Sommaire des motifs de décision portant sur Torisel ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ToriselMC

Temsirolimus, 25 mg/mL, Solution, Intraveineuse

Wyeth Canada

No de contrôle de la présentation : 109201

Émis le : 2009-01-06

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

ToriselMC

Fabricant/promoteur :

Wyeth Canada

Ingrédient médicinal :

Temsirolimus

Dénomination commune internationale :

Temsirolimus

Concentration :

25 mg/mL

Forme posologique :

Solution

Voie d'administration :

Intraveineuse

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02304104

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Inhibiteur de la kinase mTOR - agent antinéoplasique

Ingrédients non médicinaux :

Concentré de Torisel : alcool déshydraté (éthanol anhydre);
d,l-alpha-tocophérol; propylèneglycol; acide citrique anhydre

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, no de contrôle 109201

Date de la présentation :

2006-11-20

Date de l'autorisation :

2007-12-21
2 Avis de décision

Le 21 décembre 2007, Santé Canada a émis à l'intention de Wyeth Canada un avis de conformité du produit pharmaceutique Torisel.

Torisel contient l'ingrédient médicinal temsirolimus, qui est un inhibiteur de la kinase ciblée par la rapamycine chez les mammifères (mTOR, mammalian target of rapamycin) et un agent antinéoplasique.

Torisel est indiqué pour le traitement du carcinome rénal métastatique. Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP12), et le complexe protéine-médicament se fixe à la protéine mTOR et inhibe ainsi la régulation de la division cellulaire par mTOR. Cette inhibition de l'activité de mTOR a pour effet de stopper au stade G1 la division des cellules tumorales traitées, arrêt consécutif à une interruption sélective de la traduction des protéines régulant le cycle cellulaire. L'effet antitumoral du temsirolimus peut aussi découler de sa capacité à abaisser le taux des facteurs induits par l'hypoxie (HIF; hypoxia-inducible factors) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF; vascular endothelial growth factor) dans la tumeur ou le micro-environnement tumoral, ce qui, par le fait même, entrave la formation des vaisseaux sanguins.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études sur la qualité (chimie et fabrication) et d'études non cliniques et cliniques. Les données cliniques appuyant l'innocuité et l'efficacité de Torisel proviennent principalement d'une étude de détermination posologique de phase II et d'une étude pivotale de phase III. L'étude pivotale comptait plus de 600 participants. On a constaté que la survie globale avait augmenté de 3,6 mois avec le traitement par Torisel par rapport au traitement à l'interféron. On a aussi observé une amélioration importante des résultats secondaires concernant la durée de survie sans progression, le taux de réponse objective et le délai avant l'échec du traitement. En général, Torisel était bien toléré et peut être administré en toute sécurité lorsqu'il est utilisé conformément aux conditions mentionnées dans la monographie de produit. Veuillez consulter les sections « Mises en garde et précautions » et « Réactions indésirables » de la monographie de produit en ce qui a trait aux événements indésirables de Torisel.

Torisel (25 mg/mL, temsirolimus) est offert en solution à diluer pour perfusion. La dose recommandée de Torisel pour traiter un carcinome rénal métastatique est de 25 mg, administrée par perfusion durant 30 à 60 minutes une fois par semaine. Le traitement devrait se poursuivre jusqu'à ce qu'il n'apporte plus de bienfaits cliniques au patient ou jusqu'à ce qu'il entraîne une toxicité non acceptable. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

Torisel est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'anaphylaxie à la suite d'une exposition au temsirolimus, au sirolimus ou à un autre ingrédient de Torisel. Torisel devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Torisel sont décrites dans la monographie de produit.

Torisel a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semble être significativement supérieur aux traitements existants et qu'il présente un meilleur profil avantages/risques chez les patients atteints d'un carcinome rénal métastatique, une maladie qui n'est adéquatement traitée par aucun médicament (interféron-α) commercialisé au Canada.

Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Torisel est favorable au traitement du carcinome rénal métastatique.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

Une présentation de drogue nouvelle (PDN) a été soumise pour Torisel par le promoteur, le 20 novembre 2006. Les lacunes cernées dans la portion réservée aux motifs d'ordre qualitatif de l'évaluation ont été communiquées au promoteur dans un avis de non-conformité (ANC), le 13 juillet 2007. Le promoteur a fourni des données additionnelles pour combler ces lacunes et toutes les questions en suspens ont été résolues de façon satisfaisante. Un avis de conformité (AC) a par la suite été délivré pour Torisel, le 21 décembre 2007.

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse

Renseignements généraux

Le temsirolimus, l'ingrédient médicinal de Torisel, est un inhibiteur de la kinase mTOR et un agent antinéoplasique indiqué pour le traitement du carcinome rénal métastatique. Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP12), et le complexe protéine-médicament ainsi formé se lie à mTOR et inhibe son activité de régulation de la division cellulaire. L'inhibition de l'activité de mTOR entraîne l'arrêt de la croissance en phase G1 des cellules tumorales traitées, arrêt qui résulte de l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire. L'action antitumorale du temsirolimus peut dériver, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations de HIF (facteurs inductibles par l'hypoxie) et du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) dans la tumeur ou le micro-environnement de la tumeur, compromettant ainsi la formation de vaisseaux sanguins.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le temsirolimus est fabriqué par un procédé de synthèse à plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :

  • Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières entrant dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
  • Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes. Les valeurs limites pour les impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
  • Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé.
Caractérisation

Des études détaillées de caractérisation ont été effectuées pour garantir que le temsirolimus présente systématiquement la structure caractéristique désirée.

