Sommaire des motifs de décision portant sur Tretten ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
TrettenMD
Catridécacog, 15 mg/flacon, Poudre, Intraveineuse
Novo Nordisk Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 152228
Émis le : 2012-10-19
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02389975
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
TrettenMD est une marque déposée de Novo Nordisk A/S utilisée sous licence de Novo Nordisk Canada Inc.
2 Avis de décision
Le 19 juillet, 2012, Santé Canada a émis à l'intention de Novo Nordisk Canada Inc., un avis de conformité du produit pharmaceutique TrettenMD.
TrettenMD contient l'ingrédient médicinal catridecacog, qui est un facteur du coagulation.
TrettenMD est indiqué pour la prophylaxie de routine des saignements chez les patients atteints d'une déficience congénitale en facteur XIII sous-unité A. TrettenMD a une structure identique à la sous-unité A du facteur XIII chez l'humain. Le TrettenMD activé a démontré qu'il accroît la résistance mécanique des caillots de fibrine, retarde la fibrinolyse et améliore l'adhésion plaquettaire à l'emplacement de la lésion.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. Une seule étude pivotale a été réalisée dans le but d'établir l'efficacité et l'innocuité d'une dose mensuelle de 35 UI/kg pour prévenir un épisode de saignement chez des patients atteints de déficience congénitale de la sous-unité A du facteur XIII. Quarante-et-un patients devaient prendre une dose pendant l'étude qui a duré 52 semaines. Le principal paramètre de l'étude pivotale était le nombre d'épisodes de saignement nécessitant un traitement au moyen d'un produit contenant du FXIII pendant la période de traitement avec le facteur XIII recombinant (TrettenMD). Pendant la période de traitement avec TrettenMD (434 mois-patient), 5 épisodes de saignement nécessitant un traitement ont été observés, ce qui correspond à un taux moyen de 0,138 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,058; 0,332] épisode de saignement nécessitant un traitement par année-patient. D'après les données sur l'innocuité présentées, le traitement avec TrettenMD était généralement bien toléré.
TrettenMD (15 mg/flacon, catridecacog) est offert sous forme de poudre lyophilisée devant être reconstituée dans un solvant pour injection. La posologie recommandée est de 35 UI/kg de poids corporel par mois administrée par une injection intraveineuse en bolus. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
TrettenMD est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. TrettenMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de TrettenMD sont décrites dans la monographie de produit.
TrettenMD a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait y avoir des preuves substantielles concernant l'efficacité clinique offerte par le médicament pour traiter une affection grave, potentiellement fatale ou sévèrement débilitante, pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de TrettenMD est favorable pour la prophylaxie de routine des saignements chez les patients atteints d'une déficience congénitale en facteur XIII sous-unité.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
L'ingrédient médicinal de TrettenMD, le catridécacog, est un facteur de coagulation humain recombinant XIII-A2 (rFXIII-A2). Il s'agit d'un homodimère composé de deux sous-unités A du FXIII. Il a une structure identique à la sous-unité A du facteur XIII (A2) humain. La sous-unité A du FXIII est une chaîne de 731 acides aminés avec une sérine acétylée N-terminale. Lorsque le FXIII est activé par de la thrombine, un peptide composé de 37 acides aminés se sépare de l'extrémité N-terminale de la sous-unité A. TrettenMD (catridécacog) est prescrit dans le traitement prophylactique régulier des épisodes de saignement chez les patients atteints d'un déficit congénital de la sous-unité A du facteur XIII.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le catridécacog (rFXIII-A2) est produit dans le milieu intracellulaire à l'aide de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans la levure Saccharomyces cerevisiae par fermentation discontinue à alimentation programmée de substrat; après quoi les cellules sont homogénéisées et le rFXIII est extrait, recueilli et purifié.
Pour fabriquer le rFXIII, on a recours à deux banques de cellules (cellules maîtresses et cellules actives), qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à en vérifier l'identité, la pureté et la stabilité, conformément aux lignes directrices de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH). Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité de la lignée cellulaire et l'absence de contaminants. La caractérisation génétique (carte de l'endonucléase de restriction et analyse du nombre de copies) a également mis en évidence la stabilité génétique des banques de cellules de l'entreposage à la production, ainsi qu'au stade de culture prolongée.
Le rFXIII est extrait des cellules par homogénéisation à haute pression, puis clarifié par centrifugation et filtration. Il est alors recueilli à l'aide d'une chromatographie par échange d'anions. Durant le procédé de purification, on procède également à trois étapes supplémentaires de chromatographie et à deux étapes de filtration. Le produit en vrac est alors concentré par ultrafiltration, préparé dans la solution tampon finale par diafiltration, puis versé dans des contenants adéquats.
La taille des lots est étayée par les données de validation et est jugée acceptable.
La description des procédés de fermentation, de récupération et de purification ainsi que des contrôles en cours de fabrication est jugée adéquate. Les renseignements détaillés fournis concernant les analyses en cours de fabrication (y compris leurs limites appropriées) sont considérés comme étant acceptables.
