Sommaire des motifs de décision portant sur Tygacil ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
TygacilMD
Tigécycline, 50 mg/flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse
Wyeth Canada
No de contrôle de la présentation : 094870
Émis le : 2007-03-12
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments:
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments ; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrTYGACIL™, Tigecycline, 50 mg/vial, powder for solution, Wyeth Canada, Submission Control No. 094870.
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02285401
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 14 septembre 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Wyeth Canada un avis de conformité du produit pharmaceutique Tygacil.
Tygacil contient l'ingrédient médicinal tigécycline, une glycylcycline, qui fait partie des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline inhibe la synthèse protéique des bactéries au niveau des ribosomes.
Tygacil est indiqué chez les patients de 18 ans et plus pour le traitement des infections suivantes, lorsqu'elles sont causées par des souches sensibles des micro-organismes indiqués ci-après :
- Les infections compliquées de la peau et des structures cutanées causées par Escherichia coli, Enterococcus faecalis (souches sensibles à la vancomycine seulement), Staphylococcus aureus (souches sensibles et souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus pyogenes et Bacteroides fragilis.
- Les infections intra-abdominales compliquées causées par Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (souches sensibles à la vancomycine seulement), Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement), le groupe des Streptococcus anginosus (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens et Peptostreptococcus micros.
La tigécycline a une activité in vitro diminuée contre les Proteus spp., Providencia spp.et Morganella spp. Pseudomonas aeruginosa est naturellement résistant à la tigécycline.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données sur la qualité (chimie et fabrication) et des données tirées des études non cliniques et cliniques. En tout, quatre études cliniques pivotales de phase III, à double insu, randomisées, multicentriques, multinationales et contrôlées par un traitement actif ont été menées auprès de 1 129 patients atteints d'infections compliquées de la peau et 1 658 patients atteints d'infections intra-abdominales compliquées. Les taux de guérison associés à la tigécycline se sont avérés non inférieurs à ceux des médicaments de comparaison.
Tygacil (tigécycline en flacon de 50 mg) est offert sous forme de poudre lyophilisée stérile pour administration intraveineuse. La posologie recommandée est une dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures. Cette dose est administrée par voie intraveineuse pendant 30 à 60 minutes. La durée recommandée du traitement est de 5 à 14 jours et dépend de la gravité et du siège de l'infection, ainsi que de la réponse clinique et bactériologique du patient. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Tygacil est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la tigécycline ou à tout antibiotique de la classe des tétracyclines. Tygacil devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Tygacil sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Tygacil est favorable pour les indications susmentionnées.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les matières utilisées dans la fabrication de la tigécycline sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu de la substance. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Caractérisation
La structure de la tigécycline a été établie. Il a été démontré que les lots fabriqués présentent constamment la forme polymorphe souhaitée.
Les impuretés et produits de dégradation résultant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées (p.ex. à l'intérieur des limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques). Le contrôle des impuretés dans la substance médicamenteuse est donc jugé acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (la tigécycline) finie
ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les résultats d'analyse de lots ont été examinés et jugés conformes aux critères d'acceptation proposés.
L'emballage de la tigécycline a été jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la période de contre-essai prévue et les conditions d'entreposage et d'expédition de la tigécycline étaient bien étayées et sont doc considérées comme satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Tygacil (50 mg/flacon) est une poudre lyophilisée stérile pour perfusion intraveineuse. Le produit est offert dans des flacons monodoses de 5 mL en verre de type 1 placés sous atmosphère d'azote et dotés d'un bouchon en caoutchouc. Chaque boîte contient 10 flacons. Chaque flacon contient 53 mg de tigécycline. Le produit est reconstitué par l'injection de 5,3 mL de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %, de manière à établir la concentration de tigécycline à 10 mg/mL. Ce surtitrage de 6 % facilite le prélèvement et l'administration de la quantité de tigécycline indiquée sur l'étiquette (50 mg dans 5 mL). Avant la reconstitution, la tigécycline se présente comme une poudre ou poudre agglomérée orange. La solution reconstituée est limpide et de couleur jaune orangé, essentiellement sans particules. Tygacil ne contient aucun ingrédient non médicinal; cependant, deux agents de transformation, à savoir l'eau pour injection et l'azote, sont utilisés. Des certificats d'analyse ont été fournis.
Élaboration du produit pharmaceutique
Plusieurs études ont été effectuées pour vérifier que la composition de la formulation, le procédé de fabrication, le système récipient-fermeture, les caractéristiques microbiologiques et le mode d'emploi de Tygacil étaient appropriés pour l'utilisation prévue. Les modifications apportées pendant l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables.
Procédés de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés sont dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables. Les flacons sont remplis au moyen des techniques aseptiques appropriées. L'équipement et les installations sont considérés acceptables pour les produits fabriqués. Le procédé est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Tygacil a été soumis à des tests visant à vérifier que l'identité, l'apparence, l'activité, la pureté, l'uniformité du poids, le pH, la taille des particules, la teneur en eau, les concentrations de produits de dégradation, et les impuretés microbiologiques sont conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests sont jugées acceptables aux fins du contrôle du produit pharmaceutique et les limites proposées pour les produits de dégradation ont été jugées raisonnablement qualifiées (p.ex. conformes aux limites recommandées par l'ICH, études toxicologiques).
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique fini ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Stabilité
À la lumières des données de stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la durée de conservation proposée de 18 mois est acceptable, pourvu que le produit soit conditionné à l'aide du système de fermeture commercial et conservé à une température ambiante contrôlée (20-25 °C). La période d'utilisation de la solution reconstituée est de 6 heures lorsqu'elle est conservée à la température ambiante ou qu'elle est réfrigérée (2-8 °C).