La structure du temsirolimus est considérée comme adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.

Les limites proposées sont considérées comme adéquatement validées (c.-à-d. se situant à l'intérieur des limites de l'ICH ou sont validées par des études toxicologiques). Le contrôle des impuretés et des produits de dégradation est donc jugé acceptable.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité du temsirolimus ont été jugées acceptables.

Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité du temsirolimus.

Les concentrations des impuretés liées au produit et liées au procédé ont été bien surveillées tout au long du processus de fabrication. Les résultats des rapports de validation du procédé et des contrôles en cours de fabrication indiquent que les impuretés de la substance médicamenteuse ont été adéquatement contrôlées. La concentration d'impuretés signalée dans la substance médicamenteuse se situait à l'intérieur des limites établies.

Les résultats d'analyse de lots ont été passés en revue et tous les résultats respectaient les spécifications et ont montré que la qualité des lots produits était constante.

Le conditionnement de la substance médicamenteuse a été jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés qui ont été soumises, la période de contre-essai proposée, la durée de conservation, ainsi que les conditions de conservation et les conditions d'expédition de la substance médicamenteuse sont considérées comme bien étayées et satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Le concentré de temsirolimus pour injection (Torisel) se présente sous la forme d'une solution éthanolique non aqueuse stérile. Lorsque cette solution est combinée au diluant fabriqué séparément, le mélange concentré/diluant obtenu peut être ajouté à une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour une perfusion intraveineuse. Torisel est fourni dans des flacons de verre translucide de type I contenant 1,2 mL de concentré (25 mg/mL), scellés avec des bouchons en caoutchouc butyle et des capsules de type flip-top avec code de couleur. Le diluant est fourni dans des flacons de verre translucide de type I contenant 1,8 mL de diluant scellés avec des bouchons en caoutchouc butyle et des capsules de type flip-top avec code de couleur. Les deux flacons sont emballés dans la même boîte.

Chaque flacon de Torisel renferme également les excipients suivants : alcool déshydraté (éthanol anhydre); d,l-alpha-tocophérol; propylèneglycol; et acide citrique anhydre. Le diluant contient également : polysorbate 80; polyéthylèneglycol 400 (macrogol 400); alcool déshydraté (éthanol anhydre).

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du temsirolimus avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation tout au long du processus d'élaboration du produit pharmaceutique ont été jugés acceptables.

Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, notamment sur l'élaboration du système récipient-fermeture, ont été jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Torisel et du diluant, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication, y compris le conditionnement, les lots utilisés dans les études in vitro pour la caractérisation et la discussion de l'effet du changement apporté à la formulation sur l'innocuité ou l'efficacité de Torisel et du diluant. Les études justifiant la nature et la concentration proposée des excipients utilisés dans le produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Du matériel et des installations pharmaceutiques classiques ont été utilisés pour la formulation, le filtrage stérile du produit pharmaceutique, le remplissage et le scellage des flacons.

Le procédé validé permet de fabriquer systématiquement un produit qui répond aux spécifications du produit fini. Les spécifications pour tous les ingrédients ont été approuvées conformément à la norme USP/NF ou à la norme de la Ph. Eur.

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Torisel a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, la concentration, l'uniformité de contenu et la teneur en produits de dégradation et en impuretés microbiologiques; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent dans les limites acceptables.

Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité portant sur Torisel.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés qui ont été soumises, la durée de conservation proposée pour Torisel est jugée acceptable. La durée de conservation proposée pour le diluant est également considérée comme acceptable. Torisel et le diluant devraient être conservés au réfrigérateur (2-8 ºC) et à l'abri de la lumière.

Le mélange concentré-diluant est stable pendant au maximum 24 heures à la température ambiante (20-25 ºC) et à l'abri de la lumière. Tout mélange dilué non utilisé devrait être jeté après 24 heures.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été validée par un test officinal et des études de stabilité. Le système récipient-fermeture respectait tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement utilisés dans la production conviennent aux activités et aux produits fabriqués.

Toutes les installations respectent les bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les activités de fabrication.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Les bouchons de caoutchouc employés dans le conditionnement de Torisel contiennent du stéarate de zinc d'origine porcine et bovine, utilisé comme auxiliaire de fabrication. Les animaux proviennent des É.-U., de l'Australie et du Canada. Le stéarate de zinc est traité de façon rigoureuse par un ou plusieurs procédés généralement reconnus comme efficaces pour réduire ou éliminer le risque de contamination par des agents de l'ESB ou d'EST dans la matière finale. Un certificat de convenance émis par le vendeur a été fourni.

La matière première de la synthèse est produite par un procédé de fermentation qui fait intervenir des enzymes provenant de pancréas de porc. Une déclaration sur les ingrédients d'origine animale et un certificat d'origine ont été fournis par le vendeur. Le promoteur a confirmé que le matériel est exempt d'agents de l'ESB ou d'EST.