Caractérisation
La caractérisation structurelle et l'élucidation des propriétés physico-chimiques effectuées à l'aide de méthodes d'analyse adéquates, décrites dans la présentation, ont confirmé que la structure et les propriétés de la substance pharmaceutique rFXIII produite par Novo Nordisk présentent les mêmes caractéristiques que celles de la sous-unité FXIII-A endogène.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications relatives à la substance pharmaceutique comprennent les analyses de son identité, de son contenu, de sa bioactivité spécifique, de ses agrégats, de sa pureté, de ses impuretés et du rFXIIIa (non activé par voie protéolytique), ainsi que d'autres tests généraux (aspect, pH, endotoxines et numération microbienne). Les analyses des impuretés dues aux procédés incluent uniquement les protéines de la cellule hôte, étant donné que l'ADN de la cellule hôte et le nickel sont systématiquement éliminés jusqu'à des concentrations inférieures à la limite de détection. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité ont été jugées acceptables.
La démarche et les données de validation sont jugées acceptables. Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel qui ont été présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse ont été bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
TrettenMD (ingrédient médicinal, catridécacog) est fourni sous forme de poudre lyophilisée de couleur blanche dans des flacons à usage unique. Chaque flacon contient 15 mg (2500 UI/flacon) de catridécacog ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : L-histidine, polysorbate 20; chlorure de sodium; et sucrose. Les flacons sont faits de verre de type I munis d'un bouchon en caoutchouc de chlorobutyle sans latex et d'un opercule en aluminium. Les flacons sont également équipés d'une capsule protectrice en plastique inviolable.
L'emballage contient un adaptateur stérile pour flacon et un flacon de solvant (3,2 mL d'eau stérile) pour la reconstitution du produit.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Le promoteur a fourni une validation complète du procédé relatif au produit pharmaceutique, à savoir la conception, la qualification et la confirmation du procédé. Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini.
Contrôle du produit pharmaceutique
Le produit pharmaceutique (TrettenMD) a été soumis à des tests visant à vérifier que son aspect, son délai de reconstitution et sa teneur en eau sont conformes aux spécifications des tests. Après reconstitution, le produit est également soumis à une vérification de son aspect, de son pH, de son identité, de sa pureté, des impuretés, de son contenu, de ses agrégats, de sa bioactivité, de sa stérilité, de ses endotoxines bactériennes, de sa pression osmotique relative et des particules en suspension. Les spécifications des tests sont jugées acceptables pour le contrôle du produit pharmaceutique. Le procédé de validation est jugé acceptable. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
Compte tenu des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée de 24 mois entre 2 °C et 8 °C est considérée comme acceptable, à condition que le produit pharmaceutique soit conservé dans son emballage d'origine à l'abri de la lumière.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de compatibilité.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de TrettenMD sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucune évaluation sur place n'a été effectuée pour appuyer cette présentation. Aucune fabrication pertinente n'était prévue dans l'usine de fermentation ou dans les installations de purification de la substance médicamenteuse durant la période d'examen. Étant donné que le processus d'évaluation sur place est fondé en grande partie sur l'observation des activités de fabrication en cours et sur nos connaissances des systèmes de qualité de Novo Nordisk issues d'informations tirées d'évaluations antérieures, on a jugé qu'il n'était pas nécessaire d'effectuer une évaluation sur place. La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG) de Santé Canada a réalisé une évaluation sur place des installations de fabrication du produit pharmaceutique en 2006.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
TrettenMD est produit sans avoir recours à des matières d'origine humaine ou animale. La banque de cellules a également été établie sans avoir recours à des matières d'origine humaine ou animale. Durant le processus de fermentation, TrettenMD utilise un support sans élément d'origine animale ou humaine, ce qui réduit au maximum la contamination possible par des virus adventices. Les cellules utilisées pour la production de TrettenMD sont des champignons (Saccharomyces cerevisiae), par conséquent aucune analyse de l'innocuité virale des banques de cellules et du produit en vrac non traité n'est nécessaire, et le procédé de purification n'était pas requis pour valider sa capacité de réduction virale conformément aux lignes directrices actuelles. Pour résumer, l'innocuité de TrettenMD en ce qui concerne les virus et l'encéphalopathie spongiforme transmissiblene devrait pas être préoccupante.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de TrettenMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
L'activité pharmacologique du rFXIII a été examinée dans le cadre d'études in vitro et in vivo. L'objectif était de montrer que le rFXIII présente les mêmes propriétés pharmacodynamiques dans le plasma que celles décrites dans la littérature concernant le FXIII endogène. D'après les résultats des études, le rFXIII se fixe de façon spécifique sur le FXIII-B, réticule la fibrine pour renforcer le caillot, incorpore des protéines anti-fibrinolytiques dans le caillot pour accroître la résistance du caillot à la fibrinolyse et insère des molécules d'adhésion cellulaire dans le caillot qui favorisent l'ancrage du caillot et la guérison des plaies.
