Sommaire des motifs de décision portant sur Toctino

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Toctino

Alitrétinoïne, 10 mg et 30 mg, Gélule, Orale

Basilea Pharmaceuticals Corp.

No de contrôle de la présentation : 119010

Émis le : 2010-04-12

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Toctino

Fabricant/promoteur :

Basilea Pharmaceuticals Corp.

Ingrédient médicinal :

Alitrétinoïne

Dénomination commune internationale :

Alitrétinoïne

Concentration :

10 mg et 30 mg

Forme posologique :

Gélule

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02337630 - 10 mg
  • 02337649 - 30 mg

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Agent immunomodulateur/anti-inflammatoire

Ingrédients non médicinaux :

Contenu de la gélule : DL-alpha-tocophérol, triglycérides à chaîne moyenne, huile de soja partiellement hydrogénée, huile de soja, cire jaune.

Enveloppe de la gélule : Gélatine, glycérol, oxyde de fer, sorbitol, eau purifiée.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 119010

Date de la présentation :

2007-12-19

Date de l'autorisation :

2009-11-13
2 Avis de décision

Le 13 novembre 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Basilea Pharmaceuticals Corp. un avis de conformité du produit pharmaceutique Toctino.

Toctino contient l'ingrédient médicinal alitrétinoïne, un agent immunomodulateur et anti-inflammatoire.

Toctino est indiqué dans le traitement chez l'adulte de l'eczéma chronique sévère des mains résistant aux corticostéroïdes topiques puissants. L'alitrétinoïne joue un rôle anti-inflammatoire et immunomodulateur par la régulation négative de la production de chimiokines dans les kératinocytes stimulés par les cytokines. En outre, l'alitrétinoïne neutralise l'expansion des leucocytes activés par les cytokines et celle des cellules APC (Antigen Presenting Cells).

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité de Toctino chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains résistant au traitement par corticostéroïdes topiques puissants ont fait l'objet de deux études de phase III menées à double insu et contrôlées avec placebo. La durée du traitement variait entre 12 et 24 semaines. Au total, 1032 patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains ont participé aux études. Le traitement par l'alitrétinoïne a entraîné une disparition totale ou partielle de l'eczéma des mains dans un nombre significativement plus important de cas, comparativement au placebo. Selon les observations, le taux de réponse dépendait de la dose. Le taux de réponse associé à divers sous-types d'eczéma chronique des mains dépendait également de la dose, sauf chez les patients atteints de dyshidrose. Le profil d'innocuité de Toctino correspond à celui des rétinoïdes. Toctino est fortement tératogène et ne devrait être prescrit que par des médecins qui connaissent les conditions s'appliquant à l'administration systémique des rétinoïdes et qui comprennent les risques de tératogénicité chez les femmes en âge de procréer. Un plan adéquat de gestion des risques a été mis en place et la monographie de produit contient les renseignements pertinents, du même type que ceux qui accompagnent les autres rétinoïdes présentement commercialisés au Canada.

Toctino (10 mg et 30 mg, alitrétinoïne) est offert en gélules. L'intervalle posologique recommandé pour Toctino est de 10 mg à 30 mg une fois par jour avec un repas. La dose initiale recommandée est de 30 mg une fois par jour. La réduction de la dose à 10 mg une fois par jour est à envisager chez les patients présentant des effets indésirables inacceptables. Les patients à risque élevé d'événement cardiaque devraient être traités par la plus faible dose possible de Toctino et être étroitement suivis en raison de l'augmentation de la lipidémie. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

Toctino est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

Toctino est également contre-indiqué chez les patients :

  • atteints d'insuffisance hépatique;
  • atteints d'insuffisance rénale grave;
  • atteints d'hypercholestérolémie non maîtrisée;
  • atteints d'hypertriglycéridémie non maîtrisée;
  • atteints d'hypothyroïdie non maîtrisée;
  • atteints d'hypervitaminose A;
  • atteints d'hypersensibilité à l'alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l'un ou l'autre des excipients;
  • atteints d'intolérance héréditaire au fructose (rare);
  • recevant un traitement concomitant par tétracyclines.