3.1.5 Conclusion

L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Torisel indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Le temsirolimus est un analogue estérifié du sirolimus. On pense que le temsirolimus empêcherait la protéine mTOR d'envoyer des signaux aux voies en aval qui régulent la croissance cellulaire et aurait donc une activité cytostatique sur la croissance tumorale. L'activité d'inhibition de la croissance tumorale exercée par le temsirolimus a été observée pour une large gamme de doses. Dans le modèle de xénogreffes de tumeurs rénales humaines A498 chez des souris nude, l'administration intraveineuse de temsirolimus à des doses de 10 à 75 mg/kg réduisait tout aussi efficacement la croissance tumorale.

Le sirolimus est le principal métabolite du temsirolimus chez l'humain et la souris. La comparaison des activités biologiques du temsirolimus et du sirolimus n'a pas été effectuée sur des cellules de cancer rénal, mais sur des lignées cellulaires humaines de cancer ovarien et de cancer de la prostate. Néanmoins, les courbes dose-réponse d'inhibition de la croissance cellulaire pour les deux composés étaient superposables, ce qui indique que le temsirolimus et le sirolimus sont équipotents.

Le temsirolimus était un puissant immunosuppresseur chez la souris, mais son action sur le système immunitaire était de courte durée. Chez l'humain, la demi-vie du temsirolimus peut être plus longue à cause des concentrations plus élevées des protéines liant le temsirolimus dans les éléments figurés du sang. La période d'immunodépression entre les doses hebdomadaires de temsirolimus peut donc être prolongée chez les humains, augmentant ainsi la fréquence des infections opportunistes ou des tumeurs malignes secondaires.

Aucun effet indésirable sur le système nerveux central et l'appareil respiratoire n'a été décelé chez les rats auxquels on avait administré du temsirolimus par voie intraveineuse. Ces études n'ont pas évalué l'innocuité du sirolumus vu que celui-ci n'est pas produit en quantité importante chez le rat.

L'administration intraveineuse (IV) de temsirolimus chez des rats mâles n'a pas induit de changements importants dans la pression artérielle moyenne ni dans la fréquence cardiaque. Les tests n'ont pas porté sur des rats femelles. Les études cardiovasculaires chez les rats et les chiens n'ont pas fourni suffisamment d'information pour confirmer l'innocuité cardiovasculaire de l'administration IV de temsirolimus.

3.2.2 Pharmacocinétique

Absorption

Chez la souris, le temsirolimus s'est transformé rapidement en sirolimus, après l'administration IV. Le sirolimus a été détecté très tôt après l'administration du produit et il a fallu environ 3 minutes pour atteindre la concentration maximale (tmax). La clairance sanguine a augmenté en fonction des concentrations de temsirolimus, de sorte que l'exposition n'était pas proportionnelle à la dose chez la souris.

Des effets liés au sexe ont été observés pour le temsirolimus chez le singe et le rat, les mâles étant beaucoup plus exposés que les femelles.

Distribution

Après son administration IV à des rats, le temsirolimus radiomarqué était largement disséminé dans les tissus. La tmax était de 5 minutes pour la majorité des tissus, le plasma et le sang. La présence de radioactivité dans le tube digestif après l'administration IV indique une excrétion biliaire et un recyclage entérohépatique des produits liés au temsirolimus. Tissu : les rapports de la radioactivité dans le sang étaient plus élevés au niveau des surrénales, du gros intestin, du foie, de l'hypophyse, de l'estomac, du thymus et de la thyroïde, et modérément plus faibles dans le rein.

Des études de transfert placentaire ont révélé une association étroite entre la radioactivité dérivée du temsirolimus et les embryons de rats.

Le temsirolimus peut être transporté par la glycoprotéine P et peut modifier le transport d'agents qui sont des substrats de la glycoprotéine P.

Métabolisme

Le temsirolimus a été biotransformé par hydroxylation, déméthylation-hydroxylation et ouverture du macrocycle. Le temsirolimus a été transformé en sirolimus par une voie non dépendante du CYP450, probablement par l'hydrolyse de la liaison ester en C42, médiée par une estérase. La formation de sirolimus et de produits liés au sirolimus représentait des voies métaboliques mineures chez le rat et le singe. Les principaux produits du composé étaient les suivants : le temsirolimus intact, le sécotemsirolimus (M4) et un métabolite hydroxylé (M10). On n'a pas décelé la présence de conjugués glucuronides du temsirolimus ou de ses métabolites.

Dans les microsomes hépatiques humains, le temsirolimus était principalement métabolisé par le CYP3A4 pour former des métabolites déméthylés et hydroxylés. Des études non cliniques ont révélé qu'une dose clinique de temsirolimus administrée par voie intraveineuse à des humains peut entraîner des interactions possibles avec les substrats des enzymes CYP3A4 et CYP2D6.

Chez le rat et le singe, le sirolimus et des produits dérivés du sirolimus ont été détectés à de très faibles concentrations dans des extraits sanguins et plasmatiques. La situation est différente chez les humains : le temsirolimus, le sirolimus et les isomères du temsirolimus et du sirolimus représentaient la majorité des constituants du médicament dans le sang. Le sirolimus est considéré comme un métabolite spécifique chez l'humain.

Excrétion

Les produits liés au temsirolimus sont principalement excrétés chez le rat et le singe par les selles. L'urine constituait une voie mimeure d'excrétion. La vitesse d'excrétion variait selon l'espèce. Elle était la plus rapide chez le rat et était intermédiaire chez le singe.