Les données in vitro montrent qu'aux concentrations pertinentes sur le plan clinique (inférieures ou égales à 10 μg/mL, le rFXIII non activé ou activé n'est pas toxique pour les cellules endothéliales, qu'il n'entraîne pas de régulation à la hausse des molécules d'adhésion pro-inflammatoires et qu'il ne stimule pas la libération de cytokine du sang total. À des concentrations élevées (100 μg/mL, soit 20 fois la concentration pertinente sur le plan clinique), le rFXIII activé peut inhiber la prolifération cellulaire et entraîner une légère augmentation de l'expression des molécules d'adhésion, mais non le rFXIII non activé.
Les données in vivo montrent qu'il n'y a eu aucun effet sur la croissance du caillot, la circulation sanguine, la pression artérielle ou la numération plaquettaire chez le lapin à une dose deux fois plus élevée que la dose clinique recommandée de 35 UI/kg. Dans le système de circulation extracorporelle chez le singe, on n'a observé aucun effet lié au traitement sur la respiration, les paramètres cardiovasculaires, la température du corps, les paramètres chimiques cliniques, les paramètres hématologiques, la coagulation ou l'histopathologie. L'administration d'une dose unique de 2,1 et de 7,1 mg/kg (10 à 34 fois la dose clinique recommandée de 35 UI/kg) a été bien tolérée après deux heures de circulation extracorporelle, et aucun signe d'effet indésirable n'est apparu pendant six heures d'observation.
3.2.2 Pharmacocinétique
Les résultats des études menées chez le rat ont révélé un profil pharmacocinétique non linéaire entre 1,5 et 15 mg/kg, sans différence apparente entre les mâles et les femelles. L'accumulation entre le premier et le 28e jour était faible (< 1,6 fois) et l'on a déterminé une demi-vie de six à dix heures. Dans une étude de pharmacocinétique à dose unique menée chez les singes (jeunes et adultes), les résultats ont révélé une exposition considérablement inférieure chez les jeunes, probablement en raison d'une clairance plus élevée ou d'un volume de distribution plus important.
Dans les études sur le singe, on a constaté la liaison du rFXIII à l'unité libre rFXIII-B2. Ce complexe avait une demi-vie terminale de 50 à 225 heures; la demi-vie du rFXIII libre était de quatre à sept heures. Aucune différence visible n'a été observée entre les mâles et les femelles.
Les études sur la biodistribution tissulaire chez le singe ont montré que le rFXIII se distribue dans le sang et les organes fortement perfusés. Aucune étude sur le métabolisme in vitro ou in vivo n'a été réalisée, ce qui est acceptable conformément à la ligne directrice S6 de l'ICH.
Dans une étude où l'on a administré à des singes du rFXIII radiomarqué (doses totales de 0,5 ou de 5 mg/kg), la principale voie d'élimination était l'urine. Pour la dose faible, on a retrouvé 51,5 % et 1,93 % de la dose radioactive administrée dans les urines et les fèces, respectivement, et pour la dose élevée on a retrouvé 41,8 % et 2,37 % de la dose dans les urines et les fèces, respectivement.
D'après les résultats d'une étude sur la combinaison du rFVII activé et du rFXIII, il n'y aurait aucune interaction médicamenteuse entre le rFXIII et le rFVII activé.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
On a administré une dose unique par intraveineuse (IV) comprise entre 0 et 30 mg/kg de rFXIII (soit 0 à 143 fois la dose clinique recommandée de 35 UI/kg ou 0,21 mg/kg). Les résultats globaux montrent que les animaux ayant reçu 22,5 et 30 mg/kg sont morts ou ont dû être sacrifiés à l'état moribond le 5e jour et le 1er jour, respectivement. L'histopathologie a révélé une thrombose et une nécrose ischémique généralisées, ce qui coïncide avec le diagnostic de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). On a trouvé des signes de coagulopathie occlusive généralisée, à divers degrés de gravité, dans de nombreux organes et tissus.
Toxicité à doses répétées
Des études de toxicité à doses répétées ont été menées chez le rat pendant une période allant jusqu'à quatre semaines et chez le singe pendant une période allant jusqu'à 27 semaines.
L'administration de doses répétées de rFXIII a été généralement bien tolérée jusqu'à 5 à 15 mg/kg/jour chez le rat (soit 24 à 72 fois la dose clinique recommandée de 35 UI/kg) et jusqu'à 3 à 8 mg/kg/deux semaines chez le singe (soit 14 à 38 fois la dose clinique recommandée de 35 UI/kg). On a considéré que la toxicité représentait une pharmacologie exagérée.
