Sommaire des motifs de décision portant sur Trajenta ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
TrajentaMC
Linagliptine, 5 mg, Comprimé, Orale
Boehringer Ingelheim Canada Ltée.
No de contrôle de la présentation : 140881
Émis le : 2011-12-23
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02370921
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Mannitol, amidon prégélatinisé, amidon de maïs, copovidone et stéarate de magnésium
Pelliculage :
Hypromellose, dioxyde de titane, talc, macrogol et oxyde de fer rouge
Type et numéro de présentation :
Numéro de contrôle : 140881
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 28 juillet 2011, Santé Canada a émis à l'intention de Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. un avis de conformité du produit pharmaceutique, TrajentaMC.
TrajentaMC contient l'ingrédient médicinal linagliptine, qui est un agent antihyperglycémique. TrajentaMC est un inhibiteur puissant, réversible et sélectif de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), enzyme qui prend part à l'inactivation des hormones incrétines. Les incrétines font partie d'un système endogène qui participe à la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. En augmentant les taux d'incrétines actives, la linagliptine augmente la sécrétion d'insuline et diminue le taux de glucagon de façon gluco-dépendante, ce qui entraîne une amélioration globale de l'homéostasie du glucose.
TrajentaMC est indiqué dans l'amélioration du contrôle glycémique chez les patients adultes atteints du diabète de type 2 (DT2).
Monothérapie
- Conjointement avec la diète et l'exercice chez les patients pour qui la metformine est inappropriée en raison des contre-indications ou de l'intolérance.
En association
- En association avec la metformine quand la diète et l'exercice en plus de la metformine n'arrivent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat.
- En association avec une sulfonylurée quand la diète et l'exercice en plus d'une sulfonylurée n'arrivent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat.
- En association avec la metformine et une sulfonylurée quand la diète et l'exercice en plus de la metformine et d'une sulfonylurée n'arrivent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité (fabrication) et d'études non cliniques et cliniques présentées. L'innocuité et l'efficacité de TrajentaMC s'appuient principalement sur six essais multicentriques et menés à double insu après répartition aléatoire, dont quatre étaient des essais comparatifs avec placebo, un était un essai comparatif avec placebo suivi d'un témoin actif, et un était un essai comparatif contre traitement de référence. De ces six essais, trois étaient d'une durée de 24 semaines, deux étaient d'une durée de 18 semaines et un était d'une durée de 52 semaines. En tout, 4294 patients ont été inscrits et randomisés au sein de ces essais. Les résultats de ces essais ont démontré que le traitement par TrajentaMC, soit en monothérapie, soit en association avec la metformine, avec une sulfonylurée, ou avec les deux, a entraîné une diminution de l'hémoglobine A1c (HbA1c) d'une manière statistiquement significative à l'achèvement de l'essai par rapport à l'HbA1c de base, par rapport aux résultats chez les patients ayant reçu le placebo en monothérapie, ou le placebo ajouté à la metformine et/ou à une sulfonylurée.
TrajentaMC (5 mg, linagliptine) est offert sous forme de comprimé. La dose recommandée de TrajentaMC est de 5 mg une fois par jour. TrajentaMC peut être pris avec ou sans nourriture. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
TrajentaMC est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité à TrajentaMC, ou à tout ingrédient de sa formulation. TrajentaMC ne devrait pas être administré chez des patients atteints du diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique. TrajentaMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de TrajentaMC sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de TrajentaMC est favorable pour les indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
La linagliptine, l'ingrédient médicinal de TrajentaMC, est un inhibiteur de l'activité DPP-4 pour le traitement du diabète de type 2. La linagliptine agit comme un agent antihyperglycémique, ainsi que comme un activateur d'incrétines. La linagliptine se lie très efficacement à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation soutenue et prolongée des concentrations d'incrétines actives. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration globale de l'homéostasie glucidique.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.
Caractérisation
La structure de la linagliptine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées étaient conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) et/ou ont été qualifiées au moyen d'études toxicologiques, et des spécifications appropriées ont été établies.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de la linagliptine ont été jugées acceptables.
Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse en cours de fabrication et aux essais de libération de la substance médicamenteuse ont été jugés satisfaisants.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la période de contre-essai et la durée de conservation proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Chaque comprimé de TrajentaMC contient 5 mg de linagliptine. Les comprimés se présentent sous forme de comprimés pelliculés rouge clair, ronds, biconvexes et biseautées, avec le logo de Boehringer Ingelheim gravé sur une face et « D5 » sur l'autre. Les comprimés de TrajentaMC sont disponibles en plaquettes alvéolées de 30 ou 90 comprimés.