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
S.O.
3.1.5 Résumé et conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tygacil montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques non cliniques ne s'appliquent pas directement dans le cas des antibactériens. Les agents antibactériens diffèrent des autres médicaments en ce sens qu'ils exercent leurs effets pharmacologiques sur des bactéries sensibles, et non sur des cellules humaines ou animales. Par conséquent, on a plutôt effectué des études microbiologiques pour évaluer l'activité antibactérienne de la tigécycline.
Microbiologie
La tigécycline inhibe la traduction des protéines dans les bactéries en se liant à la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l'entrée des molécules d'aminoacyl-tARN dans le site A du ribosome. La tigécycline s'est avérée active contre un large éventail de bactéries aérobies, anaérobies et anaérobies facultatives, tant Gram positives que Gram négatives, y compris les bactéries qui présentent des mécanismes classiques de résistance à la tétracycline. La tigécycline n'a affiché aucune activité in vitro contre Pseudomonas aeruginosa et une activité réduite contre les bactéries de la tribu des Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. et Morganella spp). Aucun antagonisme n'a été observé entre la tigécycline et d'autres antibiotiques couramment utilisés. En général, la tigécycline est considérée comme bactériostatique.
On a évalué les méthodes quantitatives utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) antimicrobiennes de la tigécycline. Les milieux aérobies conservés depuis longtemps ont été associés à une hausse de 3 à 8 fois des CMI de la tigécycline. Des études approfondies ont établi que la tigécycline est sensible à la dégradation oxydative. Les laboratoires cliniques devraient utiliser le bouillon Mueller-Hinton si les plaques de microtitrage sont congelées dans les 12 heures qui suivent la préparation du bouillon.
La tigécycline s'est avérée efficace in vivo dans les cas suivants : contre les infections murines létales aigües par S. aureus et S. pneumoniae; contre les isolats d'E. coli, de S. aureus, de S. pneumoniae, et d'E. coli et K. pneumoniae dans un modèle d'infection de la cuisse chez la souris; contre les souches d'E. faecalis et d'E. faecium dans un modèle de péritonite chez la souris; et dans un modèle d'abcès intra-abdominal chez le rat.
Selon les données tirées du modèle d'infection de la cuisse chez la souris, la durée de concentration supérieure à la CIM ou le paramètre d'exposition médicamenteuse (ASC) présente la meilleure corrélation avec l'efficacité de la tigécycline. Le profil de sensibilité in vitro de la tigécycline, les données sur les CIM in vitro et l'intervalle de contrôle de la qualité s'appliquant à la fourchette des épreuves de sensibilité décrites dans la section de microbiologie de la monographie de produit sont jugées acceptables.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
L'absorption de la tigécycline n'a pas été systémique chez les rats et les singes ayant reçu le médicament par voie orale. Lorsque la tigécycline était administrée par voie intraveineuse, le volume de distribution chez différentes espèces d'animaux était important, dépassant le volume d'eau corporelle totale, ce qui porte à croire que la tigécycline est distribuée dans divers tissus et organes.
Distribution
Chez les rats ayant reçu une dose intraveineuse unique, les concentrations de tigécycline les plus élevées ont été observées dans les reins et le foie, qui sont les principaux organes responsables de l'élimination du médicament. Les os ont constitué le tissu le plus exposé. Le rapport tissu-plasma de certains des tissus présentant une accumulation de tigécycline a été de 255 (os), 19 (moelle osseuse) et 12 (thyroïde, rate et glande salivaire). La demi-vie d'élimination de la radioactivité a été beaucoup plus longue dans les os (208 heures) que dans le sang (44 heures). Lorsque de multiples doses de tigécycline étaient administrées, l'accumulation du médicament dans les os et la thyroïde devenait 3 à 4 fois plus élevée avant d'atteindre l'équilibre. Une accumulation considérable de tigécycline pourrait se produire dans les os, la thyroïde et la moelle osseuse chez l'humain.
La liaison in vitro de la tigécycline aux protéines plasmatiques humaines a varié entre 72 et 96 %. Ce pourcentage était plus élevé lorsque la concentration du médicament était plus forte, et il était plus évident à 25 °C qu'à 37 °C.
Chez les rates gravides, la tigécycline administrée par voie intraveineuse a été rapidement distribuée au placenta, au foetus et au liquide amniotique. Comme la tigécycline s'accumule dans le foetus, Tygacil ne devrait pas être administré aux femmes enceintes
La tigécycline a été sécrétée dans le lait maternel des rates. Bien que des concentrations notables de tigécycline aient été présentes dans le lait, les concentrations sériques observées chez les petits allaités étaient très faibles, probablement en raison de la faible biodisponibilité orale du produit. L'exposition systémique à la tigécycline par le lait maternel a été faible chez les petits allaités.
Métabolisme
Chez le chien et le rat, la tigécycline inchangée a été la principale forme du produit (≥80 %) observée dans le plasma et l'urine. Le reste consistait en des métabolites mineurs et des produits de dégradation de la tigécycline. Chez l'humain, deux métabolites additionnels [glucuronide de tigécycline (M7) et N-acétyl-9-aminominocycline (M9)] de la tigécycline ont été détectés dans les échantillons de plasma et d'urine.