On a observé une hyperplasie lymphoïde de la rate dans une étude de quatre semaines chez le rat et dans l'une des études de toxicité à doses répétées menées chez le singe. Ce résultat correspond à une réaction adaptative réversible à une protéine étrangère, mais il n'est pas considéré comme un effet indésirable. L'apparition d'une hyperplasie lymphoïde peut refléter la production d'anticorps contre les protéines de la cellule hôte de levure ou contre les impuretés liées au produit. Compte tenu des données cliniques fournies jusqu'ici, aucun résultat inhabituel inquiétant n'a été observé sur le plan des événements indésirables immunologiques. Toutefois, il faudra surveiller attentivement l'apparition potentielle d'événements immunologiques indésirables lors de l'utilisation clinique future du rFXIII.
Dans l'une des études sur le singe, on a constaté un cas de glomérulopathie pouvant être lié au traitement, mais aucune lésion rénale n'a été associée au médicament rFXIII étudié. Ce cas de glomérulopathie est considéré comme étant similaire aux cas observés chez d'autres singes, y compris dans les groupes témoins.
Génotoxicité et cancérogénicité
Aucune étude n'a été menée sur la génotoxicité et la cancérogénicité du rFXVIII, conformément à la ligne directrice S6 de l'ICH.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Aucune étude sur la toxicité du rFXIII pour la reproduction et le développement n'a été effectuée. Le programme de toxicologie n'a relevé aucune préoccupation en matière de toxicité pour la reproduction. Aucune étude portant spécialement sur la fertilité n'a été menée, mais on a évalué la fertilité en examinant l'histopathologie des organes reproducteurs dans le cadre des études de toxicité à doses répétées portant sur des rats et des singes ayant atteint la maturité sexuelle.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études non cliniques de cette présentation de drogue sont considérées comme étant acceptables. Plusieurs études in vitro et in vivo ont montré que le rFXIII devrait présenter les mêmes propriétés pharmacodynamiques que le FXIII endogène. D'après les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques, le traitement par TrettenMD à la dose thérapeutique recommandée ne donne lieu à aucune inquiétude majeure en matière d'innocuité qui laisserait prévoir des effets nocifs inattendus chez les patients.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Le FXIII recombinant (rFXIII) à une structure identique à la sous-unité A du facteur XIII humain. Après injection, les dimères rFXIII-A2 se lient aux sous-unités B endogènes en excédent dans la circulation pour former un hétérotétramère rA2B2 stable. Le FXIII modifie la résistance mécanique et les propriétés physiologiques du caillot sanguin et est crucial pour l'hémostase normale.
Les propriétés pharmacodynamiques du rFXIII ont été évaluées en testant la lyse des caillots dans l'étude de phase III. De plus, la dynamique de coagulation a été évaluée de façon exploratoire par thromboélastographie dans le cadre d'une étude de phase I menée chez des patients atteints d'un déficit congénital en FXIII. Cependant, la normalisation des taux de FXIII et les tests de coagulation ne peuvent pas refléter l'importance de l'avantage clinique pour le traitement des saignements.
L'immunogénicité du rFXIII a été évaluée tout au long du programme de développement. Des tests d'anticorps anti-rFXIII ont été réalisés dans chacune des études cliniques et des tests d'anticorps anti-levure ont été réalisés dans certaines des études. En outre, il existe un risque théorique de stabilisation d'un thrombus existant, entraînant un risque accru d'occlusion de vaisseaux.
3.3.2 Pharmacocinétique
Au total, 148 sujets sains ont participé aux études pharmacologiques cliniques. Une étude pharmacologique clinique formelle à dose unique a également été réalisée chez neuf patients atteints d'un déficit congénital en FXIII. De plus, un total de 471 doses mensuelles ont été administrées chez 41 patients dans une étude de phase III (F13CD-1725) pour contribuer à l'évaluation, avec prélèvement d'échantillons de sang pour analyse pharmacocinétique et test de la solubilité des caillots immédiatement avant et une heure après l'administration de chaque dose mensuelle de rFXIII, ainsi que 14 jours après la dose initiale. En outre, les résultats préliminaires d'une étude de phase III de prolongation sur l'innocuité en cours (F13CD-3720) sur l'activité du FXIII et la solubilité des caillots ont été inclus (jusqu'au 11 février 2011). Dans cette étude, des échantillons ont été prélevés uniquement avant l'administration des doses.
L'évaluation pharmacocinétique était principalement fondée sur le test BerichromMD de l'activité du FXIII. Ce test permet de détecter l'activité des sous-unités A de FXIII recombinant et humain, qu'elles soient ou non liées à des sous-unités B dans un complexe. Les propriétés pharmacocinétiques du rFXIII ont été évaluées à l'aide des critères pharmacocinétiques standard et des méthodes non-compartimentales.