Les ingrédients non médicinaux comprennent : mannitol; amidon prégélatinisé; amidon de maïs; copovidone; et stéarate de magnésium. Le pelliculage comprend : hypromellose; dioxyde de titane; talc; macrogol; et oxyde de fer rouge.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la linagliptine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les comprimés de TrajentaMC ont été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, le dosage, la perte à la dessiccation, la dissolution, et les concentrations des produits de dégradation; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Les rapports de validation présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse des essais de libération du produit pharmaceutique sont jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données présentées, la durée de conservation proposée pour TrajentaMC à une température de 15° à 30° C dans le conditionnement sous emballage coque proposé est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents
Sans objet. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de TrajentaMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 développé comme traitement pour améliorer le contrôle glycémique chez des patients atteints du diabète de type 2. L'inhibition de la DPP-4 a pour résultat la prolongation de la demi-vie des incrétines et des neuropeptides de période courte qui participent à la stimulation de l'insulinosécrétion dans les cellules bêta. On a montré que la linagliptine était un inhibiteur puissant et réversible de la DPP-4 in vitro, la moitié de la concentration inhibitrice (CI50) maximale allant de 0,18 nM à 10,4 nM. La linagliptine a présenté une grande spécificité pour la DPP-4 comparativement aux autres protéases, enzymes, récepteurs et transporteurs. Le traitement par voie orale chez des rats, des souris, des chiens et des singes à 1 mg/kg a révélé une inhibition de l'activité de la DPP-4 plasmatique pendant une période allant jusqu'à 24 heures, appuyant une posologie d'une fois par jour. Le profil pharmacocinétique appuie également une posologie d'une fois par jour.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La biodisponibilité orale de la linagliptine était d'environ 50 % dans toutes les espèces testées. Les paramètres d'exposition au médicament, la surface terminale sous la courbe (SSC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) ont augmenté plus que proportionnellement avec le dosage, suggérant des mécanismes non linéaires dans la pharmacocinétique orale de la linagliptine.
Distribution
La linagliptine présentait un volume de distribution importante, ainsi qu'un long temps de résidence moyen et une longue demi-vie terminale. Les concentrations tissulaires et les temps de rétention de la radioactivité liée à la linagliptine les plus élevés ont été observés dans le foie et les reins. La linagliptine a traversé la barrière placentaire chez des rats et des lapins, et a été excrétée avec du lait chez des rates en lactation.
La liaison aux protéines plasmatiques chez plusieurs espèces (souris, rats, lapins, chiens et singes) allait d'environ 70 % à 99 %, présentant un lien marqué avec la concentration.
Métabolisme
La linagliptine a été métabolisée par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP) chez des humains et des rats, d'abord à un intermédiaire à courte durée, et ensuite réduit au métabolite CD 1790. Chez des humains, le CD 1790 était le seul métabolite en circulation avec une exposition systémique dans le plasma humain de > 10 % de l'exposition systémique du composé d'origine. Il était également un métabolite chez des rats, des souris, des lapins et des singes. En plus du CD 1790, d'autres métabolites mineurs ont été observés et le profil des métabolites dans l'ensemble des espèces ne différait pas significativement.
La linagliptine était un inhibiteur (irréversible) compétitif et de faible à modéré basé sur le mécanisme du CYP3A4 et un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
Excrétion
La route d'élimination principale de la linagliptine et de ses métabolites était par voie biliaire, et donc par voie fécale. L'excrétion de la linagliptine par voie rénale était négligeable à la suite de l'administration orale de 1 mg/kg chez des animaux. Cependant, l'excrétion par voie rénale était dépendante de la dose et allait jusqu'à 20 % à 30 % de la dose dans le cas de doses élevées.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Des rats et des souris présentaient une toxicité orale aiguë basse. La dose létale minimale après une dose unique était de 1000 mg/kg chez des rats et des souris.
Une dose unique de 60 mg/kg par intraveineuse (IV) a été tolérée chez des rats et des souris avec aucun signe clinique et aucune mortalité.
Toxicité à doses multiples
Les résultats des études toxicologiques montrent que la linagliptine a été bien tolérée chez toutes les espèces testées. Des doses orales répétées ont été liées à la létalité ou à des conditions moribondes nécessitant l'euthanasie à ≥ 600 mg/kg chez des rats (> 3000 fois l'exposition clinique humaine), à 600 mg/kg chez des souris (> 3000 fois l'exposition clinique humaine), à 150 mg/kg chez des chiens (> 1500 fois l'exposition clinique humaine), et à 100 mg/kg chez un singe (> 750 fois l'exposition clinique humaine). Les causes de ces morts étaient la toxicité rénale et/ou abdominale chez les rats et les souris, et des réactions pseudoallergiques chez les chiens. La cause de la mort chez le singe ne pouvait être déterminée.
Chez des souris, la toxicité rénale manifeste a été constatée à 600 mg/kg. Chez des rats, l'augmentation de la créatinine et de l'urée plasmatique ainsi que l'augmentation du poids rénal et/ou du dommage tubulaire microscopique ont été signalées à des doses ≥ 100 mg/kg. Chez le singe, bien qu'il n'y ait pas eu de changements microscopiques dans le rein, on notait une augmentation de la créatinine plasmatique, du poids rénal et de la protéine urinaire à des doses ≥ 150 mg/kg.
Des changements au tractus gastro-intestinal (GI) allaient d'un degré minimal à faible d'hypertrophie ou d'hyperplasie épithéliale, à un ulcère. L'incidence et la sévérité de ces résultats étaient liées à la dose. Des changements en forme d'une amélioration ou d'un renversement ont été constatés lors des études ayant une période de récupération.
La réaction pseudo-allergique chez des chiens s'est produite à ≥ 15 mg/kg (> 300 fois l'exposition clinique humaine). Cette réaction se caractérisait par la rougeur et l'enflure des oreilles; de la région autour des yeux; ainsi que des lèvres supérieures; et a compris des vomissements. La réaction pseudoallergique a été liée à une augmentation des concentrations de l'histamine circulant. Bien que des réactions semblables aient été constatées chez le singe à la suite de l'administration par voie intraveineuse (IV) de 40 mg/kg, aucune augmentation de l'histamine plasmatique n'a été signalée. La dose sans effet nocif observé (DSENO) chez le chien était de 9 mg/kg avec une Cmax qui était 165 fois celle qui a été liée à l'exposition clinique humaine à la dose thérapeutique recommandée.