Toctino devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Toctino sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Toctino est favorable au traitement chez l'adulte de l'eczéma chronique sévère des mains résistant aux corticostéroïdes topiques puissants.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

Le 19 décembre 2007, une présentation de drogue nouvelle portant sur Toctino a été soumise à Santé Canada. Lors de l'examen du document, des réserves ont été formulées quant à la méthode utilisée pour les analyses effectuées dans l'étude pivotale de biodisponibilité comparative (BAP00300) et quant au fait que les données étaient insuffisantes pour permettre la caractérisation de l'effet de l'ingestion d'aliments sur les gélules proposées de Toctino. Ces réserves ont été communiquées au promoteur au moyen d'un Avis de non-conformité (ANC) daté du 11 février 2009. En réponse à l'ANC, le promoteur a résolu les problèmes soulevés et a fourni des renseignements supplémentaires pour la monographie de produit; un Avis de conformité a donc été émis le 13 novembre 2009. Ces événements et les dates correspondantes figurent dans la section 4 Étapes importantes de la présentation. Pour obtenir de l'information plus détaillée, consulter la section Études de biodisponibilité comparative au point 3.3.2 Pharmacocinétique.

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux

L'alitrétinoïne, l'ingrédient médicinal de Toctino, est un agent immunomodulateur et anti-inflammatoire. On croit que l'alitrétinoïne, qui appartient à la famille des rétinoïdes, modifie le système immunitaire et a un effet anti-inflammatoire sur les lésions eczémateuses des mains en réduisant la production de certaines substances responsables de l'inflammation. L'alitrétinoïne atténuerait ainsi les lésions eczémateuses et favoriserait la guérison.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La substance médicamenteuse, l'alitrétinoïne, est un dérivé synthétique. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Caractérisation

La structure de l'alitrétinoïne a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiés au moyen d'études toxicologiques et d'analyses de lots; ils sont donc considérés comme acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de l'alitrétinoïne ont été jugées acceptables.

Aucune lacune n'a été relevée en ce qui concerne les rapports de validation.

Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.

L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition

Le produit pharmaceutique, Toctino, est offert en gélules ovales, en deux concentrations : une gélule de 10 mg, contenant 10 mg d'alitrétinoïne, et une gélule de 30 mg, contenant 30 mg d'alitrétinoïne. Les gélules des deux concentrations renferment les ingrédients non médicinaux suivants : huile de soja, huile de soja partiellement hydrogénée, triglycérides à chaîne moyenne, cire jaune et DL-alpha-tocophérol. L'enveloppe des gélules contient de la gélatine, du glycérol, du sorbitol, de l'eau et de l'oxyde de fer.

Les gélules sont conditionnées dans des plaquettes alvéolées de dix gélules. Chaque boîte renferme trois plaquettes alvéolées.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'alitrétinoïne avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le procédé de fabrication fait appel à des techniques classiques. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Toctino a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité, le dosage, la dissolution, la désintégration dans l'eau et les concentrations des produits de dégradation et des impuretés liées au médicament; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont considérées comme acceptables.

Le processus de validation est jugé complet.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Bien que des impuretés et des produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage aient été signalés et caractérisés, ils ont été jugés conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots; ils sont donc considérés comme acceptables.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée pour Toctino de 36 mois à une température de 15 à 30 °C est considérée comme acceptable. La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Toctino sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont jugées conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les activités de fabrication.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Deux excipients d'origine animale entrent dans la composition de la gélatine utilisée pour former l'enveloppe des gélules. Aucun de ces excipients n'est visé par la ligne directrice EMEA/410/01 Rev.2 de l'Agence européenne du médicament (EMEA) sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles, et les deux excipients sont considérés comme sans danger pour une utilisation dans des médicaments oraux.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Toctino montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

L'alitrétinoïne, un rétinoïde endogène, est hautement analogue à l'isotrétinoïne et à la trétinoïne, deux molécules déjà bien caractérisées. Par conséquent, la portée du programme non clinique a été restreinte, une étude détaillée du profil pharmacodynamique de l'alitrétinoïne n'ayant pas été jugée nécessaire en raison de l'information disponible sur l'action des rétinoïdes in vivo et in vitro.

Le programme de pharmacocinétique non clinique comportait la batterie standard d'études requises pour la caractérisation des propriétés pharmacocinétiques de l'alitrétinoïne chez l'animal.

Les études de toxicité qui ont été menées comprenaient des études standard nécessaires à la caractérisation du profil toxicologique de l'alitrétinoïne après l'administration d'une dose unique et de doses multiples du produit, afin d'appuyer l'utilisation clinique du médicament sur une longue période.