Le métabolisme de la tigécycline a été étudié au moyen de préparations microsomales (de différentes espèces, y compris l'humain) et d'hépatocytes humains. Dans les systèmes métaboliques in vitro analysés, le composé le plus abondant a été la tigécycline inchangée. Un produit de dégradation, en l'occurrence un épimère de la tigécycline, a été observé dans chacun des systèmes métaboliques. Les études menées au moyen de préparations microsomales ont été validées, mais celles faisant appel à des hépatocytes humains ont été mises en question. On ne sait pas si la tigécycline est métabolisée par d'autres tissus tels que les poumons, les reins et le cerveau.
Excrétion
L'élimination rapide de la tigécycline radiomarquée a été démontrée par l'administration intraveineuse unique chez l'animal. Les voies tant urinaire que fécale ont joué un rôle important dans l'élimination de la tigécycline. Dans l'urine et la bile, la majorité du médicament a été récupérée sous forme de tigécycline inchangée.
Interactions médicament-médicament
Pour évaluer le potentiel d'interactions médicament-médicament, on a étudié l'effet de la tigécycline sur l'activité des principales isozymes hépatiques du cytochrome P450 chez l'humain. Aucune inhibition notable n'a été observée en rapport avec CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 et CYP1A2 en présence de 1 à 100 uM de tigécycline. Par conséquent, à la lumière de l'effet de la tigécycline sur l'activité enzymatique, la probabilité d'interactions avec des médicaments administrés en concomitance est jugée faible. Cependant, l'effet de la tigécycline sur l'induction enzymatique microsomale n'a pas été examiné dans le cadre d'études chez l'animal.
L'administration de tigécycline à raison de 10 ou 30 mg/kg a prolongé de 3 à 15 fois la durée du sommeil induit par le thiopental chez la souris. Dans les études chez l'animal, l'exposition à une dose de 5 mg/kg est équivalente à la dose thérapeutique chez l'humain. La section concernant la pharmacologie détaillée de la monographie de produit décrit l'interaction entre la tigécycline et le thiopental.
Innocuité pharmacologique
L'innocuité pharmacologique de la tigécycline a fait l'objet d'une analyse approfondie chez plusieurs espèces animales. Les doses utilisées ont été jugées appropriées. La dose la plus faible (5 mg/kg) a produit une exposition équivalente à celle de la dose thérapeutique. L'exposition découlant de la dose la plus élevée a été 10 fois supérieure à celle produite par la dose thérapeutique.
Aucun effet neurologique n'a été signalé chez la souris à de faibles doses. Cependant, aux doses plus élevées, la tigécycline a freiné la motilité spontanée et l'irritabilité.
Une légère baisse de la tension artérielle a été observée chez les chiens et les lapins ayant reçu de fortes doses de tigécycline. Le mécanisme à l'origine de cette diminution est inconnu.
Aucune modification notable de l'ECG ni aucun allongement de l'intervalle QT n'a été signalé dans les études chez l'animal. Aucune épreuve n'a été menée sur le canal hERG dans le cadre des études non cliniques visant à évaluer les effets possibles de la tigécycline sur l'intervalle QT.
Chez la souris, la tigécycline n'a eu aucun effet sur le transit gastro-intestinal.
L'administration en bolus intraveineux de fortes doses de tigécycline a accru la bronchorésistance chez le cobaye. Le recours à la perfusion lente a permis de réduire cet effet, qui pourrait être lié à la libération d'histamine, puisque l'augmentation de la bronchorésistance induite par la tigécycline est inhibée par les antagonistes de l'histamine. La tigécycline n'a pas induit la libération d'histamine dans les leucocytes polymorphonucléaires humains. Par conséquent, la libération d'histamine attribuable à la tigécycline pourrait ne poser aucun danger à des concentrations faibles si le médicament est administré lentement.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité aiguë
On a étudié l'effet de doses uniques élevées de tigécycline chez la souris et le rat. Après l'administration de différentes doses en bolus intraveineux, on a établi la dose létale ayant tué 50 % des animaux de l'étude (DL50) à 124 mg/kg chez la souris mâle et à 98 mg/kg chez la souris femelle. Ces DL50 étaient au moins 33 fois plus élevées que la dose thérapeutique recommandée chez l'humain en cas de perfusion intraveineuse (30 à 60 minutes), ce qui représente un index thérapeutique satisfaisant. La valeur 33 est fondée sur la dose thérapeutique de 150 mg administrée dans les 24 premières heures à un patient de 50 kg.
Toxicité à long terme
Les effets suivants liés à la tigécycline ont été observés dans les études à doses multiples chez le rat et le chien. La durée du traitement a varié de 2 à 13 semaines. Les doses maximales ont été de 70 et de 20 mg/kg/jour, respectivement.
- Effets sur le système immunitaire et les tissus hématopoïétiques : myélosupression et hypocellularité de la moelle osseuse; atrophie et/ou déplétion lymphoïdes des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus; hématopoïèse extramédullaire réduite chez le rat; diminution des paramètres hématologiques (érythrocytes, leucocytes, plaquettes et globulines).
- Hausse des concentrations plasmatiques d'histamine chez le chien.
- Signes cliniques évoquant la libération d'histamine (érythème, oedème, prurit).
- Lésions associées à l'inflammation correspondant à la libération d'histamine au niveau du coeur, des articulations, de la muqueuse gastrique et de la prostate. Les lésions cardiaques secondaires aux effets de l'histamine induits par la tigécycline évoquent un risque de séquelles graves, moins fréquentes.
- Dégénérescence tubulaire rénale chez le rat.
- Décoloration des os et fixation persistante de la tigécycline aux os et aux sites d'ossification du foetus.