La linagliptine n'avait aucun effet sur le rythme cardiaque, sur la pression artérielle ou sur des évaluations d'électrocardiogramme (ECG) chez des singes à la suite de l'administration par voie orale de doses allant jusqu'à 300 mg/kg.
Génotoxicité
La linagliptine n'était ni mutagène ni clastogène dans le test d'Ames bactérien in vitro, le test de la cytogénétique in vitro chez des lymphocytes humains primaires et le test de micronoyau in vivo chez des rats.
Cancérogénicité
Lors des études de cancérogénicité de deux ans chez des rats et des souris, la linagliptine n'a montré aucun signe de cancérogénicité. L'exposition systémique (SSC) aux doses élevées a donné une exposition plus que 200 fois l'exposition clinique humaine (SSC) à la dose thérapeutique recommandée.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Aucun effet nocif sur la fécondité et le développement embryonnaire précoce n'a été constaté chez des rats à des doses allant jusqu'à 240 mg/kg (environ 900 fois l'exposition clinique humaine).
Lors des études sur le développement embryofoetal, la linagliptine n'était pas tératogénique aux doses administrées les plus élevées (240 mg/kg chez des rats et 150 mg/kg chez des lapins). Une toxicité maternelle mineure a été signalée chez des rats à une dose de 240 mg/kg. On a observé un taux de résorption légèrement élevé, un léger retard de l'ossification du squelette, et également une incidence légèrement accrue de l'aplatissement et de l'épaississement des côtes. L'administration de 25 mg/kg et de 150 mg/kg aux lapins gravides a eu comme conséquence une réduction du gain de poids corporel moyen et une réduction de la consommation de la nourriture à 150 mg/kg. À 150 mg/kg, le traitement par la linagliptine a été lié à la mort intra-utérine, à des culots de portée (des foetus pesant moins de 65 % des valeurs moyennes pondérées de référence) et à une incidence accrue des variations viscérales et squelettiques.
Lors de l'étude portant sur la toxicité pour le développement prénatal et postnatal chez des rats, le traitement des mères gravides à 300 mg/kg (environ 1500 fois l'exposition clinique humaine) pendant la gestation et la lactation a provoqué une réduction du gain de poids corporel maternel et de la consommation alimentaire. La première génération des descendants des mères traitées à 300 mg/kg a également présenté une réduction du gain de poids corporel pendant la lactation et pendant le sevrage. Leur développement physique postnatal a procédé normalement, à l'exception de la descente testiculaire retardée et de la séparation du prépuce retardée. Ces effets étaient en corrélation avec le poids corporel réduit et ont été attribués à un ralentissement général de la croissance. La DSENO était 30 mg/kg pour la toxicité maternelle ainsi que pour la toxicité de la descendance.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études pharmacologiques et toxicologiques de cette présentation de drogue sont considérées acceptables. Les effets de la linagliptine ont été évalués dans le cadre d'un programme complet portant sur la toxicologie des études comprenant tous les paramètres appropriés pour cette indication et pour la population étudiée. Lors des études toxicologiques générales, les doses choisies couvraient la gamme allant des doses sans effet à la toxicité clinique limitant la posologie ou des doses associées aux multiples d'expositions dépassant les 25 fois l'exposition chez des humains. Dans l'ensemble, les études pharmacologiques et toxicologiques appuient l'utilisation de TrajentaMC dans le contexte de l'indication proposée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
L'activité plasmatique de la DPP-4 a été inhibée en fonction de la dose suivant l'administration de la dose unique de la linagliptine. On s'attend à ce que des concentrations d'environ 2 à 3 ng/mL (4 à 6 nmol/L) mènent à une inhibition de 80 % de l'activité de la DPP-4 suivant l'administration de la dose unique, ainsi qu'au jour 1 et au jour 12 de l'administration de doses multiples. À l'état d'équilibre, l'activité plasmatique de la DPP-4 a été inhibée pendant 24 heures de plus de 80 % dans la plupart des patients recevant 5 mg de linagliptine une fois par jour. La linagliptine a augmenté l'insulinosécrétion et a diminué la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
La linagliptine a démontré une pharmacocinétique non linéaire avec une augmentation inférieure à celle dépendant de la dose des concentrations plasmatiques dans l'amplitude de la dose de 1 à 10 mg, qui comprend la dose thérapeutique de 5 mg. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques sont dépendants de la concentration en raison de la non-linéarité présentée par la linagliptine.
La linagliptine a été rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales de la linagliptine (Cmax) atteintes à environ 1,5 heure. Les valeurs de Cmax et de SSC ont augmenté d'une valeur inférieure à celle dépendante de la dose. Les concentrations plasmatiques de linagliptine ont diminué de manière triphasique avec une longue demi-vie terminale (supérieure à 100 heures), ce qui est principalement lié à la liaison saturable de la linagliptine à la DPP-4, et n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie pour l'accumulation de la linagliptine, telle que déterminée par l'accumulation suivant l'administration orale de doses multiples de 5 mg de la linagliptine, était d'environ 12 heures.
Distribution
Compte tenu de sa fixation tissulaire, le volume de distribution moyen apparent à l'état d'équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg de la linagliptine chez des sujets sains a été d'environ 1110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus.