3.2.3 Toxicologie

La plupart des études toxicologiques ont été effectuées sur des rats et des singes. Le temsirolimus se transforme rapidement en sirolimus chez l'humain mais non chez le rat et le singe. Des études de toxicité chez le rat et le singe ont fourni des renseignements sur la toxicité du temsirolimus. Elles ne fournissent pas cependant d'information sur la toxicité du sirolimus au niveau d'exposition observé chez les humains qui ont reçu une dose clinique du produit.

Toxicité d'une dose unique

Dans une étude d'administration d'une dose unique à des souris, l'administration IV de 50 mg/kg n'a pas été associée à des décès. Dans l'étude de détection de micronoyaux chez la souris, des décès ont cependant été signalés après une seule dose IV de 4, 10, 25 et 100 mg/kg. Cette contradiction entre les deux études n'a pas été expliquée. Rien n'indiquait l'existence d'une relation dose-réponse.

Toxicité de doses multiples

Dans les études sur les effets toxiques de doses multiples, des décès liés au temsirolimus ont été signalés chez la souris à des doses de 10 et de 100 mg/kg. Trois singes femelles qui avaient reçu 0,1, 0,5 et 2,5 mg/kg, respectivement, ont été euthanasiés à cause de pathologies associées au temsirolimus (minceur et altérations fécales, colite confirmée chez deux des femelles). L'examen nécropsique des animaux euthanasiés a révélé des érosions microscopiques, des kystes ou une inflammation cellulaire mixte dans la muqueuse cæcale ou colique ainsi qu'une atrophie lymphoïde dans le thymus, le ganglion mandibulaire, le ganglion mésentérique et le tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT). Dans des études sur des doses multiples, deux animaux sont morts d'une maladie du bas appareil urinaire. Ils présentaient une dilatation du bassinet rénal et une décoloration de la vessie. La cause du décès n'a pas été établie et peut ne pas être liée au temsirolimus.

Bon nombre des effets toxiques observés durant les études de toxicité de doses multiples ont été attribués à l'activité antiproliférative du temsirolimus ou étaient secondaires à celle-ci. Les observations faites après l'administration du temsirolimus concordaient avec celles concernant le sirolimus, qui est un agent immunosuppresseur.

Chez le singe, l'inflammation du caecum ou du côlon et les altérations fécales ont été attribuées à l'action antiproliférative du temsirolimus sur le GALT et à l'altération de la flore intestinale normale. Des abrasions, une inflammation et une ulcération cutanée ont été observées chez les rongeurs alors que des éruptions cutanées ont été relevées sur les pattes et le tronc de singes. Ces symptômes étaient compatibles avec l'action antiproliférative du temsirolimus sur le tissu en régénérescence ou sur le système immunitaire.

Une atrophie lymphoïde du thymus et des tissus lymphoïdes a été constatée chez la souris, le rat et le singe. Elle était associée à une lymphopénie au niveau du sang périphérique. Une hypocellularité médullaire a été observée chez le rat. On a également relevé une hyperglycémie et une vacuolisation des îlots de Langerhans chez le rat, mais non chez le singe.

L'incidence et la gravité de la dégénérescence myocardique étaient accrues chez le rat. Les lésions en foyer présentaient différentes combinaisons : une infiltration par des cellules inflammatoires mononucléées ou mixtes, une dégénérescence ou une nécrose des fibres musculaires ainsi qu'une fibrose. Un cas de cardiomyopathie spontanée associée à une amyloïdose cardiaque a été signalé chez des souris femelles.

L'augmentation du nombre de macrophages alvéolaires pulmonaires chez le rat était probablement due à l'accumulation de phospholipides. Il n'y a pas de lien clair entre ce phénomène et la pneumopathie interstitielle observée chez l'humain.

Le taux de cholestérol était élevé chez la souris, le rat et le singe. Cette élévation concorde avec l'hypercholestérolémie et l'hyperlipidémie notées chez l'humain après l'administration de temsirolimus.

On a relevé une diminution du gain de poids corporel chez la souris, le rat et le singe. L'effet était plus marqué chez les mâles que chez les femelles de toutes les espèces. Chez le rat, cet effet a été attribué en partie à l'état s'apparentant au diabète induit par le temsirolimus. Chez le singe, on considérait qu'il s'agissait d'un effet non spécifique de l'administration du temsirolimus, et il était associé à des altérations de la flore et de la faune intestinales, qui se traduisaient par des selles moles ou liquides.

Une boiterie a été observée chez le raz et le singe. On ignore la cause spécifique de la boiterie, mais on sait que le sirolimus peut induire chez les rats mâles une boiterie accompagnée d'ostéopénie et de fracture osseuse.

Génotoxicité

Le temsirolimus et le sirolimus (principal métabolite chez les humains) ne se sont pas révélés génotoxiques dans une série d'épreuves in vitro (mutation bactérienne inverse, mutation directe et aberrations chromosomiques) ou in vivo (test de détection de micronoyaux chez la souris). Il est donc peu probable que le sirolimus présente un risque génotoxique pour les humains.

Cancérogénicité

Le temsirolimus n'a fait l'objet d'aucune étude de cancérogénicité.