- Lésions au point d'injection chez le rat.
Chez les rats et les chiens dont l'exposition au médicament a été de 0,7 à 2,8 fois celle observée chez l'humain à la dose proposée (100 mg/jour), le principal déterminant toxicologique a été la myélotoxicité de la moelle osseuse et ses corrélats hématologiques.
Des signes de réversibilité des effets liés à la tigécycline signalés dans les études chez le rat et le chien ont été observés à la fin de la période de rétablissement de trois semaines, sauf en ce qui concerne les lésions cardiaques et la décoloration des os, qui ont persisté chez le rat. Les données sur la réversibilité des lésions cardiaques ne sont pas concluantes.
L'immunotoxicité fonctionnelle n'a pas été évaluée. La sensibilisation croisée par des tétracyclines ayant une structure apparentée n'a pas non plus été évaluée. La tigécycline, mais non deux de ses métabolites chez l'humain [glucuronide de tigécycline (M7) et N-acétyl-9-aminominocycline (M9)], a été évaluée dans le cadre d'un programme de toxicologie approfondi, sauf en ce qui concerne sa cancérogénicité et son immunotoxicité. La génotoxicité liée à des taux élevés d'impuretés dans le produit pharmaceutique n'a pas fait l'objet d'évaluations directes.
Quant à l'évaluation de la toxicité potentielle des métabolites humains M7 et M9, les constatations indirectes suivantes ont été présentées au sujet des deux métabolites :
- L'exposition systémique à chaque métabolite représentait 15 % du médicament ou moins.
- La proportion excrétée de chaque métabolite était inférieure à 10 % de la dose administrée.
- M7 a été identifié comme un glucuronide d'éther relativement stable généralement non associé à une toxicité.
- Le profil de toxicité de la tigécycline est semblable à celui des tétracyclines commercialisées ayant une structure apparentée.
- Le traitement clinique recommandé par Tygacil est de courte durée (5 à 14 jours).
- Les données cliniques appuient le traitement par la tigécycline dans les cas d'infection grave.
L'information présentée ci-dessus et l'étiquetage visant à indiquer la nature limitée de l'évaluation sont considérés comme suffisants à l'heure actuelle à l'égard du risque toxicologique potentiel des métabolites M7 et M9. Le promoteur prévoit mener des études additionnelles concernant, d'une part, les effets potentiels du médicament sur la fonction immunitaire et, d'autre part, la toxicologie des métabolites humains M7 et M9, et il s'est engagé à fournir les rapports finaux lorsque ceux-ci seront prêts.
Mutagénicité/Génotoxicité
La tigécycline ne s'est pas avérée mutagène ni génotoxique dans les épreuves standard sur cellules mammifères, mais elle n'a pas fait l'objet d'épreuves de mutation inverse bactérienne. La génotoxicité liée à des taux élevés d'impuretés dans la tigécycline et aux métabolites humains M7 et M9 n'a pas fait l'objet d'évaluations directes. Le promoteur s'est engagé à fournir les rapports finaux des études de génotoxicité additionnelles prévues, lorsque ceux-ci seront prêts.
Cancérogénicité
Les études visant à évaluer la cancérogénicité de la tigécycline chez l'animal n'ont pas pris en compte l'absence d'effets génotoxiques et la courte durée du traitement clinique recommandé pour les cas d'affection présentant un danger de mort.
Toxicité pour l'appareil reproducteur
Des effets sur le développement embryofoetal ont été notés chez la souris, le rat et le lapin (diminution du poids foetal, fréquence accrue d'anomalies squelettiques mineures, variabilité de la vitesse d'ossification, hausse des pertes foetales). Une mise en garde et un énoncé sur les précautions à prendre figurent dans la monographie de produit.
Autres études de toxicité
La phototoxicité (oculaire et cutanée) a été évaluée chez le rat par une épreuve typique. Aucune signe de phototoxicité n'a été signalé après l'administration intraveineuse d'une dose unique de 70 mg/kg de tigécycline. La photogénotoxicité et la photoallergénicité de la tigécycline n'ont pas été évaluées.
Des résultats négatifs ont été obtenus aux essais de toxicité suivants : antigénicité chez la souris/le rat (anaphylaxie cutanée passive [ACP]), synthèse des protéines cellulaires in vitro et hémocompatibilité in vitro.
3.2.4 Résumé et conclusion
La tigécycline a présenté une activité antibactérienne in vivo et in vitro contre un large éventail d'organismes. Les critères d'acceptation des essais de sensibilité figurent dans la monographie de produit.
L'innocuité pharmacologique et la pharmacocinétique de la tigécycline ont été bien évaluées chez diverses espèces animales. La tigécycline est bien distribuée à une variété de tissus et d'organes. L'administration en bolus intraveineux de doses élevées de tigécycline mène à la libération d'histamine et accroît la bronchorésistance, mais cet effet n'a pas été observé dans les cas de perfusion lente. Les études non cliniques ont démontré l'innocuité de la tigécycline dans les études chez l'animal. Aucune modification notable de l'ECG ni aucun allongement de l'intervalle QT n'a été signalé.