Métabolisme
Des études in vitro ont indiqué que la linagliptine est un substrat de P-gp et de CYP3A4.
À la suite de l'administration orale, la majorité (environ 90 %) de la linagliptine a été excrétée telle quelle, indiquant que le métabolisme représente une voie d'élimination mineure. Une faible fraction de la linagliptine absorbée est métabolisée à un métabolite pharmacologiquement inactif.
Excrétion
La linagliptine était éliminée principalement par le foie. L'excrétion rénale était une voie d'élimination mineure de la linagliptine au niveau de doses thérapeutiques. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 mL/min.
Interactions médicament-médicament
La linagliptine ne possède pas de potentiel élevé d'interactions pharmacologiques. La linagliptine a une puissance de liaison modérée pour des protéines plasmatiques. De plus, alors que la linagliptine est un substrat et un inhibiteur faible de la P-gp et du CYP3A4, le CYP3A4 ne représente qu'une voie d'élimination mineure. La linagliptine a été étudiée pour des interactions médicament-médicament avec d'autres agents antidiabétiques oraux; avec des drogues agissant comme des inhibiteurs, des inducteurs et des substrats puissants de la P-gp et du CYP3A4; des drogues possédant un index thérapeutique bas; et avec une association oestroprogestative. Aucune interaction cliniquement significative ne s'est produite, sauf dans le cas de l'administration concomitante avec l'inducteur puissant de la P-gp et du CYP3A4, la rifampicine. L'administration concomitante de la rifampicine a diminué la biodisponibilité de la linagliptine à un degré qui aurait pu compromettre l'efficacité. Donc, dans les cas où l'administration concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp entraîne des diminutions insatisfaisantes des niveaux du glucose, il faut considérer un changement de l'inducteur de la P-gp et du CYP3A4 à un composé n'induisant pas de la P-gp ou du CYP3A4, ou un changement de la linagliptine à un autre produit antidiabétique oral.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Selon les études pharmacocinétiques, à l'état d'équilibre, les caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée étaient comparables à celles des sujets possédant une fonction rénale normale. Bien que les études pharmacocinétiques n'aient pas présenté des effets pertinents sur le plan clinique d'une insuffisance rénale sévère avec le diabète de type 2, il existe un manque d'expérience médicale dans le cas de cette population à l'appui de l'innocuité à long terme. Donc, on ne recommande pas l'utilisation de TrajentaMC chez des patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et d'une affection rénale en phase terminale.
Insuffisance hépatique
À la suite d'une dose unique de la linagliptine, l'exposition à la linagliptine était comparable chez tous les groupes d'insuffisance hépatique et n'a présenté aucune tendance à augmenter à mesure de la diminution de la fonction hépatique. À la suite de l'administration en doses multiples, les caractéristiques générales pharmacocinétiques étaient comparables entre des patients sains et des patients présentant une insuffisance hépatique d'une sévérité légère ou modérée. Il n'y avait aucune indication d'un impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la linagliptine. Cependant, aucune interprétation concluante des résultats n'était possible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison du manque de résultats à l'état d'équilibre pour ce groupe. On ne recommande pas l'utilisation de TrajentaMC chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison du manque d'expérience médicale.
3.3.3 Efficacité clinique
Monothérapie
L'efficacité de TrajentaMC en monothérapie chez les patients atteints du diabète de type 2 ayant un contrôle glycémique inadéquat a été évaluée au cours d'une étude pivotale de phase III de 24 semaines, multicentrique, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo (Étude 1218.16, n = 503). En tout, 336 patients ont été traités avec 5 mg de TrajentaMC et 167 patients ont été traités avec le placebo. Au début, les valeurs moyennes de l'HbA1c entre les deux groupes de traitement étaient comparables (8,0 % placebo; 8,0 % TrajentaMC). Les résultats de l'étude ont révélé une réduction moyenne significative de l'hémoglobine glycatée (HbA1c) à la semaine 24 chez le groupe de traitement par TrajentaMC de 5 mg, avec des changements de la référence de -0,44 % comparativement à une augmentation de 0,25 % pour le groupe du placebo. Ces résultats ont été appuyés par d'autres paramètres d'innocuité secondaire; la glycémie à jeun, la glycémie post-prandiale à deux heures et le pourcentage des patients qui ont atteint l'HbA1c cible de < 7,0 %. Le poids corporel n'a pas varié de manière significative entre les groupes.
L'utilisation de TrajentaMC en monothérapie chez les patients ayant une intolérance ou une contre-indication de la metformine a été appuyée par une étude non pivotale de 18 semaines, multicentrique, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo (Étude 1218.50, n = 227). En tout, 151 patients ont été traités avec 5 mg de TrajentaMC et 76 patients ont été traités avec le placebo. Au début, les valeurs moyennes de l'HbA1c entre les deux groupes de traitement étaient comparables (8,06 % placebo; 8,11 % TrajentaMC). Les données de cette étude ont révélé une réduction moyenne significative de l'HbA1c à la semaine 18 chez le groupe de traitement par TrajentaMC de 5 mg, avec des changements de la référence de -0,44 % comparativement à une augmentation de 0,14 % pour le groupe du placebo. Ces résultats ont été appuyés par d'autres paramètres d'efficacité secondaires; la glycémie à jeun, la glycémie post-prandiale et le pourcentage des patients qui ont atteint l'HbA1c cible de < 7,0 %.