Pour les études menées chez les sujets sains, on a tenu compte de l'effet de l'activité du FXIII aux valeurs initiales en soustrayant la médiane ou la moyenne de trois valeurs pré-administration de la dose de l'ensemble des valeurs post-administration de la dose avant de calculer les paramètres pharmacocinétiques. L'évaluation primaire de la pharmacocinétique chez les sujets sains était fondée sur les estimations de la moyenne géométrique provenant de l'étude NN1841-3788 dans le cadre de laquelle 50 sujets ont été exposés à 98 doses de TrettenMD à la dose prévue de 35 UI/kg de rFXIII (deux sujets ont été retirés de l'étude après la dose initiale). La demi-vie terminale estimée était d'environ 266 heures, soit environ 11 jours. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (VÉÉ) était de 47 mL/kg, le temps de résidence moyen (TRM) de 15,5 jours et la clairance moyenne (CL) de 0,13 mL/h/kg. La comparaison des estimations moyennes arithmétiques n'a révélé aucune différence pharmacocinétique majeure dans les autres études menées chez des sujets sains.
L'étude F13-1663 est une étude de phase I à doses croissantes sur l'innocuité et la pharmacocinétique du rFXIII chez les patients atteints d'un déficit congénital du facteur XIII. La demi-vie terminale allait de six à douze jours, en excluant une très courte demi-vie (neuf heures) d'un sujet présentant un déficit en sous-unité B du FXIII. Les résultats sont fondés sur six expositions de six patients.
Dans l'étude pivot de phase III F13CD-1725, dans laquelle les patients ont reçu une dose mensuelle de rFXIII, on a prélevé des échantillons de sang pour en évaluer la pharmacocinétique immédiatement avant et une heure après chaque dose mensuelle, ainsi que 14 jours après la dose initiale de rFXIII. D'après l'activité de FXIII mesurée par le test BerichromMD pour les 471 doses mensuelles de rFXIII administrée dans le cadre de l'étude, on estime que la demi-vie du rFXIII chez les patients atteints d'un déficit congénital en FXIII était d'environ 11,5 jours. Ce résultat est conforme à la pharmacocinétique d'élimination estimée pour les sujets sains.
Les profils moyens du tétramère A2B2 et du FXIII-A2 total correspondent au profil d'activité du FXIII, ce qui reflète l'augmentation brusque des concentrations après chaque dose de rFXIII administrée, suivie par une diminution progressive au cours du mois suivant. Le profil moyen de la sous-unité B non mise en complexe était inversé, à savoir que les concentrations les plus basses étaient atteintes juste après l'injection de rFXIII.
L'étude NN1841-3788 était une étude de bioéquivalence visant à comparer la substance pharmaceutique rFXIII produite par Avecia et le rFXIII produit par Novo Nordisk. La substance pharmaceutique rFXIII utilisée dans le cadre d'études non cliniques et de la majeure partie du programme de développement clinique a été produite par Avecia. La production de la substance médicamenteuse rFXIII est ensuite passée en interne à Novo Nordisk. Après le transfert de la production d'Avecia à Novo Nordisk, des modifications de procédé ont été introduites dans les installations de Novo Nordisk afin de faciliter la production de rFXIII. Aucun changement n'a été apporté à la composition de la substance pharmaceutique. Une étude de comparabilité analytique concernant la substance rFXIII a été réalisée afin de comparer le rFXIIIAvecia et le rFXIIINovo Nordisk; de plus, l'étude NN1841-3788 a été effectuée afin de prouver la bioéquivalence du rFXIIIAvecia et du rFXIIINovo Nordisk. Les résultats de cette étude montrent que le rFXIIIAvecia et le rFXIIINovo Nordisk sont comparables, d'après les résultats en matière d'exposition (valeurs de la surface sous la courbe).
3.3.3 Efficacité clinique
Une étude pivot de phase III (F13CD-1725) a été effectuée pour examiner l'efficacité hémostatique de TrettenMD (catridécacog ou rFXIII) chez les patients atteints d'un déficit congénital en FXIII, démontré par le nombre d'épisodes de saignement nécessitant un traitement par un produit contenant du FXIII. Une étude de prolongation de l'étude F13CD-1725 (F13CD-3720) a été ajoutée par la suite, durant laquelle on a recueilli de l'information sur les épisodes de saignement, comme pour l'étude F13CD-1725. Cette étude de prolongation est encore en cours; les données intermédiaires recueillies jusqu'au 11 février 2011 ont été présentées.
Une étude de phase III multicentrique, internationale, ouverte, à un seul groupe et avec administration de doses multiples a été réalisée dans le but d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement substitutif mensuel par TrettenMD pour prévenir les épisodes de saignement liés au déficit congénital en FXIII.