3.2.1 Pharmacodynamique

À l'échelle moléculaire, l'activité de l'alitrétinoïne est médiée par des récepteurs nucléaires, à savoir les récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR) et les récepteurs X des rétinoïdes (RXR). Les études ont révélé que l'alitrétinoïne a plusieurs effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires importants, notamment qu'elle provoque une suppression des chimiokines et qu'elle agit sur l'expansion des leucocytes activés, sur l'expansion des cellules présentatrices d'antigène activées et sur l'activation allogène des leucocytes. L'alitrétinoïne a également des effets antiprolifératifs : elle améliore la régénération du derme et induit la différenciation cellulaire, et elle a inhibé la croissance des cellules clonales et tumorales. Bien que l'activité biologique des rétinoïdes soit bien connue, le mécanisme d'action exact par lequel l'alitrétinoïne agit sur l'eczéma chronique des mains n'a toujours pas été élucidé.

Chez la souris, aucun effet sur le système nerveux central n'a été observé après l'administration de doses uniques de 20, 200 ou 2000 mg/kg par voie orale. Chez le chien, aucun effet cardiovasculaire ou respiratoire n'a été signalé après l'administration de doses uniques de 10 ou de 30 mg/kg par voie orale. Il est à noter que, chez ces deux espèces, la concentration plasmatique d'alitrétinoïne était beaucoup plus élevée que la concentration thérapeutique prévue.

3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption

L'absorption de l'alitrétinoïne était retardée, et sa biodisponibilité orale était modérée et dépendait de la formulation utilisée.

Distribution

Le volume de distribution était de 6 à 18 fois plus élevé que le volume plasmatique; l'observation d'un volume de distribution supérieur au volume extracellulaire indique que les tissus seront exposés.

Chez le chien, le rat et la souris, le taux de liaison de l'alitrétinoïne aux protéines plasmatiques était élevé (> 95 %).

Métabolisme et excrétion

Les propriétés pharmacocinétiques de l'alitrétinoïne étaient essentiellement linéaires, en fonction de la dose et du temps, et il n'y avait aucune différence notable entre les sexes. Il n'y avait aucune accumulation d'alitrétinoïne ou de ses métabolites; l'excrétion était rapide et se faisait principalement par métabolisation et excrétion biliaire. Les principales voies de métabolisation des rétinoïdes endogènes sont l'oxydation, l'isomérisation et la glucuronidation. L'alitrétinoïne inhibe l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP), mais uniquement à très forte concentration.

3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique

L'alitrétinoïne a une faible toxicité aiguë. Chez la souris, la dose létale ayant tué 50 % des animaux (DL50) était > 4000 mg/kg 24 heures après l'administration d'une dose unique par voie intrapéritonéale.

Toxicité à doses multiples

Le profil de toxicité de l'alitrétinoïne reflète essentiellement les caractéristiques bien connues de l'hypervitaminose A; la plupart d'effets indésirables (EI) disparaissaient après l'interruption du traitement. Le degré d'hypervitaminose A associée à l'administration d'alitrétinoïne était comparable à celui observé après l'administration d'isotrétinoïne et de trétinoïne.

Une toxicité dose-dépendante spécifique des rétinoïdes (concordant avec une hypervitaminose A) a été observée dans les études de toxicité à doses multiples (jusqu'à 6 mois chez le rat, jusqu'à 13 semaines chez la souris et jusqu'à 9 mois chez le chien). Les effets toxiques limitant la dose consistaient en des fractures osseuses (également évaluées par radiographie) chez le rat et en une atteinte de la peau et des muqueuses chez le chien.

Chez le rat, on a également observé une atteinte de l'état général, une altération minime des paramètres hématologiques et des paramètres biologiques (par exemple [p. ex.] une diminution des paramètres associés aux érythrocytes, une augmentation du nombre de plaquettes ainsi qu'une élévation des taux de triglycérides), une hypertrophie, un emmagasinage accru de glycogène et des modifications graisseuses au niveau du foie, des fractures osseuses, un épaississement du cartilage épiphysaire, une hyperplasie et une hyperkératose du pré-estomac et de l'œ sophage, des altérations dégénératives touchant les organes reproducteurs féminins et les yeux, et une calcification de la substance médullaire des reins. Des modifications comportementales transitoires et mineures (p. ex. mouvement de pédalage et salivation) ont été observées chez le rat après l'administration prolongée de doses élevées.

Chez la souris, l'administration de doses élevées d'alitrétinoïne a principalement entraîné une augmentation du poids du foie et des altérations dégénératives touchant les organes reproducteurs masculins.