Toxicité pour la reproduction et le développement

On a observé une diminution du poids des testicules, une dégénérescence des tubes séminifères, la présence de cellules géantes au niveau des tubes séminifères ou une hypospermie chez la souris, le rat et le singe. La dégénérescence des tubes séminifères peut ne pas être réversible. On a également relevé chez le rat une diminution du poids de la prostate et la présence de spermatocytes immatures au niveau des épididymes. Chez la rate, on a observé une diminution du poids des ovaires et une atrophie de l'utérus et du col utérin ainsi que la présence de kystes lutéaux ou folliculaires.

Dans le cadre d'études sur la fertilité chez des rates, on a noté une réduction du nombre de corps jaunes et une augmentation de l'incidence de la perte d'embryon avant ou après l'implantation, entraînant une diminution du nombre de foetus vivants et du poids foetal. Dans des études sur les effets toxiques sur le développement chez le rat et le lapin, on a enregistré une augmentation de la mortalité embryonnaire ou foetale et une diminution de la croissance foetale (réduction du poids foetal et retard dans l'ossification du squelette). Chez le lapin, une augmentation de l'incidence de la protrusion intestinale à travers la paroi abdominale (omphalocèle) a été constatée. Les observations relatives à la fertilité et à la reproduction concordent avec les effets des agents antiprolifératifs.

3.2.4 Conclusion

Les études non cliniques ont en général été effectuées conformément aux lignes directrices de l'ICH. Toutefois, l'innocuité du sirolimus, le principal métabolite du temsirolimus chez les humains, n'a pas été bien évaluée, à cause de l'exposition inadéquate chez les animaux. Des études cliniques ont néanmoins démontré que le temsirolimus était bien toléré chez les humains à la dose clinique proposée. Des déclarations appropriées relativement aux problèmes d'innocuité identifiés ont été intégrées dans la monographie de produit. Compte tenu de l'usage auquel Torisel est destiné, il n'y a aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans la présentation de drogue qui fasse obstacle à l'autorisation du produit pour l'indication demandée.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Une étude pharmacodynamique (PD) a été effectuée chez des sujets en bonne santé pour évaluer la relation exposition/réponse du temsirolimus après une seule administration intraveineuse. La réaction de fluorescence associée à la protéine ribosomique S6 (p-S6RP) phosphorylée dans des cellules mononuclées CD3+ et CD19+ du sang périphérique a servi à mesurer indirectement l'action du temsirolimus sur la protéine mTOR. Les données ont montré que l'inhibition de la phosphorylation de la S6RP dépendait de la dose lorsque de 1 à 25 mg de temsirolimus étaient administrés. Après l'administration de la dose clinique recommandée de 25 mg, l'inhibition maximale de la p-S6RP dans les cellules CD3+ a été de 50 % pendant au moins 3 jours. Le temsirolimus était bien toléré lorsqu'il était injecté à des sujets en santé en une seule dose intraveineuse pouvant atteindre 25 mg. Dans l'ensemble, les événements indésirables les plus courants (> 10 %) associés aux traitements étaient la stomatite (liée à la dose), l'acné, la douleur et la leucopénie.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Après une perfusion de 30 minutes de 25 mg de temsirolimus, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de temsirolimus était atteinte. La Cmax et l'exposition (ASC) pour le temsirolimus et son principal métabolite (sirolimus) dans le sang entier augmentaient, mais de manière non proportionnelle, avec la dose. La Cmax du sirolimus représentait env. 1/10e de la Cmax du temsirolimus, mais contribuait à environ 72 % de l'exposition totale, à cause de sa demi-vie plus longue (73 h vs 18 h pour le temsirolimus).

Distribution

Le temsirolimus et le sirolimus se répartissaient de façon préférentielle dans les érythrocytes. Leur distribution était assez étendue, augmentait avec la dose et dépassait celle de l'eau corporelle totale. In vitro, à la concentration de 100 ng/mL, environ 87 % du temsirolimus était lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le temsirolimus est métabolisé principalement dans le foie par l'isozyme du cytochrome P450, le CYP3A4. Le temsirolimus est également un substrat de la β-glycoprotéine et un inhibiteur potentiel du CYP3A4, du CYP2D6 et de la β-glycoprotéine.

Le sirolimus constituait le principal métabolite après l'administration intraveineuse du temsirolimus. Il est aussi puissant que le temsirolimus.

Élimination

L'élimination du temsirolimus était principalement fécale, et seul un faible pourcentage du médicament était excrété par voie rénale (< 5 %). La clairance du temsirolimus dans le sang total augmentait avec la dose. Après l'administration de doses répétées, l'exposition diminuait légèrement de cycle en cycle, tant pour le temsirolimus que pour le sirolimus, et l'accumulation observée entre les cycles hebdomadaires de traitement était faible, voire nulle.

Interactions médicamenteuses

L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur du CYP3A4/5, a réduit l'exposition au sirolimus de 56 % et l'exposition totale au temsirolimus et au sirolimus (somme des ASC) de 41 %, et l'effet sur l'exposition au temsirolimus était faible.

Un inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, a accru par un facteur de 3,1 l'exposition au sirolimus et par un facteur de 2,3 l'exposition totale, sans qu'il y ait d'effets apparents sur la pharmacocinétique (PC) du temsirolimus.

Le temsirolimus semblait n'avoir aucun effet sur la PC de la désipramine (substrat du CYP2D6), mais il y avait un intervalle de 8 heures entre les deux concentrations maximales des médicaments, ce qui peut avoir réduit l'ampleur de l'interaction.