Après une période de pré-inclusion de quatre semaines, les patients ont entamé une période de traitement de 52 semaines par TrettenMD, à la suite de laquelle ils ont eu la possibilité de participer à la période de prolongation pendant au moins 52 semaines. Les patients à partir de six ans (12 ans en Allemagne) atteints d'un déficit congénital en sous-unité A du FXIII dûment diagnostiqué pouvaient participer à l'étude, quel que soit le type de traitement qu'ils avaient reçu auparavant pour contrer ce déficit. Les patients ayant reçu un traitement substitutif régulier avant de participer à l'étude avaient commencé ce traitement au moins six mois avant la présélection et devaient présenter des antécédents documentés d'au moins un épisode de saignement ayant nécessité un traitement avant le début du traitement substitutif régulier, ou bien des antécédents familiaux documentés de déficit congénital en FXIII. Les hémophiles graves, soit les sujets présentant des antécédents documentés ≥2 saignements nécessitant un traitement par an durant le traitement substitutif de FXIII, ont été exclus. Les patients n'ayant reçu qu'un traitement ponctuel avant de participer à l'étude devaient présenter des antécédents documentés d'au moins deux épisodes de saignement ayant nécessité un traitement dans les 12 mois précédant la visite de présélection. Les patients devant subir des interventions chirurgicales majeures ont également été exclus.
Durant la période de traitement de 52 semaines (de la 2e visite à la 15e visite), les patients ont reçu 35 UI/kg de TrettenMD toutes les quatre semaines (28 jours ± 2 jours). L'utilisation de produits contenant du FXIII autre que le rFXIII n'était pas autorisée durant la période de l'étude, sauf pour les cas d'urgence. En cas d'épisode de saignement aigu, tout traitement supplémentaire décidé par le chercheur devait se conformer à la pratique locale standard; par conséquent, ces saignements n'ont pas pu être traités par des doses supplémentaires de TrettenMD.
Le principal critère d'évaluation était le nombre d'épisodes de saignement nécessitant un traitement au moyen d'un produit contenant du FXIII pendant la période de traitement par TrettenMD. On a comparé ce critère à une fréquence déterminée d'après des données historiques de 2,91 saignements de ce type par sujet par an. Cette valeur a été calculée d'après les données rétrospectives collectées auprès de 16 patients ayant reçu un traitement ponctuel de produit contenant du FXIII, et pour lesquels on disposait de données suffisantes pour le calcul de la fréquence de saignements. On a considéré que le traitement substitutif mensuel par TrettenMD était supérieur au traitement ponctuel au moyen de produits contenant du FXIII (défini comme étant le placebo) si le nombre de saignements par an dans le groupe TrettenMD était inférieur à 2,91, le taux placebo prédéfini.
Les critères d'évaluation secondaires étaient les suivants : fréquence de saignements pour différentes catégories de saignements (spontanés, traumatiques ou intracrâniens), pourcentage de patients présentant des saignements n'ayant nécessité aucun traitement et nombre de désistements de patients en raison d'un manque d'efficacité. De plus, l'activité du FXIII avant l'administration de TrettenMD et une heure après a été mesurée à l'aide du test BerichromMD, ainsi que le pourcentage de patients présentant une solubilité de caillots normale une heure après et 28 jours après l'administration de TrettenMD.
En tout, 41 patients ont participé à l'étude (moyenne d'âge : 26,4 ans; patients entre 7 et 60 ans), dont 39 patients ayant préalablement reçu un traitement prophylactique à base de produits contenant du FXIII.
Résultats de l'étude
Dans l'étude pivot F13CD-1725, on a réalisé des analyses de l'efficacité pour l'ensemble « analyse complète » (41 patients) et pour l'ensemble « analyse conforme au protocole » (31 patients). On a compté huit désistements de patients (dont trois en raison de l'apparition d'anticorps), et deux patients ont été exclus à cause du non-respect du protocole.
Durant la période de traitement par TrettenMD (période moyenne de traitement : 322 jours), on a observé cinq épisodes de saignement nécessitant un traitement au moyen d'un produit contenant du FXIII chez quatre patients. Ces cinq événements étaient des épisodes de saignement traumatique. On a déterminé que le taux moyen de saignements nécessitant un traitement était de 0,138 par patient-année. Dans l'analyse du critère d'évaluation principal, le nombre ajusté en fonction de l'âge (nombre par patient-année) de saignements nécessitant un traitement durant la période de traitement par TrettenMD était de 0,048/an. Par rapport aux données rétrospectives collectées auprès de patients atteints d'un déficit congénital en FXIII, la fréquence de saignements observée dans le cadre de cette étude était considérablement moins élevée que la fréquence de 2,91 saignements nécessitant un traitement par an chez les patients recevant des traitements ponctuels. L'apparition de saignements nécessitant un traitement n'a pas semblé avoir de lien avec les faibles taux d'activité du FXIII mesurés à l'aide du test BerichromMD. Aucun patient ne s'est retiré de l'étude en raison d'un manque d'efficacité du traitement par TrettenMD.
