent une interaction cliniquement pertinente, le promoteur réalisera une étude clinique additionnelle sur un substrat de la CYP2C8.

Populations particulières

Une étude pharmacocinétique en population a été menée pour étudier les effets des covariables sur la pharmacocinétique du nilotinib. La biodisponibilité du nilotinib était environ 20 % plus élevée chez les femmes, mais l'âge, le poids corporel et les médicaments administrés en concomitance n'ont pas eu d'effets pertinents sur la pharmacocinétique.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Tasigna* s'appuyait sur une analyse provisoire de la phase II de l'étude 2101 évaluant le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase accélérée (PA) chez des patients adultes chromosome Philadelphie positifs (Ph+), résistants ou intolérants à l'imatinib. La résistance à l'imatinib incluait les cas suivants : impossibilité d'obtenir une réponse hématologique complète (dans un délai de 3 mois), une réponse cytogénétique (dans un délai de 6 mois) ou une réponse cytogénétique importante (dans un délai de 12 mois) ou reprise de l'évolution de la maladie après avoir obtenu une réponse cytogénétique ou hématologique. Les patients intolérants à l'imatinib étaient ceux qui avaient abandonné cet agent pour des raisons de toxicité et qui ne présentaient pas de réponse cytogénétique majeure au moment de leur recrutement. Dans l'ensemble, 73 % des patients étaient résistants à l'imatinib et 27 % y étaient intolérants. La majeure partie des patients étaient atteints de LMC depuis longtemps et avaient reçu auparavant de nombreux traitements au moyen d'autres agents antinéoplasiques comme l'imatinib, l'hydroxyurée, l'interféron ou une greffe de cellules souches, laquelle avait échoué.

La dose de Tasigna* utilisée durant la phase II était de 400 mg deux fois par jour (bid). Elle pouvait être augmentée à 600 mg bid selon les critères d'augmentation de la dose, notamment si elle n'avait pas été diminuée auparavant en raison d'effets toxiques, en l'absence de réactions indésirables graves au médicament et d'effets toxiques hématologiques graves non liés à la leucémie. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'exposition au nilotinib n'était pas proportionnelle à la dose chez les patients ayant reçu 400 mg bid ou 600 mg bid. Le paramètre primaire d'efficacité était mixte et correspondait à la réponse hématologique globale confirmée, définie comme étant une réponse hématologique complète, une réponse de la moelle osseuse/l'absence de signes de leucémie, et le retour à la phase chronique.

La première analyse de l'efficacité portait sur les données obtenues chez les 64 premiers patients atteints de LMC-PA qui ont terminé le traitement de 4 mois par Tasigna* à la dose de 400 mg bid. Sur ces 64 patients, 51,7 % avaient été traités auparavant avec une dose d'imatinib ≥ 800 mg, qui était la dose la plus élevée reçue, et 33,7 %, une dose de 600 à 800 mg d'imatinib, qui était aussi la dose la plus élevée reçue. Au total, 84,3 % des patients étaient résistants à l'imatinib, et 15,7 % y étaient intolérants. Les résultats relatifs au paramètre primaire d'efficacité indiquaient que 43,8 % des patients avaient eu une réponse hématologique globale. La durée médiane de la réponse hématologique était de 10,2 mois, et le délai médian avant la réponse était de 1 mois. Un paramètre secondaire était le taux de réponse cytogénétique global, lequel a été établi à 31,3 % des patients, avec un délai médian avant la réponse de 2 mois. Bien que 44 % des patients traités aient eu une réponse hématologique, la pertinence clinique de la définition de la réponse hématologique (paramètre mixte) était contestable. On a estimé qu'il était nécessaire de recourir à un temps d'exposition plus long (qui avoisine la durée médiane de la réponse) pour évaluer adéquatement les risques et les avantages.

Le promoteur a donc présenté un rapport mis à jour reposant sur Une étude d'efficacité et d'innocuité d'une durée de 120 jours. Cette étude comprenait les données sur le suivi de 4 mois des 64 patients atteints de LMC-PA mentionnés précédemment, de même que les données d'une étude de 4 mois sur 41 autres patients atteints de LMC-PA (recrutés depuis la présentation initiale). Au total, 105 patients atteints de LMC-PA ont reçu 400 mg de Tasigna* bid par voie orale; de ces patients, 24 ont vu leur dose augmenter à 600 mg bid. Le paramètre primaire d'efficacité était la réponse hématologique globale confirmée, définie comme étant une réponse hématologique complète ou l'absence de signes de leucémie. Chez les 105 patients (64 patients provenant du premier recrutement et 41 patients, du recrutement additionnel), le taux de réponse hématologique globale s'élevait à 26 %. Le temps médian d'exposition s'établissait à 190,5 jours. Chez deux patients, des signes de leucémie sont réapparus, et chez les 19 patients ayant eu une réponse hématologique complète confirmée, cette réponse s'est maintenue. La durée de la réponse hématologique complète variait de 2,8 mois à 14,0 mois.

Chez les 64 premiers patients atteints de LMC-PA successivement recrutés, la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte; chez 68 % des patients répondeurs, la réponse s'est maintenue pendant 8 mois. Dans les deux groupes, la durée médiane de survie sans progression n'a pas été atteinte.