Polythérapie avec la metformine
L'efficacité de TrajentaMC (5 mg une fois par jour) comme traitement d'appoint en association avec la metformine chez les patients atteints du diabète de type 2 ayant un contrôle glycémique inadéquat malgré le traitement par la metformine a été démontré dans une étude pivotale de 24 semaines, randomisée, menée à double insu, contrôlée avec placebo et à contrôle parallèle (Étude 1218.17, n = 701). Sur les 701 patients, 524 patients ont été traités par TrajentaMC. Le traitement par TrajentaMC en association avec la metformine a entraîné une amélioration significative de l'HbA1c, par rapport au placebo en association avec la metformine. Au début, les valeurs moyennes de l'HbA1c entre les deux groupes de traitement étaient comparables (8,0 % placebo; 8,1 % TrajentaMC). Au terme de 24 semaines du traitement randomisé, le changement moyen rajusté pour le groupe de TrajentaMC était de -0,49 %, et de 0,15 % pour le groupe du placebo. Le paramètre d'efficacité primaire, le changement de la moyenne de l'HbA1c corrigée par rapport au placebo de référence à la semaine 24 dans l'HbA1c, était de -0,64 % (-0,78, -0,50) pour le groupe de TrajentaMC (l'HbA1c de référence était de 8,09 % dans le groupe de TrajentaMC). Les paramètres d'efficacité secondaires (la glycémie à jeun, la réponse par catégorie en matière d'efficacité, la glycémie post-prandiale à 2 heures et l'utilisation de la médication de secours) appuyaient les résultats de l'analyse d'efficacité primaire. Il n'y avait aucune différence entre le groupe de TrajentaMC et celui du placebo par rapport au changement dans le poids corporel et le tour de taille.
Polythérapie avec une sulfonylurée
L'efficacité de TrajentaMC (5 mg une fois par jour) comme traitement d'appoint en association avec une sulfonylurée chez des patients atteints du diabète de type 2 ayant un contrôle glycémique inadéquat malgré le traitement par une sulfonylurée a été démontré dans une étude pivotale de 18 semaines, randomisée, menée à double insu, contrôlée avec placebo et à contrôle parallèle (Étude 1218.35, n = 161). Au début, les valeurs moyennes de l'HbA1c entre les deux groupes de traitement étaient comparables (8,6 % placebo; 8,6 % TrajentaMC). On a constaté que le paramètre d'efficacité primaire, le changement de la moyenne de l'HbA1c corrigée par rapport au placebo de la référence après 18 semaines du traitement était de -0,47 % (p< 0,0001) pour le groupe de TrajentaMC (l'HbA1c de référence était de 8,61 % dans le groupe de TrajentaMC). Ces résultats étaient appuyés par les variables d'efficacité secondaires (< 7 % HbA1c; et une réduction d'au moins 0,5 % dans l'HbA1c), ainsi que par la proportion des patients qui ont eu besoin du traitement par la médication de secours. Le paramètre d'efficacité secondaire, la glycémie à jeun, n'a pas démontré une différence significative entre le groupe de TrajentaMC et le groupe du placebo. Le poids corporel et le tour de taille ne différaient pas significativement entre les deux groupes.
Polythérapie avec la metformine et une sulfonylurée
Une étude pivotale de phase III de 24 semaines, multicentrique, randomisée, menée à double insu et contrôlée avec placebo (Étude 1218.18, n = 1058) a été menée afin d'évaluer l'efficacité de TrajentaMC de 5 mg comparativement au placebo, chez des patients qui n'ont pas été traités adéquatement avec une combinaison de la metformine et d'une sulfonylurée. Au début, les valeurs moyennes de l'HbA1c entre les deux groupes de traitement étaient comparables (8,14 % placebo; 8,15 % TrajentaMC). Lors de cette étude, 792 patients qui ont été traités par TrajentaMC de 5 mg ont démontré une réduction moyenne significative de l'HbA1c à la semaine 24 avec des changements de la référence de -0,72 % comparativement à une réduction de 0,1 % dans le cas du placebo. Ces résultats ont été appuyés par d'autres paramètres d'efficacité secondaires; la glycémie à jeun, la glycémie post-prandiale à deux heures et le pourcentage des patients qui ont atteint une HbA1c cible de < 7,0 %. Aucune différence significative dans le changement du poids corporel n'a été observée entre les deux groupes de traitement.
Polythérapie initiale avec la pioglitazone
L'Étude 1218.15 a étudié TrajentaMC en polythérapie initiale avec la pioglitazone. Cette étude n'a pas été conçue pour appuyer une indication de traitement d'appoint à la pioglitazone. L'introduction de deux agents simultanément ne représente pas un profil avantage/risque favorable puisqu'il est difficile de surveiller la réponse, en termes d'efficacité et d'innocuité. L'Étude 1218.15, en plus de recruter des patients n'ayant jamais reçu de traitement, a également recruté des patients qui ont été traités par un ou plusieurs agents antidiabétiques oraux. La conception de cette étude ne permet pas une évaluation afin d'établir si les patients subissant un traitement de base pour commencer auraient pu bénéficier d'un changement à deux nouveaux agents [c.-à-d. TrajentaMC et la pioglitazone] par rapport à la continuation avec l'agent d'origine [p. ex., metformine] et l'ajout d'un agent de plus en séquence. Donc, l'utilisation de TrajentaMC en tant que polythérapie initiale avec la pioglitazone est inacceptable d'après les données fournies.