Parmi les patients ayant été jusqu'au bout de l'étude F13CD-1725, 33 ont participé à l'étude F13CD-3720. Durant cette étude de prolongation (période d'observation moyenne : 359 jours), on a observé cinq épisodes de saignement nécessitant un traitement au moyen d'un produit contenant du FXIII chez trois patients. Parmi ceux-là, deux saignements se sont produits spontanément chez deux patients. La fréquence de saignements liée à l'exposition à la substance pharmaceutique produite par Avecia ou par Novo Nordisk était similaire. Le nombre ajusté en fonction de l'âge (nombre par patient-année) de saignements nécessitant un traitement durant la période de prolongation était de 0,038/an, soit une valeur similaire à celle obtenue lors de la période de l'étude principale. Aucun patient ne s'est retiré de l'étude en raison d'un manque d'efficacité du traitement par rFXIII.
3.3.4 Innocuité clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique de TrettenMD est fondée sur l'étude pivot de phase III F13CD-1725 et sur le rapport préliminaire issu de l'étude de prolongation en cours, F13CD-3720. Ces études sont décrites dans la partie 3.3.3 Efficacité clinique.
Aucun problème d'innocuité significatif sur le plan clinique n'a été décelé. En tout, 14 événements indésirables ont été déterminés par le chercheur comme étant potentiellement ou probablement liés au médicament examiné dans les études F13CD-1725 et F13CD-3720, à savoir :
- Test d'anticorps positif (quatre événements chez quatre patients). Ces cas ont été signalés chez des jeunes de moins de 18 ans, au début du traitement par TrettenMD. Dans trois cas, les patients ont arrêté l'étude et ont repris leur traitement antérieur. Un patient a poursuivi le traitement par TrettenMD et s'est rétabli environ trois mois plus tard.
- Dose administrée de façon incorrecte (trois événements chez deux patients).
- Douleur au point d'injection (un événement).
- Augmentation des D-dimères de la fibrine (un événement) et douleurs des extrémités (un événement). De plus, on a signalé un cas de phlébite dans l'étude F13CD-1725. Dans l'étude NN1810-3540, on a constaté trois événements d'infarctus du myocarde potentiellement ou probablement dus à l'administration de rFXIII. On a également signalé des cas d'augmentation des D-dimères chez un sujet sain dans une étude pharmacocinétique.
- Céphalées (un événement).
- Surdose (un événement).
- Événements concomitants de neutropénie et de leucopénie chez un patient (aggravation d'une neutropénie légère initialement diagnostiquée avant la première administration du médicament).
Globalement, aucun événement thromboembolique ou effet indésirable fatal n'a été signalé. Seuls quatre patients ont développé des anticorps anti-rFXIII transitoires de faible degré qui n'ont présenté aucun effet neutralisant et n'ont pas été déterminés comme étant significatifs sur le plan clinique.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Un statut d'évaluation prioritaire a été accordé à TrettenMD, car il semblait y avoir des preuves substantielles concernant son efficacité clinique accrue pour traiter une affection grave, potentiellement fatale ou sévèrement débilitante, pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.
Le déficit congénital en facteur XIII se caractérise par une diathèse hémorragique souvent responsable d'avortements spontanés et de problèmes de guérison des blessures. Les options thérapeutiques actuelles pour le déficit en FXIII sont notamment le cryoprécipité, le plasma frais congelé et le concentré de FXIII d'origine plasmatique. La possibilité d'utiliser TrettenMD, un FXIII recombinant, présente des avantages, surtout en ce qui concerne l'innocuité virale. Le traitement prophylactique au moyen d'un concentré de FXIII devrait être indiqué pour la prévention des saignements récurrents, comme les hémorragies intracrâniennes. Ces hémorragies peuvent être fatales, mais le pronostic est favorable à condition d'administrer un traitement adéquat.
L'effet bénéfique du traitement par TrettenMD concerne la prévention des épisodes de saignement chez les patients atteints d'un déficit congénital grave en FXIII, ce qui est jugé très important pour les patients atteints de cette maladie rare. Globalement, l'étude pivot semble produire des résultats satisfaisants en matière d'efficacité et d'innocuité. Aucun cas de saignement intracrânien ou potentiellement fatal n'a été observé. Les données présentées n'ont soulevé aucune préoccupation en matière d'innocuité. Toutefois, il faut préciser que l'on dispose de données très limitées sur les patients atteints d'un déficit congénital en FXIII ayant reçu uniquement du rFXIIINovo Nordisk (7 patients, 80 doses).
Durant le programme de développement clinique (jusqu'en date du 11 février 2011), 41 patients atteints d'un déficit congénital en FXIII ont reçu 35 UI/kg de TrettenMD, soit la dose sélectionnée. Au total, 317 doses de rFXIIINovo Nordisk ont été administrées à 31 des 33 patients qui ont poursuivi le traitement durant l'étude F13CD-3720, encore en cours. Parmi ces 31 patients ne recevant que du rFXIIINovo Nordisk dans l'étude F13CD-3720, 21 (67,7 %) ont connu des événements indésirables apparus avec le traitement (82 événements). Seuls deux patients ont connu un événement indésirable grave apparu avec le traitement (une otite moyenne chronique et une lacération), et aucun événement indésirable n'a entraîné le désistement d'un patient. Seul un patient a connu un événement indésirable apparu avec le traitement qui pourrait être lié au médicament étudié (rFXIIIAvecia). Il s'agissait d'un cas de surdose/erreur de dosage chez un patient de huit ans, qui s'est rétabli par la suite. Le risque d'erreur dans les conditions réelles d'administration du médicament, en particulier en cas de traitement à domicile, figure dans le plan de gestion des risques en tant que risque important.