Chez le chien, on a observé une atteinte de l'état général, des effets touchant la peau et les muqueuses, une irritation gastro-intestinale, une altération mineure des paramètres hématologiques et des paramètres biologiques (déjà mentionnés), une hypertrophie du foie et des altérations touchant les organes reproducteurs masculins. Dans une étude de 39 semaines menée chez le chien, l'administration d'alitrétinoïne à des doses atteignant 6 mg/kg/jour n'a eu aucun effet sur les taux de thyréotropine (thyroid stimulating hormone, TSH) ou de thyroxine (T4).

Génotoxicité

L'alitrétinoïne ne s'est pas révélée génotoxique au test d'Ames, au test d'aberration chromosomique sur cellules humaines et au test du micronoyau dans les erythrocytes.

Cancérogénicité

Les études de cancérogénicité portant sur l'alitrétinoïne n'ont révélé aucune augmentation des lésions néoplasiques chez les souris et les rats.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

L'alitrétinoïne n'a eu aucun effet sur la fertilité ou sur l'efficacité de la reproduction chez les rats mâles et les rats femelles.

Tout comme d'autres rétinoïdes oraux, l'alitrétinoïne s'est révélée tératogène dans un essai in vitro sur des cellules de bourgeon de membre et dans une étude pilote de tératologie chez la souris. L'alitrétinoïne étant un tératogène connu, aucune étude prénatale et postnatale ou étude de tératogénicité réglementaire n'a été menée.

Phototoxicité

L'alitrétinoïne s'est révélée phototoxique, et son potentiel phototoxique a été corroboré en application dermique in vitro et in vivo. La phototoxicité associée à l'alitrétinoïne en administration orale n'a pas été étudiée.

Tolérance locale

L'alitrétinoïne a provoqué une irritation cutanée marquée et dose-dépendante, visible dans les 5 jours suivant l'application topique d'une préparation d'alitrétinoïne à > 0,5 %.

3.2.4 Conclusion

L'alitrétinoïne présente plusieurs effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires importants, que l'on peut associer à l'activité thérapeutique de l'alitrétinoïne dans le traitement de l'eczéma chronique des mains. Les études de toxicité et de pharmacocinétique non cliniques appuient l'innocuité de l'alitrétinoïne chez l'humain, comme l'indique la monographie de produit. Des énoncés adéquats relatifs aux problèmes d'innocuité signalés figurent dans la monographie de produit. L'alitrétinoïne, comme d'autres rétinoïdes oraux, s'est révélée hautement tératogène.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Le mécanisme d'action précis de l'alitrétinoïne, et en particulier en ce qui concerne le traitement de l'eczéma chronique des mains, n'est toujours pas élucidé. Toutefois, l'efficacité de l'alitrétinoïne dans le traitement de l'eczéma chronique des mains est sans équivoque à la lumière des résultats favorables des études cliniques menées chez des patients présentant un eczéma chronique modéré ou sévère des mains.

L'analyse d'échantillons de peau prélevés chez des patients présentant une allergie au nickel a révélé une surexpression des ligands CXCR3 et des chimiokines CCL20. Des études in vitro ont été menées dans le but d'évaluer les effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires de l'alitrétinoïne. Les résultats de ces études ont montré que l'alitrétinoïne cible les cellules structurales de la peau, y compris les cellules endothéliales et les kératinocytes de l'épiderme, de même que des sous-ensembles de leucocytes. Dans les cellules structurales, l'alitrétinoïne a provoqué une suppression marquée et pathogéniquement pertinente de l'expression des ligands CXCR3 et des chimiokines CCL20, ce qui laisse entendre que le médicament pourrait inhiber le recrutement de divers sous-ensembles de leucocytes aux sièges d'inflammation cutanée. Les études ont également montré que l'alitrétinoïne inhibe de façon importante l'expansion de sous-ensembles de leucocytes présentateurs d'antigène et de lymphocytes T activés par des cytokines pro-inflammatoires. Il est possible que la perturbation de la formation et de la persistance des lésions de dermatite de contact soit attribuable à ces mécanismes d'action de l'alitrétinoïne.