À la lumière de l'information soumise à l'appui de l'utilisation clinique recommandée de Tygacil, l'évaluation toxicologique de la tigécycline est considérée comme acceptable à l'heure actuelle. Des énoncés appropriés ont été ajoutés à la monographie de produit pour mettre en lumière les risques et le fait que les données sont encore incomplètes. Si des traitements cliniques de plus de 1 mois sont proposés dans l'avenir, il faudra réévaluer la nécessité de mener des études de cancérogénicité ainsi que la durée appropriée des études toxicologiques générales portant sur l'administration de doses multiples.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Les études pharmacodynamiques cliniques ne s'appliquent pas directement dans le cas des antibactériens. Les agents antibactériens diffèrent des autres médicaments en ce sens qu'ils exercent leurs effets pharmacologiques sur des bactéries sensibles, et non sur des cellules humaines.
3.3.2 Pharmacocinétique
Des études cliniques de phase I ont porté sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline chez des volontaires en santé. Après la perfusion intraveineuse du produit, la baisse des concentrations sériques du médicament tendait à se produire en plusieurs phases. La tigécycline a une faible clairance systémique (de 0,27 à 0,40 L/h/kg) et une demi-vie relativement longue (de 26 à 30 h). Lorsque des doses répétées étaient administrées, les concentrations sériques de tigécycline atteignaient un état stable le jour 7 du traitement. Cependant, dans une étude différente, les concentrations minimales de tigécycline n'ont pas varié de façon notable les jours 3, 4 et 5. Cela porte à croire que l'état stable pourrait être atteint dès le jour 3 du traitement.
Les concentrations maximales et l'exposition médicamenteuse (Cmax et ASC) de la tigécycline augmentaient proportionnellement à la dose. Les aliments n'ont eu aucun effet sur l'ASC de la tigécycline. Selon les études chez l'animal, l'ASC a une valeur prédictive relativement bonne de l'efficacité de la tigécycline; une ASC de 1,5 ug h/mL à 8 ug h/mL s'est traduite par une bonne efficacité contre la plupart des organismes mis à l'épreuve dans les modèles animaux. Comme une dose unique de 100 mg de tigécycline a produit une ASC d'environ 6,4 ug h/mL, une dose totale de 100 mg de tigécycline par jour est raisonnable comme dose thérapeutique. L'administration de tigécycline par perfusion pendant 30 minutes au lieu de 60 minutes a entraîné une augmentation des Cmax, mais non des effets indésirables.
La tigécycline a présenté un important volume de distribution, qui indique une distribution étendue aux tissus. Les concentrations de tigécycline les plus élevées ont été observées dans la vésicule biliaire et les poumons. Les concentrations dans la vésicule biliaire et les poumons étaient 28 et 10 fois plus importantes, respectivement, que les concentrations sériques. Les concentrations dans le côlon étaient 2 fois plus élevées que les concentrations sériques, tandis que celles du liquide synovial et des os étaient inférieures aux concentrations sériques. Les faibles concentrations observées dans les os chez l'humain vont à l'encontre des études chez l'animal, qui avaient fait ressortir des concentrations très élevées dans les os.
Dans des études sur la tigécycline radiomarquée chez des hommes en santé, 33 % de la dose administrée a été récupérée dans l'urine et 59 %, dans les selles. La tigécycline inchangée a été le principal composé relié au médicament observé dans le sérum, l'urine et les selles. D'autres composés reliés au médicament étaient également présents. La principale voie d'élimination de la tigécycline semble être le mécanisme hépatique (excrétion biliaire). L'excrétion rénale constitue la voie d'élimination secondaire.
Populations spéciales
Âge, sexe et origine ethnique - Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie selon l'âge, le sexe et l'origine ethnique. L'exposition médicamenteuse a été essentiellement la même chez les sujets âgés et chez les jeunes hommes. Les jeunes femmes ont présenté une exposition environ 21 % plus élevée que les jeunes hommes, mais cet écart est considéré comme minime sur le plan pharmacocinétique. Les sujets chinois ont présenté un profil pharmacocinétique semblable à celui des sujets non chinois.
Insuffisance rénale - La présence ou non d'une insuffisance rénale grave n'a entraîné que des différences minimes sur le plan de l'exposition médicamenteuse et de la clairance de la tigécycline. Aucun ajustement de la posologie fondé sur la fonction rénale n'est jugé nécessaire. La tigécycline n'a pas affecté la fonction rénale, et le profil pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été affecté par l'hémodialyse.
Insuffisance hépatique - La clairance de la tigécycline a été réduite de 55 % chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh). La réduction de la clairance a mené à une augmentation d'environ 105 % de l'exposition systémique chez les sujets appartenant à la classe C de Child-Pugh. L'administration de doses multiples a fait en sorte que les cas d'insuffisance hépatique grave traités par le schéma thérapeutique standard ont été exposés à environ le double des concentrations sériques de tigécycline à l'état stable. La réduction de moitié de la dose d'entretien de tigécycline chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique grave est jugée acceptable.
Interactions médicamenteuses
Warfarine - L'administration concomitante de tigécycline n'a pas affecté de façon notable le taux général de prothrombine (RIN) ni le profil pharmacodynamique de la warfarine. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie de la warfarine ne devrait être nécessaire si elle est administrée de façon concomitante avec de la tigécycline. Cependant, conformément aux bonnes pratiques médicales, le degré d'activité anticoagulante devrait être surveillé lorsqu'on amorce un traitement faisant appel à un autre médicament.
Digoxine - La tigécycline n'a pas affecté l'exposition à la digoxine ni sa clairance. On ne s'attend pas non plus à ce qu'elle modifie les effets pharmacodynamiques de la digoxine. L'administration concomitante de tigécycline n'a pas entraîné de modifications notables de la pharmacodynamique (état stable) de la digoxine par rapport aux valeurs de départ en ce qui concerne les paramètres de l'ECG. Selon l'analyse des paramètres pharmacocinétiques et de la bioéquivalence, de même que le modèle pharmacocinétique linéaire, la digoxine n'a pas affecté l'exposition à la tigécycline ni sa clairance.