L'administration de Torisel avec d'autres anti-néoplasiques, p. ex. le sunitinib, la gemcitabine ou le 5-fluorouracile, a été associée à une augmentation du risque d'événements indésirables graves. Des cas mortels de perforation intestinale ont été recensés quand le temsirolimus a été combiné au 5-fluorouracile. Des interactions synergiques entre le temsirolimus et la gemcitabine ont contribué à augmenter grandement les taux d'incidence d'effets hématotoxiques limitant la dose.

Populations particulières et états pathologiques

Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction de l'âge, du sexe ou du poids du patient. On ne dispose d'aucune donnée PC pour les enfants. Les effets PC dus à l'atteinte rénale n'ont pas été étudiés. Aucune étude PC n'a été réalisée chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée à sévère.

Une petite étude portant sur 7 patients japonais a montré que leurs niveaux d'exposition étaient près de deux fois supérieurs à ceux des patients non japonais à la même dose. Une étude de plus grande envergure chez des patients asiatiques doit être effectuée pour démontrer si un ajustement de la posologie est requis dans le cas des patients d'origine orientale.

L'administration de temsirolimus à des patients présentant des taux d'hématocrite plus élevés était associée à une augmentation des concentrations minimales du médicament dans le sang, les concentrations maximales étant inchangées.

Les études de phase I n'ont pas fourni suffisamment d'information pour qu'on puisse évaluer l'innocuité cardiovasculaire du temsirolimus. L'effet du temsirolimus sur l'intervalle QTc n'a donc pas encore été établi. Une étude approfondie de l'intervalle QTc sera soumise à une date ultérieure.

3.3.3 Efficacité clinique

Les données cliniques à l'appui de l'efficacité et de l'innocuité de Torisel (temsirolimus) pour le traitement du carcinome rénal métastatique (CRM) provenaient surtout d'une étude de détermination de la dose de phase II et d'une étude pivot de phase III. L'étude de phase III a porté sur 626 patients, répartis au hasard dans un des trois groupes de traitements : Torisel, 25 mg IV par semaine (n = 209); interféron alfa (IFN-a), jusqu'à 18 MU IV trois fois par semaine (n = 207); et une combinaison de Torisel, 15 mg IV par semaine, et d'IFN-a, jusqu'à 6 MU IV trois fois par semaine (n = 210).

L'étude justificative de phase II a influencé le choix de la dose de Torisel en démontrant l'efficacité du médicament à une dose de 25 mg IV par semaine, sans que cette efficacité ne soit augmentée à une dose hebdomadaire de 75 mg et de 250 mg. De plus, l'incidence d'événements indésirables augmentait dans le cas des doses plus élevées.

Dans l'étude de phase III, le paramètre primaire d'efficacité était la survie globale (SG). Au nombre des paramètres secondaires d'efficacité figuraient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO), le taux de bienfait clinique, le délai avant l'échec du traitement (DET) et la survie ajustée pour la qualité de vie (mesure de la période sans symptômes de progression de la maladie ou sans effet toxique du traitement au moyen de l'approche Q-TWiST). La SG avait augmenté de 3,6 mois chez les patients traités par Torisel comparativement à ceux qui avaient reçu de l'IFN-a. La SG médiane était de 10,9 mois et de 7,3 mois, respectivement, pour le groupe traité par Torisel et le groupe traité par IFN-a (p = 0,0078). On a également observé une amélioration importante des résultats secondaires de même qu'une augmentation de la durée de survie ajustée pour la qualité de vie, sans symptômes de progression de la maladie ni de toxicité dans le groupe Torisel par rapport au groupe IFN-a. Le score Q-TWiST des patients traités par Torisel dépassait d'environ 1,3 mois celui des patients traités par IFN-a. Le score Q-TWiST est important en ce qu'il montre que l'augmentation de la SG ne se fait pas au détriment de la qualité de vie. La durée réelle d'amélioration observée dans cette étude d'un traitement de première intention du CRM de mauvais pronostic est courte, mais dans le contexte d'une augmentation statistiquement et cliniquement significative de la SG, cette amélioration est intéressante.

3.3.4 Innocuité clinique

Les données sur l'innocuité clinique provenaient principalement d'une étude ouverte, randomisée, de phase III à trois groupes de traitement, qui a été décrite dans la section 3.3.3 Efficacité clinique. En général, Torisel (temsirolimus) était bien toléré. Les événements indésirables (EI) dans le groupe Torisel étaient moins graves que dans le groupe IFN-a ; ainsi, un moins grand nombre d'événements indésirables découlant du traitement (EIT) ont entraîné l'arrêt du traitement (18,3 % vs 30,5 %) ou une réduction de la dose (20,2 % vs 39,5 %). L'incidence d'EIT entraînant un espacement des doses était similaire dans le groupe Torisel et le groupe IFN-a, soit 51,4 % et 47,0 %, respectivement. L'asthénie et l'anémie de grade 3 ou 4 étaient les événements qui ont le plus souvent mené à une modification du traitement par Torisel.

Les événements indésirables suivants présentent un intérêt spécial. À moins d'indication contraire, les pourcentages d'EI qui suivent pour Torisel s'appliquent au groupe ayant reçu 25 mg IV de Torisel dans l'étude de phase III.