Les concentrations plasmatiques moyennes de rétinol/ester derétinol et de protéine liant le rétinol ont diminué de 25 % et de 35 %, respectivement, 24 heures après l'administration de la première dose à des sujets recevant 40 mg d'alitrétinoïne. Aucune autre diminution n'a été observée à l'égard de ces deux paramètres lors des évaluations ultérieures. Aucune altération notable de ces deux marqueurs n'a été observée chez les sujets recevant 20 mg d'alitrétinoïne. Ces résultats concordent avec la diminution dose-dépendante de la concentration plasmatique de rétinol associée à l'administration d'une dose unique d'alitrétinoïne. Le fait que la concentration plasmatique de rétinol ne diminue pas davantage après l'administration de doses multiples d'alitrétinoïne semble indiquer qu'un plateau est atteint avant la fin de la période de 14 jours, pendant laquelle les doses étaient administrées. Toutes les valeurs mesurées sont demeurées bien au-dessus des valeurs seuils associées à de légères altérations dans l'adaptation à l'obscurité. Les sujets ayant reçu 40 mg d'alitrétinoïne ont subi une électrorétinographie, et aucun effet de la substance sur la fonction de la rétine n'a été observé.

3.3.2 Pharmacodynamique
Absorption

Les pics de concentration plasmatique d'alitrétinoïne ont été observés dans les 3 à 4 heures suivant l'administration de 5, 15, 40, 80 et 150 mg de la substance par voie orale à des sujets sains.

L'administration chronique d'alitrétinoïne, durant un maximum de 24 semaines, n'a pas provoqué d'accumulation d'alitrétinoïne ou de modification dépendant du temps du devenir pharmacocinétique de l'alitrétinoïne ou de son principal métabolite, la 4-oxo-alitrétinoïne, à des doses de 10 à 30 mg administrées par voie orale. De plus, l'exposition systémique à l'alitrétinoïne et à la 4-oxo-alitrétinoïne était linéaire dans l'intervalle posologique de 10 à 30 mg.

L'exposition systémique à l'alitrétinoïne était plus importante lorsque la substance était administrée avec des aliments.

Études de biodisponibilité comparative

Une étude pivotale de biodisponibilité comparative (BAP00300) a été menée chez des sujets non à jeun afin d'établir une équivalence entre les gélules de 10 et de 20 mg de Toctino (alitrétinoïne), administrées dans le cadre des études cliniques pivotales de phase III, et les gélules de 10 et de 30 mg de Toctino, qu'il a été proposé de commercialiser. Les données de l'étude BAP00300 ont rempli les critères applicables de Santé Canada en matière de biodisponibilité comparative, mais en raison de certaines réserves à l'endroit de la méthode utilisée pour analyser les échantillons prélevés chez les sujets, les données de l'étude pivotale BAP00300 n'ont pas été considérées comme fiables. De plus, les données de l'étude d'interaction alimentaire (BAP00007) étaient déficientes et, par conséquent, insuffisantes pour permettre la caractérisation de l'effet de l'ingestion d'aliments sur la vitesse et le degré d'absorption de l'alitrétinoïne après la prise des gélules de Toctino proposées. Ces réserves, formulées lors de l'examen, ont été communiquées au promoteur au moyen d'un Avis de non-conformité (ANC) daté du 11 février 2009.

Dans sa réponse à l'ANC, le promoteur a répondu aux réserves formulées quant à la biodisponibilité associée aux gélules utilisées dans les études de phase III et aux préparations de 10 et de 30 mg proposée pour la commercialisation. La réponse du promoteur a été jugée acceptable. Il a également été entendu, lors des discussions sur l'étude d'interaction alimentaire, qu'il ne serait pas nécessaire d'effectuer une étude d'interaction alimentaire supplémentaire. L'effet amplificateur des aliments sur les substances pharmaceutiques de cette classe est bien connu, et les essais cliniques ont été menés chez des sujets non à jeun. Par conséquent, la mention explicite, sur l'étiquetage et dans la monographie de produit, du fait que le médicament doit être pris avec des aliments est jugée acceptable. La présentation de cette information sur l'étiquetage et dans la monographie de produit est conforme à ce qui se fait dans le cas des autres rétinoïdes commercialisés.

Distribution

Chez l'humain, le taux de liaison de l'alitrétinoïne aux protéines plasmatiques était élevé (99 %). Le volume de distribution n'a pas été déterminé chez l'humain. Chez l'animal, le volume de distribution était supérieur au volume plasmatique.

Métabolisme

L'alitrétinoïne subit une oxydation par l'isoenzyme CYP3A4 dans le foie et est convertie en 4-oxo-alitrétinoïne, qui est ensuite métabolisée pour former l'acide tout-trans rétinoïque et l'acide 4-oxo-tout-trans rétinoïque. Comme dans le cas du composé mére, les concentrations plasmatiques de tous les métabolites atteignent un maximum de 2 à 5 heures après l'administration de la dose pour ensuite chuter rapidement.