Allongement de l'intervalle QTc
Aucune étude exhaustive de l'intervalle QT/QTc n'a été effectuée dans le cadre des études cliniques de phase I pour déterminer si la tigécycline a un effet pharmacologique minimal sur la repolarisation cardiaque. Dans l'une des études cliniques de phase I,quatre sujets âgés de plus de 70 ans ont présenté un allongement de l'intervalle QTc. De plus, une des études à doses croissantes a fait ressortir un allongement considérable de l'intervalle QT/QTc près de la concentration maximale du médicament. En l'absence d'une étude exhaustive sur l'intervalle QT/QTc, les résultats tirés des études cliniques de phase I sont considérés comme n'étant pas négatifs.
3.3.3 Efficacité clinique
Infections compliquées de la peau et des structures cutanées
Deux études pivotales de phase III, une étude non essentielle et des données tirées de trois études incomplètes ont été présentées pour appuyer l'indication relative aux infections compliquées de la peau et des structures cutanées. Les protocoles des deux études pivotales étaient semblables; dans les deux cas, la vancomycine et l'aztréonam ont été utilisés à titre d'agents de comparaison, bien que l'aztréonam n'ait pas été autorisé au Canada pour les infections compliquées de la peau et des structures cutanées. Au total, 1 129 sujets atteints d'une infection compliquée de la peau ou des structures cutanées ont été répartis aléatoirement dans les deux études pivotales. Le traitement a duré jusqu'à 14 jours. La réponse clinique au contrôle de guérison (effectué 12 à 92 jours après l'administration de la dernière dose) a été le paramètre primaire d'efficacité. La population cliniquement évaluable (CE), constituée des sujets réunissant tous les critères d'évaluation déterminées pour la mesure de l'efficacité, a été retenue comme l'une de deux populations coprimaires pour déterminer la réponse clinique. La population clinique en intention de traiter modifiée (c-ITTm), qui regroupait tous les patients en intention de traiter modifiée ayant reçu le médicament à l'étude et satisfait aux critères minimaux d'une infection compliquée de la peau ou des structures cutanées, a été l'autre population coprimaire utilisée pour déterminer l'efficacité. Les affections suivantes ont constitué des motifs d'exclusion : pied diabétique infecté ou escarre de décubitus si l'infection était présente depuis plus d'une semaine, et fasciite nécrosante ou gangrène. Les patients présentant une infection à Pseudomonas aeurginosa n'ont pas été considérés comme pouvant être évalués.
La réponse clinique a été évaluée à l'aide des données regroupées des deux études pivotales. Le taux de guérison associé à la tigécycline n'a pas été inférieur à celui des agents de comparaison, tant dans la population CE que dans la population c-ITTm, au contrôle de guérison. Dans la population CE, le taux de guérison a été de 86,5 % chez les sujets traités par la tigécycline et de 88,6 % chez les sujets traités par la vancomycine ou l'aztréonam. Dans la population c-mITT, il s'est établi à 79,7 % chez les sujets traités par la tigécycline et à 81,9 % chez ceux traités par la vancomycine ou l'aztréonam.
En ce qui concerne les pathogènes visés par l'indication relative aux infections compliquées de la peau et des structures cutanées, les taux d'éradication suivants ont été notés en rapport avec la tigécycline : Bacteroides fragilis - 8/8, Enterococcus faecalis (non résistant à la vancomycine) - 14/16, Escherichia coli - 24/29, Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline) - 24/31, Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) - 120/135, Streptococcus agalactiae - 7/8, Streptococcus anginosus - 14/16 et Streptococcus pyogenes - 30/32.
Infections intra-abdominales compliquées
Deux études pivotales de phase III et une étude non essentielle de phase II ont été soumises à l'appui de l'indication relative aux infections intra-abdominales compliquées. Les protocoles des deux études pivotales étaient semblables; dans les deux cas, l'imipénem et la cilastatine ont été utilisés à titre d'agents de comparaison. Aucune antibiothérapie orale n'a suivi le traitement parentéral. Le traitement a duré entre 5 et 14 jours. Le contrôle de guérison a eu lieu au moins 12 jours mais pas plus de 44 jours après l'administration de la dernière dose. Parmi les critères d'exclusion, notons les cas d'infection intra-abdominale causée par un ou plusieurs pathogènes bactériens non sensibles aux deux médicaments à l'étude (p. ex. Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis) nécessitant le recours à un agent antibactérien additionnel et les sujets présentant un score APACHE II supérieur à 30. Pseudomonas aeruginosa et Proteus mirabilis, qui sont résistants à la tigécycline, sont des pathogènes importants dans les hôpitaux, où de nombreux patients atteints d'une infection intra-abdominale compliquée sont traités. L'inefficacité de Tygacil contre Pseudomonas aeruginosa et Proteus mirabilis est décrite dans la monographie de produit et sur l'étiquetage.