Efficacité à long terme
Une analyse préliminaire a été réalisée sur une étude non contrôlée, ouverte et de prolongation (Étude 1218.40, n = 2124), réalisée auprès des patients qui ont continué le traitement après l'achèvement des 24 semaines du traitement dans les quatre études contrôlées avec placebo (Études 1218.15, 1218.16, 1218.17, 1218.18). Tous les patients ont reçu TrajentaMC de 5 mg en monothérapie ou comme un traitement d'appoint à la thérapie de base qu'ils avaient subi lors de l'étude précédente. La durée du traitement était de 78 semaines, c.-à-d. que les patients qui ont achevé cette étude ont reçu TrajentaMC de 5 mg soit pendant 78 semaines (les patients qui ont reçu le placebo dans l'étude initiale), soit 102 semaines (les patients qui ont reçu TrajentaMC dans l'étude initiale).
Chez les patients qui ont été randomisés à TrajentaMC dans les études précédentes, l'effet antidiabétique de TrajentaMC accompli au cours des 24 semaines de traitement dans les études précédentes a été maintenu jusqu'à 42 semaines de traitement dans l'étude actuelle. Chez les patients qui ont été traités auparavant par le placebo, une réduction de l'HbA1c et de la glycémie à jeun a été constatée.
3.3.4 Innocuité clinique
Dans les études contrôlées par placebo, 3749 patients ont été inclus et 2566 patients ont été traités à la dose thérapeutique de 5 mg de TrajentaMC. En tout, 2360 patients ont reçu TrajentaMC de 5 mg une fois par jour pendant au moins 12 semaines.
Les effets indésirables ont été analysés et présentés sur la base des schémas thérapeutiques respectifs (monothérapie, polythérapie avec la metformine, polythérapie avec une sulfonylurée et polythérapie avec la metformine et une sulfonylurée).
Monothérapie
Le traitement par TrajentaMC semblait être sans danger et bien toléré. Lors de l'Étude pivotale 1218.16 (décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique), plus de la moitié de la population de patients a signalé des effets indésirables (58,7 % chez le groupe du placebo comparativement à 52,4 % chez le groupe de TrajentaMC). La majorité de ces événements étaient d'une intensité légère ou modérée. Les classes par système et organe dans lesquelles les effets indésirables ont été signalés à une fréquence numériquement plus élevée dans le groupe de TrajentaMC que dans le groupe du placebo étaient les suivantes : affections du sang et du système lymphatique (2,1 % TrajentaMC, 1,2 % placebo); affections du système nerveux (4,5 % TrajentaMC, 2,4 % placebo); affections oculaires (2,1 % TrajentaMC, 1,2 % placebo); troubles cardiaques (3,6 % TrajentaMC, 0,6 % placebo); affections vasculaires (5,1 % TrajentaMC, 1,2 % placebo); affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (3,9 % TrajentaMC, 1,2 % placebo); affections cutanées et celles liées aux tissus sous-cutanés (4,5 % TrajentaMC, 1,8 % placebo); et affections musculosquelettiques et celles liées aux tissus conjonctifs (9,5 % TrajentaMC, 6,0 % placebo). On a constaté un déséquilibre entre les groupes de traitement de référence à l'égard des troubles cardiaques (10,8 % placebo, 14,3 % TrajentaMC); affections cutanées et celles liées aux tissus sous-cutanés (3,0 % placebo, 5,1 % TrajentaMC); et affections vasculaires (24,0 % placebo, 26,5 % TrajentaMC); et pendant l'étude, ces événements se sont produits à une fréquence plus élevée avec TrajentaMC. L'incidence des événements hypoglycémique lors du traitement avec TrajentaMC était basse. Il n'y avait aucune tendance négative apparente quant à la pancréatite ou à l'insuffisance hépatique ou rénale.
Lors de l'étude non pivotale (Étude 1218.50), aucun problème d'innocuité important n'a été relevé chez le groupe de traitement par TrajentaMC, et le profil d'innocuité était comparable à celui du groupe du placebo.
Polythérapie avec la metformine
L'Étude 1218.17 (décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique) n'a révélé aucune tendance d'innocuité significative propre aux résultats de cette étude. Dans l'ensemble, il y avait des proportions plus élevées de patients traités par TrajentaMC avec des effets indésirables dans les catégories suivantes de la classe par système et organe, par rapport à ceux à qui l'on a administré le placebo : affections musculosquelettiques et celles liées aux tissus conjonctifs (11,1 % TrajentaMC, 7,9 % placebo); affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (4,9 % TrajentaMC, 2,8 % placebo); affections du système nerveux (6,9 % TrajentaMC, 5,1 % placebo); affections cutanées et celles liées aux tissus sous-cutanés (3,4 % TrajentaMC, 2,8 % placebo); troubles cardiaques (2,3 % TrajentaMC, 0,6 % placebo); et complications liées à une blessure, à l'empoisonnement et aux interventions (4,8 % TrajentaMC, 2,3 % placebo).
Les effets indésirables qui se sont produits à une fréquence d'au moins 1 % plus élevée dans le groupe de TrajentaMC par rapport au groupe du placebo étaient l'étourdissement (1,9 % TrajentaMC, 0,6 % placebo) et la palpitation (1 % TrajentaMC, 0 % placebo). Les analyses de laboratoire n'ont montré aucune différence significative entre le groupe du placebo et le groupe de TrajentaMC.