Excrétion

Après l'administration par voie orale d'alitrétinoïne radiomarquée, la récupération de la substance par les voies urinaire et fécale était considérée comme complète, le taux de récupération par chacune de ces voies se situant entre 90 % et 99 % en 5 à 7 jours. L'alitrétinoïne semblait être complètement absorbée et largement métabolisée. L'alitrétinoïne était principalement éliminée par clairance métabolique.

Interactions médicamenteuses

L'administration concomitante du médicament avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P humaine (PgP), comme le kétoconazole, provoque une augmentation de la concentration d'alitrétinoïne. L'exposition à l'alitrétinoïne, mesurée en calculant l'aire sous la courbe, était environ 40 % plus élevée lorsque la substance était administrée en association avec le kétoconazole.

L'administration de doses uniques et de doses multiples d'alitrétinoïne n'a pas altéré la pharmacocinétique de la ciclosporine ou du kétoconazole. Une légère diminution des taux de simvastatine a toutefois été observée lorsque la simvastatine était administrée en association avec l'alitrétinoïne.

Les substrats de l'isoenzyme CYP3A4, tels que la ciclosporine et la simvastatine, n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne. La forte inhibition du CYP3A4/de la PgP causée par le kétoconazole a augmenté de façon statistiquement significative la concentration d'alitrétinoïne mais non celle des métabolites 4-oxo. L'exposition à l'alitrétinoïne et aux métabolites 4-oxo est demeurée constante en fonction du temps, et il n'y avait aucun signe d'accumulation ou d'auto-induction; par conséquent, on peut supposer que l'exposition est proportionnelle à la dose jusqu'à 30 mg.

L'alitrétinoïne était bien tolérée lorsqu'elle était administrée seule ou avec des doses uniques de médicaments pouvant interagir avec elle; aucun nouveau signe mettant en cause l'innocuité du produit n'a été observé.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Toctino ont été principalement évaluées dans le cadre de deux études pivotales de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées avec placebo, à groupes parallèles et menées à double insu, à savoir les études BAP00089 et BAP00091.

L'étude BAP00089 a été menée auprès de 1032 patients de la population en intention de traiter (ITT). Les patients de cette étude présentaient un eczéma chronique sévère des mains, résistant au traitement par corticostéroïdes topiques puissants, depuis au moins 6 mois. Le traitement s'échelonnait sur 12 à 24 semaines, et les sujets recevaient 10 mg de Toctino, 30 mg de Toctino ou un placebo. Le paramètre primaire consistait à démontrer que la réponse, d'après l'évaluation globale du médecin, était plus importante dans au moins un des groupes Toctino que dans le groupe placebo à la fin du traitement (semaine 12 ou semaine 24), ou au moment de la dernière évaluation dans le cas des patients ayant mis un terme à leur participation de façon précoce.

Les paramètres secondaires étaient la proportion de patients chez qui la maladie est passée de sévère à au moins légère, le délai avant la disparition de l'ensemble des lésions ou de la quasi-totalité des lésions sur les mains, une diminution du score total de lésions symptomatiques, l'évaluation globale par le patient de la gravité de la maladie et la diminution de l'étendue de la maladie. Les femmes en âge de procréer devaient employer deux moyens de contraception; elles ont reçu des consignes détaillées sur les façons d'éviter les grossesses et ont suivi des séances de counselling sur le sujet.

À la fin du traitement, 115 (27,5 %) patients du groupe ayant reçu 10 mg de Toctino, 195 (47,7 %) patients du groupe ayant reçu 30 mg de Toctino et 34 (16,6 %) patients du groupe ayant reçu le placebo ont répondu au traitement (c'est-à-dire [c.-à-d.] que le médecin a déterminé que les lésions étaient guéries ou presque entièrement guéries). Dans l'analyse de la population ITT, l'écart entre le groupe placebo et les groupes Toctino était associé à des valeurs p de 0,004 dans le groupe exposé à la dose de 10 mg et de < 0,001 dans le groupe exposé à la dose de 30 mg. Par conséquent, l'efficacité aux deux doses de Toctino (10 mg et 30 mg) étaient significativement supérieures, sur le plan statistique, au placebo pour ce qui concerne l'évaluation globale du médecin à la fin du traitement. La réponse était dose-dépendante. La réponse observée chez les patients atteints de divers sous-types d'eczéma chronique des mains était aussi dose-dépendante, sauf chez les patients présentant une dyshidrose. Les paramètres secondaires d'efficacité concordaient avec le paramètre primaire d'efficacité (évaluation globale du médecin à la fin du traitement).