À la lumière des données regroupées des deux études pivotales, les taux de guérison clinique associés à la tigécycline n'ont pas été inférieurs à ceux des agents de comparaison dans la cohorte microbiologiquement évaluable au contrôle de guérison. Le taux de guérison clinique a été de 86,1 % chez les sujets traités par la tigécycline et de 86,2 % chez ceux traités par l'imipénem/la cilastatine. En ce qui concerne les pathogènes visés par l'indication relative aux infections intra-abdominales compliquées, les taux d'éradication suivants ont été notés en rapport avec la tigécycline : Citrobacter freundii - 12/16, Enterobacter cloacae - 14/16, Escherichia coli - 281/329, Klebsiella oxytoca - 19/20, Klebsiella pneumonia - 46/52, Enterococcus faecalis (souches sensibles à la vancomycine seulement) - 25/33, Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement) - 26/29, le groupe des Streptococcus anginosus (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) - 102/120, Bacteroides fragilis - 67/87, Bacteroides thetaiotaomicron - 36/41, Bacteroides uniformis - 12/17, Bacteroides vulgatus - 14/16, Clostridium perfringens - 19/20 et Peptostreptococcus micros - 14/18.
3.3.4 Innocuité clinique
La base de données sur l'innocuité de la tigécycline porte sur 1 415 sujets traités par la tigécycline dans des études de phase III, 328 sujets traités par la tigécycline dans des études de phase II et 424 sujets traités par la tigécycline dans des études de phase I. Toutes les études ont été menées sur des sujets adultes. Dans les études de phase III, les effets indésirables les plus courants (≥10 %) liés au traitement par la tigécycline ont été les suivants : nausées (28,7 %), vomissements (19,4 %) et diarrhée (11,9 %). En général, les nausées et les vomissements étaient légers ou modérés. Les sujets des études de phase III traités par la tigécycline ont affiché des élévations moyennes de l'azote uréique sanguin, des augmentations des paramètres de coagulation (en particulier, le temps de prothrombine) et des diminutions moyennes des concentrations de protéines totales et d'albumine. Les données sur l'innocuité ont également fait ressortir les observations suivantes : élévation de l'amylase, augmentation des cas de pancréatite d'origine médicamenteuse, hausse des résultats d'évaluation de la fonction hépatique et augmentation des cas d'hyperbilirubinémie. Des taux accrus d'effets indésirables graves d'origine infectieuse (septicémie, pneumonie, infection de plaie chirurgicale) ont été observés en rapport avec Tygacil. Les sujets ayant reçu de la tigécycline ont été plus nombreux à présenter une septicémie/un choc septique que ceux ayant reçu un agent de comparaison (1,5 % contre 0,4 %).
Les événements indésirables graves suivants sont survenus dans les études de phase III, mais leur cause n'a pas été mentionnée.
Tigécycline (N = 1 415) | Agents de comparaison (N = 1 382) | |
Arrêt cardiaque | 6 | 1 |
Syncope | 2 | 0 |
Tachycardie ventriculaire | 1 | 0 |
Insuffisance hépatique | 1 | 1 |
Hépatite | 3 | 0 |
Ictère | 3 | 0 |
Atteinte hépatique | 2 | 0 |
Pancytopénie | 1 | 0 |
Hypoglycémie | 3 | 0 |
Insuffisance rénale aigüe | 5 | 2 |
Néphropathie toxique | 1 | 0 |
Sept sujets des études pivotales combinées sur les infections compliquées de la peau et des structures cutanées sont décédés (6 dans le groupe traité par la tigécycline et 1 dans le groupe traité par la vancomycine/l'aztréonam). Quarante et un sujets des études pivotales combinées sur les infections intra abdominales compliquées sont décédés (24 dans le groupe traité par la tigécycline et 17 dans le groupe traité par l'imipénem/la cilastatine). Un décès dans chaque groupe expérimental et comparatif est considéré comme potentiellement lié au médicament administré (tygécycline ou agent de comparaison).
Innocuité cardiaque
L'intervalle QT/QTc n'a fait l'objet d'aucune étude approfondie comprenant un groupe témoin positif concomitant. L'intervalle QTc a été analysé à partir des résultats regroupés des quatre études pivotales pour les deux indications. Selon le modèle de correction linéaire (L), la modification médiane par rapport aux valeurs de départ dans le groupe ayant reçu de la tigécycline a été de 3,3 msec en ce qui concerne l'intervalle QTc, la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % s'établissant à 5,0 msec. La modification médiane chez les sujets traités par les agents de comparaison a été de 0,6 et 3,0 msec, respectivement.
Les données sur l'intervalle QTc corrigées par la formule de Fridericia (F) ont montré que le groupe ayant reçu de la tigécycline présentait une modification médiane de 6 msec par rapport aux valeurs de départ, la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % s'établissant à 7 msec. La modification médiane chez les sujets traités par les agents de comparaison a été de 3 et 5 msec, respectivement.
Les analyses catégoriques de la modification des valeurs QTc(F) et QTc(L) chez les sujets des études sur les infections compliquées de la peau et des structures cutanées et les infections intra-abdominales compliquées ont fait ressortir des déséquilibres considérables entre le groupe ayant reçu de la tigécycline et le groupe comparatif chez les sujets dont les valeurs QTc(F) et QTc(L) variaient de plus de 60 msec par rapport aux valeurs de départ ou dont les valeurs absolues étaient supérieures à 450 et 480 msec, respectivement.
Les données de phase II et III ne permettent pas d'exclure un effet de la tigécycline sur la repolarisation cardiaque. Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT semble faible, mais il n'a pas été adéquatement décrit. On n'a pas justifié de façon appropriée l'utilisation du modèle de correction log-linéaire pour l'analyse primaire des données sur l'intervalle QT/QTc. La formule de Fridericia pourrait constituer la correction qui convient le mieux à l'analyse des données sur l'intervalle QT. Les données sur les relations dose-réponse et exposition-réponse ni les analyses par sous-ensemble démographique et par taux de potassium initial (ou autres facteurs proarythmiques) ne sont pas disponibles à l'heure actuelle.