Polythérapie avec une sulfonylurée
L'innocuité de TrajentaMC en tant que traitement d'appoint à une sulfonylurée a été démontrée dans l'Étude pivotale 1218.35 (décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique). Aucune tendance d'innocuité significative propre aux résultats de cette étude n'a été établie. Les classes par système et organe dans lesquelles des effets indésirables ont été signalés d'une proportion plus élevée dans le groupe de TrajentaMC que dans le groupe du placebo étaient les suivantes : infections et infestations (12,4 % TrajentaMC, 4,8 % placebo); affections gastro-intestinales (6,8 % TrajentaMC, 3,6 % placebo); affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (3,7 % TrajentaMC, 0 % placebo); investigations (3,7 % TrajentaMC, 0 % placebo); affections cutanées et celles liées aux tissus sous-cutanés (2,5 % TrajentaMC, 1,2 % placebo); affections vasculaires (2,5 % TrajentaMC, 1,2 % placebo); troubles cardiaques (1,9 % TrajentaMC, 0 % placebo); complications liées à une blessure, à l'empoisonnement et aux interventions (1,9 % TrajentaMC, 1,2 % placebo); et affections hépatobiliaires (0,6 % TrajentaMC, 0 % placebo). Les effets indésirables qui se sont produits à une fréquence plus élevée, d'au moins 1 % plus élevée dans le groupe de TrajentaMC (par rapport au groupe du placebo) étaient les suivants : cataracte [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; hémorragie vitréenne [2&nbnbsp;(1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; nausée [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; vomissements [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; rhinopharyngite [7 (4,3 %) TrajentaMC, 1 (1,2 %) placebo]; sinusite [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; infection urinaire [0 % placebo; 5 (3,1 %) TrajentaMC]; triglycérides sanguins accrus [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; hypertriglycéridémie [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; goutte [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; toux [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; sueur froide [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; urticaire [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]; et hypertension [2 (1,2 %) TrajentaMC, 0 % placebo]. Les analyses de laboratoire n'ont montré aucune différence significative entre le groupe du placebo et le groupe de TrajentaMC.
Polythérapie avec la metformine et une sulfonylurée
Lors de l'Étude pivotale 1218.18 (décrite à la section 3.3.3 Efficacité clinique), 157 patients (59,7 %) et 525 patients (66,3 %) ont présenté des effets indésirables dans le groupe du placebo et dans le groupe de TrajentaMC respectivement. Des effets indésirables d'une intensité sévère ont été signalés dans le cas de certains patients dans les deux groupes (1,5 % placebo; 2,4 % TrajentaMC), sinon tous les effets indésirables étaient d'une intensité légère ou modérée.
Les classes par système et organe qui ont été signalées à une fréquence plus élevée dans le groupe de TrajentaMC que dans le groupe du placebo étaient les suivantes : affections de métabolisme et de nutrition; hypoglycémie (31,1 % TrajentaMC, 25,9 % placebo); affections musculosquelettiques et celles liées aux tissus conjonctifs (12,2 % TrajentaMC, 9,1 % placebo); affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (4,2 % TrajentaMC, 2,7 % placebo); et affections vasculaires (4,3 % TrajentaMC, 2,3 % placebo). L'hypoglycémie liée à la drogue était environ deux fois plus élevée dans le groupe de TrajentaMC (14,5 %) par rapport au groupe du placebo (7,6 %). La plupart de ces événements signalés étaient d'une intensité légère à modérée. L'hypoglycémie entraînant l'abandon de l'étude a été signalée à une fréquence faible (0,6 % dans le groupe de TrajentaMC).
Innocuité à long terme
Analyse préliminaire de l'étude ouverte et de prolongation
Une analyse préliminaire a été réalisée sur une étude non contrôlée, ouverte et de prolongation (Étude 1218.40, n = 2124), menée auprès des patients qui ont continué le traitement après l'achèvement des 24 semaines de traitement dans les quatre études contrôlées avec placebo (Études 1218.15, 1218.16, 1218.17, 1218.18). Les patients ont continué leur traitement avec TrajentaMC de 5 mg en monothérapie (Étude 1218.16) ou plus la pioglitazone de 30 mg en polythérapie initiale (Étude 1218.15), ou en association soit avec la metformine (Étude 1218.17), soit la thérapie de base de la metformine plus une sulfonylurée (Étude 1218.18). Les patients qui ont reçu le placebo dans les études précédentes ont été traités par 5 mg de TrajentaMC.
Jusqu'à la date limite de présentation des données pour cette analyse préliminaire, environ 45 % des patients ont été exposés à TrajentaMC pendant plus de 42 à 54 semaines. Cette étude ne comprenait pas un comparateur actif pour la comparaison d'innocuité à long terme. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient des affections dans le domaine du métabolisme et du système nutritif [30,3 %; hyperglycémie (16,3 %) et hypoglycémie (9,7 %)]; infections et infestations (26,1 %); affections musculosquelettiques et celles liées aux tissus conjonctifs (13,4 %); et affections cutanées et celles liées aux tissus sous-cutanés (4,7 %)]. L'hypoglycémie se produisait fréquemment chez les patients qui avaient reçu un traitement de base double de la metformine et d'une sulfonylurée (24,7 %, Étude 1218.18). Cinq patients sont décédés au cours de cette étude. On a jugé qu'aucun de ces décès n'a été lié à la consommation des médicaments à l'étude. Sur les 5 décès, 3 décès se sont produits pendant la période de traitement. Les causes des décès étaient l'arrêt cardiorespiratoire, l'embolie pulmonaire et l'endocardite infectieuse, polypeuse et ulcéreuse de la valvule sigmoïde. Les deux autres patients sont décédés pendant la période du post-traitement en raison d'un arrêt cardiorespiratoire et d'un adénocarcinome pulmonaire métastatique.