L'étude BAP00091 a été menée chez 360 patients répartis en deux cohortes. La cohorte A était constituée des patients de l'étude BAP00089 qui avaient répondu au traitement mais chez qui la maladie a récidivé. La cohorte B était constituée des patients de l'étude BAP00091 qui n'avaient pas répondu au traitement par 30 mg d'alitrétinoïne après 12 semaines. Les patients dont l'état était toujours considéré comme « sévère » après le traitement initial n'ont pas été inclus dans l'étude. Les patients de la cohorte A, qui avaient répondu au traitement, ont reçu la même dose de Toctino qu'on leur avait administrée auparavant (10 ou 30 mg), et les patients de la cohorte B, qui n'avaient pas répondu au traitement, ont reçu 30 mg de Toctino. Les patients qui avaient répondu au traitement mais qui avaient reçu un placebo ont encore reçu le placebo. Les paramètres primaire et secondaires d'efficacité étaient les mêmes que ceux de l'étude originale (BAP00089). Le traitement s'est échelonné sur 12 ou 24 semaines.

Les résultats ont révélé que le taux de réponse était de 50,4 % (lésions guéries ou presque entièrement guéries) chez les patients qui n'avaient pas répondu à la dose de 10 mg administrée dans l'étude précédente et qui avaient ensuite reçu la dose de 30 mg. L'administration d'une dose supplémentaire de 30 mg aux patients n'ayant pas répondu au traitement était associée à un taux de réponse de 39,1 %. Dans la cohorte A, 79,6 % des patients ayant reçu 30 mg ont répondu au traitement contre 8,3 % des patients dans le groupe placebo correspondant. La différence observée entre le groupe ayant reçu 10 mg et le groupe placebo correspondant n'était pas statistiquement significative (47,6 % vs 10 %; p = 0,10), mais cela peut s'expliquer par le faible nombre de patients dans ce groupe (dix patients avaient reçu Toctino, et un patient avait reçu le placebo). Dans l'ensemble, les données ont révélé que l'administration d'une dose plus élevée ou que le prolongement du traitement peut s'avérer bénéfique chez les patients qui ne répondent pas au premier traitement par Toctino.

3.3.4 Innocuité clinique

Toctino, administré à raison de 10 mg ou de 30 mg une fois par jour pendant un maximum de 24 semaines, a été généralement bien toléré chez les patients des deux études pivotales (BAP00089 et BAP00091) présentant un eczéma chronique sévère des mains (voir la section 3.3.3 Efficacité clinique).

Dans l'étude BAP00089, les EI le plus souvent observés chez les patients traités par Toctino étaient les céphalées, et ces EI étaient presque deux fois plus fréquents dans le groupe ayant reçu la dose de 30 mg que dans celui ayant reçu la dose de 10 mg. On a également observé de fréquents cas de rhinopharyngite, d'eczéma et d'érythème, ainsi que de sécheresse labiale. L'érythème et la sécheresse labiale étaient également considérablement plus fréquents chez les patients ayant reçu la dose de 30 mg que chez ceux ayant reçu la dose de 10 mg. Les résultats des analyses menées en laboratoire ont révélé une élévation des taux de triglycérides associée au traitement. D'autres effets connus des rétinoïdes ont également été observés, notamment une diminution du taux d'hémoglobine, de TSH et de T4, ainsi qu'une élévation des taux de créatine phosphokinase (CPK). La fréquence des EI associés au traitement ayant mené à l'abandon du traitement était plus élevée dans le groupe exposé à la dose de 30 mg que dans celui exposé à la dose de 10 mg. Les EI associés au traitement (survenus chez au moins cinq patients) ayant le plus fréquemment mené à l'abandon du traitement étaient les céphalées et diverses atteintes de la peau et des tissus sous-cutanés. Le nombre d'EI ayant nécessité un traitement était considérablement plus élevé dans le groupe ayant reçu la dose de 30 mg que dans celui ayant reçu la dose de 10 mg, surtout en raison de la fréquence accrue des céphalées associées à la dose élevée de Toctino. L'un des participants de l'étude est décédé d'un infarctus du myocarde. Toutefois, le chercheur a déterminé que ce décès n'était pas relié au médicament à l'étude.