Un de plusieurs paramètres secondaires d'efficacité était la réponse cytogénétique. Le taux de réponse cytogénétique majeure non confirmée s'élevait à 23,4 % (15 patients sur 64) et à 17 % (4 patients sur 41) chez les patients atteints de LMC-PA du premier recrutement et du recrutement additionnel, respectivement. Le taux global de réponse cytogénétique majeure non confirmée était de 21 %.

Après un examen des données additionnelles fournies, on a conclu que Tasigna* a montré des signes prometteurs d'efficacité clinique chez les patients atteints de LMC-PA résistants ou intolérants à l'imatinib. Le promoteur a accepté de présenter les résultats finaux sur l'efficacité du produit provenant de l'étude 2101.

3.3.4 Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Tasigna* s'appuyait sur une analyse provisoire de la phase II de l'étude 2101, encore en cours. On a évalué principalement les données provenant de patients atteints de LMC en phase chronique (PC) et en phase accélérée (PA), résistants/intolérants à l'imatinib. La dose standard était de 400 mg bid. Pour obtenir de plus amples renseignements au sujet de l'étude 2101, consulter la section 3.3.3 Efficacité clinique.

La première analyse sur l'innocuité portait sur 371 patients (84 % étaient classés comme étant de race blanche), et la durée médiane de l'exposition s'établissait à 4,8 mois. Parmi les événements indésirables (EI) non hématologiques les plus fréquents figuraient les éruptions cutanées, les nausées, les céphalées, le prurit, la fatigue, la constipation et la diarrhée. Les EI de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les suivants : thrombocytopénie (22,4 %), neutropénie (15,6 %), anémie (7,3 %) et élévation du taux de lipase (5,4 %). Dans l'ensemble, les EI graves les plus fréquents étaient hématologiques et associés au système lymphatique (6,7 %; thrombocytopénie, neutropénie, neutropénie fébrile, anémie, leucopénie). Chez les patients atteints de LMC-PA, 19,1 % ont présenté des EI graves hématologiques et des troubles du système lymphatique et 5,1 % ont connu un trouble cardiaque (infarctus du myocarde, angine de poitrine, fibrillation auriculaire, épanchement péricardique, péricardite, dysfonctionnement ventriculaire). Les taux anormaux d'albumine, de transaminases hépatiques AST/ALT, de phosphatase alcaline sérique et de bilirubine totale laissent penser que Tasigna* a des effets indésirables hépatotoxiques d'intérêt clinique. On a observé une élévation du taux de lipase sérique. Peu de ces hausses étaient associées à une douleur abdominale ou à une pancréatite. Le traitement par Tasigna* a entraîné un allongement de l'intervalle QT, dépendant de la dose. Afin d'évaluer en détail ces effets toxiques, on a estimé qu'il était nécessaire d'obtenir des données sur une exposition plus longue et une population plus grande.

Le promoteur a alors présenté un rapport mis à jour reposant sur Une étude d'efficacité et d'innocuité d'une durée de 120 jours. Les données d'une période additionnelle de 4 mois portant sur tous les paramètres d'innocuité présentés dans la demande initiale provenaient d'un plus grand nombre de patients (n = 318 chez les patients atteints de LMC-PC et n = 120 chez les patients atteints de LMC-PA). Au moment de la collecte des données, 46 % des patients atteints de LMC-PC et 30,8 % des patients atteints de LMC-PA avaient été exposés pendant une durée variant entre 6 et < 12 mois. L'intensité de dose médiane était de 796,6 mg/jour et correspondait à la dose de 400 mg bid indiquée.

Les renseignements de pharmacovigilance mis à jour concordaient avec les données de la présentation initiale. Globalement, les EI les plus fréquents comprenaient les troubles gastro-intestinaux, les affections de la peau et du tissu sous-cutané, les troubles du système nerveux ainsi que les troubles hématologiques et du système lymphatique. 

La fréquence globale des EI liés au médicament s'élevait à 90,9 % chez les personnes atteintes de LMC-PC et à 79,2 % chez les patients en PA. Les EI associés au médicament les plus fréquents observés chez les patients atteints de LMC-PC étaient les suivants : éruption cutanée (28,3 %), thrombocytopénie (25,8 %), prurit (23,6 %), nausées (22,3 %), fatigue (19,8 %), céphalées (17,6 %), neutropénie (13,8 %) et élévation du taux de lipase (11,9 %). Parmi les EI liés au médicament les plus fréquents observés chez les patients atteints de LMC-PA figuraient la thrombocytopénie (31,7 %), l'éruption cutanée (20,8 %), la neutropénie (20 %), le prurit (17,5 %), l'anémie (15 %), l'élévation du taux de lipase (11,8 %) et la constipation (10,8 %). On a constaté des cas de pancréatite chez 0,9 % et 0,8 % des patients atteints de LMC-PC et de LMC-PA, respectivement.