Réactions d'hypersensibilité

Avant le début de la perfusion de Torisel, un antihistaminique a été administré par voie IV parce qu'on prévoyait des réactions d'hypersensibilité. Malgré tout, un certain nombre de patients ont présenté des symptômes d'hypersensibilité, et la perfusion a dû être interrompue. Tous les patients sauf un ont pu poursuivre le traitement une fois l'événement réglé. Un protocole pour la prise en charge des événements associés au médicament durant la perfusion est fourni dans la monographie de produit, et cette approche semble raisonnable. À notre connaissance, aucun cas de réaction anaphylactique ou d'atteinte hémodynamique ou respiratoire n'a été observé dans l'étude de phase III, ni dans d'autres études. Dans la monographie de produit, l'apparition d'un événement anaphylactique lié au temsirolimus ou au sirolimus est présentée comme une contre-indication absolue de l'administration continue de l'agent.

Événements respiratoires

La dyspnée et la toux étaient les événements les plus fréquemment signalés, soit chez 27,9 % et 25,5 % des patients, respectivement. Une dyspnée de grade 3 ou 4 a été observée chez 8,7 % des patients; bien que la dose ait dû être modifiée chez un petit nombre d'entre eux, aucun n'a dû abandonner l'étude pour cause de dyspnée. L'association apparente entre Torisel et la pneumopathie interstitielle (PI) était plus inquiétante. Des cas de PI ont été signalés chez des patients traités par Torisel pour un vaste éventail de tumeurs malignes. On fait mention d'au moins un décès dans la présentation. L'incidence réelle de la PI n'est pas encore connue. Certains patients ont pu poursuivre le traitement après l'ajout de stéroïdes ou d'antibiotiques, mais on ne connaît pas les résultats à long terme. Cette question particulière est considérée comme un enjeu important dans le programme de gestion des risques.

Événements gastro-intestinaux

Une inflammation des muqueuses et une stomatite étaient fréquentes chez les patients traités par Torisel, le taux d'incidence étant de 24,6 % et de 20,1 %, respectivement. Les EI de grade 3 ou 4, ou graves étaient inhabituels (1-3 %) et bien qu'on ait dû modifier la dose chez ces patients, aucun d'entre eux n'a abandonné le traitement à cause de ces événements indésirables. Parmi les autres troubles GI importants qui ont entraîné l'abandon du traitement ou la modification de la posologie, citons les nausées, les vomissements, l'anorexie et la diarrhée. En dehors de l'étude de phase III, deux cas de perforation intestinale chez des patients ayant reçu du 5-fluorouracil en association avec le temsirolimus ont été signalés. Cet événement indésirable est mentionné dans la monographie de produit.

Événements cutanés

Les éruptions cutanées de tout type étaient très fréquentes, le taux d'incidence dépassant 47 % chez les patients traités par Torisel. La majorité d'entre eux ont été classés dans la catégorie « éruption généralisée », et la plupart ont été considérés comme des cas liés au traitement. L'acné était l'éruption spécifique la plus fréquente (10,1 % des patients). L'incidence des éruptions cutanées de grade 3 ou 4 était très faible (5 % ou moins).

Événements hématologiques

L'anémie était l'EIT d'ordre hématologique le plus fréquent chez les patients traités par Torisel, plus de 94 % des patients présentant au moins un faible taux d'hémoglobine durant le traitement. Près de 20 % de ces valeurs étaient considérées comme de grade 3 ou 4. Au moins une unité de sang a été transfusée à 30,3 % des patients traités par Torisel.

La thrombocytopénie était également fréquente (> 40 % des patients traités par Torisel). Seulement 3 des patients touchés (1,4 %) ont présenté une thrombocytopénie de grade 3 ou 4. Dans l'étude de phase I à doses croissantes portant sur le temsirolimus administré une fois par semaine, la thrombocytopénie limitait la dose.

Les événements hémorragiques étaient fréquents (24,5 %), mais généralement de grade 1 ou 2. L'événement hémorragique le plus souvent signalé était l'épistaxis, qui a été recensé chez 25 (12,0 %) des patients.

La thrombose était rare dans tous les groupes étudiés, son incidence étant d'environ 4 à 6 % dans l'ensemble. Une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire sont survenues notamment chez 3 patients (1,4 %) et 2 patients (1,0 %), respectivement, dans le groupe traité par Torisel.

La leucopénie et la neutropénie étaient moins fréquentes et ont rarement entraîné une modification de la posologie.

Événements infectieux

Des EIT d'ordre infectieux ont été signalés chez 32 % des patients traités par Torisel, comparativement à 4,5 % des patients traités par IFN-a. Les types les plus courants d'infections observés étaient d'origine respiratoire, notamment une pneumonie chez 7,8 % des patients et une bronchite chez 3,7 % des patients. Ces deux catégories regroupaient des infections de grade 3 ou 4, dans environ la moitié des cas.

Événements biochimiques

L'incidence de l'hyperglycémie et de l'hyperlipidémie était très élevée. Vu que la proportion de cas d'hyperglycémie de grade 3 ou 4 (> 13,9 mmol/L) atteignait 15,9 %, il est probable qu'un pourcentage des patients devront recevoir un traitement spécifique contre le diabète en même temps que Torisel. On ne connaît pas les résultats cliniques à long terme chez les patients qui ont développé une hyperglycémie durant le traitement.