Dans l'étude BAP00091, la proportion de patients ayant subi des EI modérés, graves ou potentiellement mortels était plus élevée dans les groupes ayant reçu la dose de 30 mg de Toctino (cohorte A et cohorte B) que dans le groupe ayant reçu la dose de 10 mg de Toctino ou dans le groupe placebo. Les céphalées étaient les EI les plus fréquents. Tous les cas de céphalée sont survenus chez des patients du groupe ayant reçu la dose de 30 mg (cohorte A : 7 patients, 14 %; cohorte B : 29 patients, 11,9 %). La fréquence des cas de sécheresse labiale, de sécheresse buccale et de chéilite (manifestations mucocutanées souvent associées à l'utilisation de rétinoïdes) n'était pas notablement plus élevée dans les groupes recevant le traitement actif par rapport au groupe placebo. Les analyses en laboratoire ont révélé une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie, ainsi qu'une altération des taux de T4, de CPK, de TSH et d'hémoglobine. Un patient est décédé d'insuffisance cardiaque aiguë durant l'étude, mais ce décès n'était pas relié au médicament à l'étude.

Une étude d'innocuité justificative ouverte (BAP00626) a été menée auprès de 248 patients ayant reçu 30 mg d'alitrétinoïne une fois par jour pendant 24 semaines. Les EI observés (céphalées, rougeurs du visage, rhinopharyngite, manifestations cutanées) étaient typiques des rétinoïdes administrés par voie orale. Au total, 21 patients se sont retirés de l'étude en raison des EI ressentis (surtout des céphalées). Les analyses en laboratoire ont le plus souvent révélé une altération de la cholestérolémie, de la triglycéridémie et des taux de TSH, des effets typiques des rétinoïdes oraux. Aucun décès n'a été signalé dans cette étude. On a observé un cas d'œ dème angioneurotique, mais on a déterminé qu'il était peu probable que cet EI grave était relié au traitement à l'étude.

Une étude portant sur l'intervalle QTc menée auprès de 48 sujets sains a révélé que la prise de Toctino était associée à une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque. Chez les sujets recevant 30 mg de Toctino pendant 3 jours, l'augmentation moyenne maximale de la fréquence cardiaque était de 4,4 bpm 3 heures après l'administration du médicament. Chez les sujets recevant une dose unique de 60 mg de Toctino, on a observé une augmentation importante de la fréquence cardiaque de 3 à 12 heures après l'administration de la dose, l'augmentation moyenne maximale étant de 10,6 bpm après 8 heures. La proportion des sujets chez qui la fréquence cardiaque était supérieure à 100 bpm et était 25 % plus élevée que la fréquence cardiaque mesurée au début de l'étude était de 8,7 % dans le groupe placebo, de 8,3 % dans le groupe ayant reçu 30 mg de Toctino et de 23,9 % dans le groupe ayant reçu 60 mg de Toctino. À la lumière des résultats de cette étude limitée, il n'est pas possible d'exclure l'existence d'un effet modéré sur l'intervalle QTcF après une exposition à 30 mg de Toctino.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Toctino constitue une option thérapeutique de rechange pour les patients présentant un eczéma chronique sévère des mains. En raison de la gravité de leur état, ces patients doivent se contenter d'un traitement par des corticostéroïdes topiques ou par des immunomodulateurs utilisés d'une façon non indiquée sur l'étiquette, comme le méthotrexate, lesquels ont eux aussi leur lot d'effets indésirables. Cela ne signifie toutefois pas que l'utilisation de Toctino ne comporte aucun risque. En fait, les risques sont importants étant donné que le médicament est un puissant tératogène et qu'il peut provoquer l'apparition de malformations et la mort chez les fœ tus. Il est donc important, dans le cadre du programme de gestion des risques associé à Toctino, de prévoir communiquer à toutes les femmes en âge de procréer des renseignements détaillés sur les méthodes contraceptives et de prévoir des séances de counselling à leur intention. Les femmes en âge de procréer doivent notamment utiliser simultanément deux méthodes fiables de contraception et se soumettre régulièrement à des tests de grossesse, comme dans le cas des autres rétinoïdes commercialisés. Malgré ces risques, le profil avantages/risques de Toctino demeure positif, car le médicament offrira une option thérapeutique de rechange aux patients dont l'eczéma chronique ne répond pas aux traitements actuels et chez qui la maladie peut parfois s'avérer lourdement invalidante.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Toctino a un profil avantages/risques favorable au traitement chez l'adulte de l'eczéma chronique sévère des mains résistant aux corticostéroïdes topiques puissants. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Toctino