Analyse de l'innocuité intégrée à long terme dans des études contrôlées et non contrôlées
L'analyse de l'innocuité à long terme est complétée par SAF-5, un regroupement basé sur des données provenant d'études contrôlées et non contrôlées. Cette analyse à long terme comportait 2387 patients atteints du diabète de type 2 qui ont reçu TrajentaMC de 5 mg pendant au moins 52 semaines et 536 patients qui ont reçu Trajenta™ de 5 mg pendant au moins 78 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les suivants : hyperglycémie (13,2 %); rhinopharyngite (11,3 %); hypoglycémie (10,8 %); infection des voies respiratoires supérieures (6,8 %); céphalée (4,9 %); dorsalgie (4,8 %); hypertension (4,3 %); arthralgie (4,2 %); infection urinaire (4,1 %); et diarrhée (4,0 %). Des troubles cardiaques ont été signalés par 4,8 % des patients, des affections vasculaires par 7,0 % des patients (hypertension 4,3 %) et des affections cutanées et celles liées aux tissus sous-cutanés par 8,6 % des patients. Des effets indésirables ont été analysés au fil de temps. En général, la proportion la plus importante des événements s'est produite au début de la période du traitement randomisé dans les 26 premières semaines, avec des incidences décroissantes au fil du temps et aucune tendance particulière vers une classe par système et organe. Sur les effets indésirables liés à la drogue, l'hyperglycémie et l'hypoglycémie constituaient les effets indésirables les plus fréquents.
Cinq cas de décès se sont produits dans ce groupement d'innocuité. On a jugé qu'aucun des décès n'a été lié à la consommation des médicaments à l'étude.
Lors du programme du développement clinique de TrajentaMC, 8 cas de la pancréatite ont été signalés sur les 4687 patients qui ont reçu TrajentaMC de 5 mg et 3 autres cas ont été signalés, pendant la période de post-traitement. Bien que la relation au traitement par TrajentaMC n'ait pas été établie et que des antécédents médicaux aient été relevés dans certains de ces cas, on ne pouvait exclure un effet de classe.
Aucune tendance particulière à des effets indésirables du médicament d'ordre cardiaque, rénal ou hépatique n'a été relevée.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Le diabète de type 2 constitue une affection de plus en plus prévalente qui touche des millions de personnes partout dans le monde. Cette affection est caractérisée par de multiples anomalies d'ordre métabolique et est liée à plusieurs complications d'ordre macrovasculaire et microvasculaire qui, par ricochet, ont pour résultat une réduction d'espérance de vie et une augmentation du risque d'affections cardiovasculaires.
On a montré que TrajentaMC est efficace pour traiter des patients atteints du diabète de type 2, en monothérapie ou comme traitement d'appoint en association avec la metformine et/ou une sulfonylurée. Sa supériorité par rapport au groupe du placebo a été démontrée pour les paramètres primaires et secondaires. TrajentaMC a engendré des réductions significatives dans l'HbA1c, ainsi que des améliorations significatives dans les concentrations pour la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale. Les données issues de l'étude de prolongation à long terme ont révélé que l'effet antidiabétique accompli au cours des 24 semaines de traitement a été maintenu jusqu'à 42 semaines.
TrajentaMC est bien toléré avec un profil d'innocuité acceptable qui est comparable au placebo. Les effets indésirables les plus communs survenus pendant le traitement étaient l'hyperglycémie et l'hypoglycémie. La plupart des événements d'hypoglycémie étaient d'une intensité légère ou modérée et ont été constatés chez des patients qui avaient reçu une sulfonylurée ou de la metformine comme traitement de base.
En conclusion, les avantages de l'utilisation de TrajentaMC pour traiter les patients atteints du diabète de type 2 en monothérapie ou comme traitement d'appoint en association avec la metformine et/ou une sulfonylurée l'emportent sur les risques associés dans le contexte de la population étudiée.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que TrajentaMC a un profil avantages/risques favorable au traitement du diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes.
Monothérapie
- Conjointement avec le régime alimentaire et l'exercice chez les patients dont la metformine est inappropriée en raison des contre-indications ou de l'intolérance.
Polythérapie
- En association avec la metformine où le régime alimentaire et l'exercice en plus de la metformine seulement n'arrivent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat.
- En association avec une sulfonylurée où le régime alimentaire et l'exercice en plus d'une sulfonylurée seulement n'arrivent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat.
- En association avec la metformine et une sulfonylurée où le régime alimentaire et l'exercice en plus de la metformine et d'une sulfonylurée n'arrivent pas à assurer un contrôle glycémique adéquat.
La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: TrajentaMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2010-06-08 |
| Dépôt de la présentation : | 2010-08-17 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2010-10-01 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-07-22 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-04-27 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2011-02-03 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-07-22 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2011-07-28 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| TRAJENTA | 02370921 | BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD LTEE | Linagliptine 5 MG |