Les patients présentant des EI de grade 3 ou 4 correspondaient à 69,5 % de la population atteinte de LMC-PC et à 67,5 % de celle atteinte de LMC-PA. Les EI de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans la population atteinte de LMC-PC comprenaient la thrombocytopénie (25,3 %), la neutropénie (16,7 %), l'anémie (8,7 %) et l'élévation du taux de lipase (7,5 %). Chez les patients atteints de LMC-PA, les EI de grade 3 ou 4 étaient la thrombocytopénie (34,2 %), la neutropénie (20 %), l'anémie (13,3 %) et la hausse du taux de lipase (9,2 %), et également, la leucopénie (6,7 %), la pneumonie (4,2 %) et la diminution du taux d'hémoglobine (4,2 %).

Les EI graves les plus fréquents étaient les anomalies hématologiques, les troubles du système lymphatique (7,3 %), les troubles cardiaques (5,7 %), les infections et les infestations (5,5 %), les troubles généraux, les affections liées au point d'administration (5,3 %) et les troubles gastro-intestinaux (4,6 %).

Chez les patients atteints de LMC-PC, les anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 les plus fréquentes, nouvellement apparues ou s'aggravant, concernaient la numération plaquettaire (28,5 %), les neutrophiles (28,3 %) et le nombre absolu de lymphocytes (24 %). Dans la population atteinte de LMC-PA, des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 concernaient la numération plaquettaire (37,4 %), les neutrophiles (37,1 %), le nombre absolu de lymphocytes (35,1 %), la numération des leucocytes (30,5 %) et l'hémoglobine (22,9 %).

Dans la population atteinte de LMC-PC, les anomalies biochimiques de grade 3 ou 4 les plus fréquentes, nouvellement apparues ou s'aggravant, étaient les suivantes : augmentation du taux de lipase (15,1 %), hyperglycémie (10,7 %), hypophosphatémie (9,7 %) et hausse du taux de bilirubine totale (8,6 %). Dans la population atteinte de LMC-PA, les rapports ont indiqué une hausse du taux de lipase (16,8 %), du taux de bilirubine totale (10,3 %), de la hypophosphatémie (9,7 %) et de l'hyperglycémie (4,4 %).

Il a été établi que Tasigna* allonge la repolarisation ventriculaire cardiaque, mesurée comme étant l'intervalle QT. Chez plusieurs patients, on avait observé que l'intervalle QTcF s'était allongé de > 30 msec par rapport aux valeurs de référence (33 % des patients atteints de LMC-PC, 40,8 % des patients atteints de LMC-PA). Des allongements de QTcF > 60 msec ont été signalés chez 1,9 % des patients atteint de LMC-PC et 2,5 % des patients en PA. Dans la population atteinte de LMC-PC, les EI cardiaques entraînant un abandon étaient les suivants : infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, angine de poitrine et artériosclérose coronaire (un patient chacun). Seulement deux EI cardiaques, l'infarctus du myocarde et la fibrillation auriculaire (un patient chacun), ont mené à un abandon dans la population atteinte de LMC-PA. Dans les deux populations à l'étude, on n'a relevé aucun épisode de torsades de pointes et aucun décès causé par des arythmies. Il a été démontré que Tasigna* pouvait allonger l'intervalle QT; des cas de mort subite ont d'ailleurs été signalés chez les patients ayant reçu Tasigna* (10 patients sur 2 800). Par conséquent, le médicament est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome du QT long. On limitera aussi l'utilisation de Tasigna* chez les patients qui courent un risque important d'allongement de l'intervalle QT, c'est-à-dire (c.-à-d.) ceux qui prennent des médicaments reconnus pour allonger l'intervalle QT et ceux qui présentent des anomalies électrolytiques.

Le traitement par Tasigna* peut entraîner une augmentation des taux de bilirubine, des enzymes hépatiques transaminases et de phosphatase alcaline. En outre, on a observé des élévations des taux de lipase et d'amylase. Il faut utiliser Tasigna * avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou ayant des antécédents de pancréatite. Les mises en garde et mesures préventives inscrites dans la monographie de produit approuvée traitent adéquatement de tous les problèmes d'innocuité soulevés. Il faudra procéder à d'autres études afin de vérifier les avantages cliniques de Tasigna*.

3.3.5 Questions à résoudre

En conformité avec les dispositions de la Politique sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports suivants :

• Les résultats finaux sur l'efficacité de l'étude 2101 menée chez des patients atteints de LMC-PA résistants ou intolérants à l'imatinib et l'ensemble des données sur l'innocuité de cette étude.
• Un rapport sur une étude clinique effectuée pour évaluer l'utilisation de Tasigna*  chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• Un rapport sur une étude clinique sur l'interaction médicamenteuse menée avec le substrat de l'isoenzyme CYP2C9 à des concentrations de nilotinib d'intérêt clinique. Si les résultats indiquent une interaction pertinente sur le plan clinique, une étude clinique additionnelle réalisée avec le substrat de CYP2C8 devra être menée.
• Un rapport sur l'évaluation non clinique de l'innocuité du nilotinib sur la fonction cardiaque (études in vivo et in vitro).
• Un rapport sur une étude de deux ans menée sur la cancérogénicité à long terme du nilotinib chez le rat.