L'effet indésirable le plus fréquent chez les 41 patients ayant reçu du rFXIII concernait les anticorps non neutralisants. On a constaté l'apparition d'anticorps transitoires chez quatre patients après avoir reçu du rFXIIIAvecia, mais aucun signe d'activité inhibitrice n'a été noté. La prévention des saignements, potentiellement mortels, l'emporte sur le risque de développement d'anticorps.
Aucune étude n'est disponible pour l'emploi de TrettenMD dans le cadre des traitements ponctuels. L'indication se limitant au traitement prophylactique, et compte tenu de la pratique actuelle (traitement à domicile des patients), il ne faut pas négliger le risque d'utilisation inappropriée de TrettenMD pour traiter les saignements ponctuels.
Des études chez les enfants âgés de un à six ans sont en cours. Très peu de données ont été fournies à ce sujet, par conséquent aucune conclusion n'a pu être tirée concernant cette population. TrettenMD n'est pas indiqué pour cette population, et aucun renseignement la concernant ne figure dans la monographie de produit.
En raison du mécanisme d'action du rFXIII, il existe un risque théorique de stabilisation d'un thrombus existant, entraînant un risque accru d'occlusion de vaisseaux.
Le mauvais entreposage du produit après sa reconstitution doit être évité, car il pourrait s'ensuivre une perte de stérilité et une augmentation des taux de rFXIII activé non protéolytique, or des taux accrus de rFXIII activé non protéolytique peuvent accroître le risque de thrombose. Des cas d'augmentation des D-dimères ont été observés dans les études cliniques. Compte tenu de ces cas et du risque de coagulation et de fibrinolyse durant les prélèvements d'échantillons en raison d'un mauvais entreposage, le risque d'événements thromboemboliques reste préoccupant.
On a élaboré deux études afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de TrettenMD chez les patients devant subir une chirurgie cardiaque nécessitant une dérivation cardiopulmonaire. Les données sur l'innocuité provenant de ces études sur la chirurgie cardiaque étaient le profil global d'innocuité de TrettenMD.
Une étude par observation post-commercialisation de phase IV est prévue dans le cadre du plan de pharmacovigilance afin de confirmer le profil d'innocuité de TrettenMD après l'autorisation de mise en marché.
Un plan de gestion des risques a été élaboré pour TrettenMD conformément aux lignes directrices actuelles du Comité des médicaments à usage humain et de l'Agence européenne des médicaments, à la ligne directrice E2E de l'ICH concernant la planification de la pharmacovigilance, ainsi qu'à la ligne directrice à l'intention de l'industrie de la Food and Drug Administration (FDA) des États Unis. Le promoteur a soumis un plan de gestion des risques, que Santé Canada a passé en revue. Les mesures proposées après la mise en marché permettent de gérer adéquatement les risques liés à l'utilisation proposée de TrettenMD au Canada.
Dans l'ensemble, l'évaluation des avantages et des risques est favorable à l'usage de TrettenMD pour l'indication approuvée. Les options thérapeutiques actuelles pour les patients atteints d'un déficit congénital en FXIII sont notamment le cryoprécipité, le plasma frais congelé et le concentré de FXIII d'origine plasmatique. TrettenMD représente une option supplémentaire qui a l'avantage de ne comporter aucun risque sur le plan viral par rapport aux autres produits. De plus, l'effet bénéfique du traitement par TrettenMD pour la prévention des épisodes de saignement chez les patients atteints d'un déficit congénital grave en FXIII est jugé très important pour les patients atteints de cette maladie rare.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que TrettenMD a un profil avantages/risques favorable au traitement prophylactique régulier des épisodes de saignement chez les patients atteints d'un déficit congénital de la sous-unité A du facteur XIII. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: TrettenMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2010-09-21 - 2011-06-27 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2011-01-11 |
| Approuvée par le directeur, Centre d'évaluation du sang et des tissus : | 2011-12-08 |
| Dépôt de la présentation : | 2011-12-20 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2012-01-23 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2012-07-19 |
| Évaluation clinique terminée : | 2012-07-17 |
| Réalisation de l'évaluation des statistiques biologiques : | 2012-07-17 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2012-05-15 |
| Délivrance de l'avis de conformité (AC) par le directeur général : | 2012-07-19 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| TRETTEN | 02389975 | NOVO NORDISK CANADA INC | Catridecacog 2500 Unité / Fiole |