Le dernier rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV), qui date du 24 mars 2006, a fait état d'un cas de tachycardie ventriculaire confirmé par cessation et reprise de l'administration du produit.
Le risque potentiel d'effets cardiovasculaires et d'allongement de l'intervalle QTc est considéré comme devant être approfondi. Des mises en garde concernant l'allongement de l'intervalle QT figurent dans la monographie de produit et sur l'étiquetage.
Pancréatite
Six cas d'événements indésirables graves (pancréatite, pancréatite nécrosante ou élévation de l'amylase) ont été signalés dans les essais cliniques de phase II et III de la tigécycline (4 cas liés, 2 non liés). La pancréatite est mentionnée dans la section des mises en garde et précautions de la monographie du produit.
Postcommercialisation
Selon le RPPV du 24 mars 2006 (qui porte sur la période du 15 juin au 14 décembre 2005), 208 000 flacons de tigécycline ont été distribués commercialement. Les réactions indésirables graves/inattendues suivantes ont été signalées :
- Pancréatite : 6 cas déclarés spontanément. De plus, six cas d'événements indésirables graves (pancréatite, pancréatite nécrosante ou élévation de l'amylase) ont été signalés dans les essais cliniques de phase II et III de la tigécycline (4 cas liés, 2 non liés).
- Affections hépatiques : 1 cas d'hépatite clinique, 3 cas d'élévation des enzymes hépatiques, 2 cas d'hyperbilirubinémie.
- Affections rénales : 1 cas d'azotémie, 1 cas d'insuffisance rénale. Les deux patients présentaient un diabète sucré sous-jacent et une forme d'insuffisance rénale préexistante.
- Tachycardie ventriculaire : 1 cas confirmé par cessation et reprise de l'administration du produit.
- Thrombocytopénie : 4 cas.
À la lumière des données présentées dans le RPPV et de l'expérience cumulative à ce jour, la pancréatite aigüe a été incorporée dans la section des réactions indésirables de l'information sur l'innocuité de la tigécycline. À la suite du réexamen des données issues des essais cliniques pivotales, il a aussi été décidé d'ajouter les réactions suivantes : élévation de l'amylase, hypoprotéinémie, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de l'alanine aminotransférase.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
La tigécycline a démontré une efficacité acceptable dans le traitement des infections suivantes à une dose de 100 mg suivie de 50 mg IV toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours :
- Les infections compliquées de la peau et des structures cutanées causées par Escherichia coli, Enterococcus faecalis (souches sensibles à la vancomycine seulement), Staphylococcus aureus (souches sensibles et souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus pyogenes et Bacteroides fragilis.
- Les infections intra-abdominales compliquées causées par Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (souches sensibles à la vancomycine seulement), Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement), le groupe des Streptococcus anginosus (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens et Peptostreptococcus micros.
Les données fournies appuient la conclusion voulant que le schéma thérapeutique à base de tigécycline soit généralement sûr et efficace chez les adultes pour le traitement des infections compliquées de la peau et des structures cutanées et des infections intra-abdominales compliquées.
Les effets suivants sont considérés comme des risques associés au médicament et, à ce titre, nécessitent un suivi étroit : nausées/vomissements, diarrhée, hypersensibilité, allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de thromboplastine partiel, hyperbilirubinémie, élévation de l'azote uréique du sang, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de l'alanine aminotransférase et pancréatite. Les questions d'innocuité soulevées au cours de l'examen du médicament figurent dans la monographie de produit.
Les lacunes des données soumises concernant l'allongement de l'intervalle QTc constituent une préoccupation quant à l'innocuité du médicament. Bien que les données et les analyses tirées des études de phase I, II et III portent à croire que les valeurs QTc(F) et QTc(L) ne sont pas extrêmement élevées, il n'est pas clair si l'allongement de l'intervalle QTc est inférieur ou supérieur à 5 millisecondes. En conclusion, les analyses ne démontrent pas clairement que l'allongement de l'intervalle QTc est inférieur à 5 millisecondes lorsque la tigécycline est administrée à la dose d'entretien proposée; de plus, il n'existe aucune donnée sur l'intervalle QT à la dose de mise en charge de 100 mg. Pour répondre à ces préoccupations, des mises en garde et des précautions concernant l'intervalle QT ont été ajoutés dans la monographie de produit et sur l'étiquetage.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Tygacil a un profil avantages/risques favorable au traitement, chez les patients de 18 ans et plus, des infections suivantes, lorsqu'elles sont dues à des souches sensibles des micro-organismes en cause :
- Les infections compliquées de la peau et des structures cutanées causées par Escherichia coli, Enterococcus faecalis (souches sensibles à la vancomycine seulement), Staphylococcus aureus (souches sensibles et souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus pyogenes et Bacteroides fragilis.
- Les infections intra-abdominales compliquées causées par Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (souches sensibles à la vancomycine seulement), Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline seulement), le groupe des Streptococcus anginosus (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens et Peptostreptococcus micros.
La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: TygacilMD
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation | 2004-09-29 |
Dépôt de la présentation | 2005-05-18 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2005-08-17 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée | 2006-07-24 |
Évaluation clinique terminée | 2006-09-07 |
Évaluation de l'étiquetage terminée | 2006-08-31 |
Délivrance de l'AC par le directeur général | 2006-09-14 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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TYGACIL | 02285401 | PFIZER CANADA ULC | Tigécycline 50 MG / Fiole |