De même, l'hypercholestérolémie et l'hypertriglycéridémie étaient très fréquentes (87 % et 83 %, respectivement, des patients traités par temsirolimus). Les médecins traitants peuvent devoir amorcer un traitement spécifique pour lutter contre ces troubles tout en administrant Torisel. Les patients qui prennent Torisel pourraient être davantage exposés aux statines. Conséquemment, il y a augmentation du risque d'apparition d'une rhabdomyolyse.

D'autres anomalies biochimiques spécifiques ont été notées dans cette étude, notamment l'hypophosphatémie (49 % dans l'ensemble, 18,3 % de grade 3 ou 4).

L'hypophosphatémie peut contribuer à la faiblesse musculaire, à un déclin général de l'état clinique et à la rhabdomyolyse.

Événements rénaux

L'insuffisance rénale était un EIT fréquemment associé à Torisel. Une élévation des taux de créatinine a été signalée chez 57,2 % des patients traités par Torisel, et chez 3,4 % de ces patients, les hausses étaient supérieures à 3x la limite supérieure de la normale.

Quatre patients qui prenaient Torisel ont présenté une insuffisance rénale aiguë et une insuffisance rénale. Mais dans le groupe traité par Torisel, 39 EI évoquant l'apparition d'une insuffisance rénale ont été signalés. En outre, une hyperkaliémie (qui était probablement associée à une insuffisance rénale) a été détectée chez 10 % des patients traités par Torisel.

Dans la monographie de produit, l'insuffisance rénale est mentionnée parmi les EI qui doivent faire l'objet d'une surveillance spéciale.

Événements cardiovasculaires

Peu d'effets cardiotoxiques ont été relevés dans cette étude, mais les patients qui présentaient des antécédents cardiaques importants ont été exclus de la randomisation. Une douleur thoracique a été signalée chez 16 % des patients traités par Torisel, comparativement à 9 % dans le groupe traité par IFN-a. Deux infarctus du myocarde ont été enregistrés dans les deux groupes. On n'observait pas d'augmentation nette de l'incidence de l'insuffisance cardiaque congestive, mais il est possible qu'au moins une partie des 42 % de patients atteints d'oedème présentait en fait une insuffisance cardiaque.

La question de l'allongement de l'intervalle QT n'est pas résolue. Il n'y avait aucune indication claire d'un allongement de l'intervalle QT dans cette étude et une déclaration à partir de ces résultats n'a pu être formulée. Une étude approfondie sur l'intervalle QT a été entreprise par le promoteur, et les résultats seront communiqués. Pour le moment, la monographie de produit contient une mise en garde générale concernant l'usage concomitant de médicaments allongeant l'intervalle QT, et la prudence est recommandée dans le cas des patients atteints d'un syndrome congénital du QT long.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Torisel a fait l'objet d'un traitement prioritaire, car il semble être beaucoup plus efficace et avoir un meilleur profil avantages/risques que les traitements existants contre le carcinome rénal métastatique. L'étude pivot de phase III a mis en évidence une nette augmentation de la SG chez les patients traités par Torisel comparativement à ceux recevant de l'IFN-a, qui est le traitement systémique de première intention actuellement accepté. Le paramètre primaire d'efficacité a été renforcé par les avantages mesurés au niveau des paramètres secondaires. Le score Q-TWiST de Torisel a révélé un gain par rapport à l'IFN-a d'environ un à deux mois de survie sans symptômes de progression ou de toxicité associés au traitement.

Torisel est généralement bien toléré à la dose recommandée pour le traitement du carcinome rénal métastatique. Un certain nombre d'effets toxiques sont apparus, et il faudra en tenir compte dans la prise en charge des patients traités au moyen de ce produit. Au nombre des pathologies observées figurent le diabète, l'hyperlipidémie, l'anémie, de même qu'une augmentation du risque d'insuffisance rénale et de pneumopathie interstitielle. Le problème des effets toxiques importants a été abordé dans la monographie de produit, et un plan de gestion des risques a été mis en place pour tenter de surveiller ces effets et d'autres problèmes d'innocuité. Malgré la présence d'un certain nombre d'effets toxiques graves possibles, les avantages de l'utilisation de Torisel pour le traitement du carcinome rénal métastatique dépassent pour le moment les risques.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Torisel a un profil avantages/risques favorable au traitement du carcinome rénal métastatique. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: ToriselMC

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation 12005-11-08
Réunion préalable à la présentation 22006-07-27
Demande de traitement prioritaire
Déposée2006-08-30
Approuvée par le directeur du BMOSR2006-09-26
Dépôt de la présentation2006-11-20
Examen préliminaire 1
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire2006-12-14
Examen 1
Réponse déposée2006-12-22
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2007-01-15
Évaluation de la qualité terminée2007-06-15
Évaluation clinique terminée2007-07-12
Évaluation de l'étiquetage terminée2007-07-13
Délivrance de l'ANC par le directeur général (qualité)2007-07-13
Dépôt de la réponse2007-08-29
Examen préliminaire 2
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2007-09-27
Examen 2
Évaluation de la qualité terminée2007-12-18
Évaluation de l'étiquetage terminée2007-12-18
Délivrance de l'AC par le directeur général2007-12-21