Sommaire des motifs de décision portant sur Tysabri ™

La sclérose en plaques (SEP), affection inflammatoire du cerveau et de la moelle épinière, est caractérisée par des atteintes inflammatoires focalisées qui mènent à la destruction de la gaine de myéline et à divers degrés de lésions axonales. L'intégrine α4β1 des molécules d'adhésion présente à la surface des lymphocytes est nécessaire à l'interaction des lymphocytes et des monocytes en circulation avec l'endothélium enflammé et à l'infiltration subséquente dans le système nerveux central (SNC).

Tous les essais pertinents se sont avérés assez sensibles, spécifiques, reproductibles et précis pour permettre l'évaluation des études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques et pour appuyer les études toxicologiques sur le natalizumab chez les espèces concernées.

3.2.1 Pharmacodynamique

Les études pharmacodynamiques non cliniques ont révélé que le natalizumab se lie spécifiquement à la sous-unité α4 de l'intégrine α4β1, ce qui inhibe l'adhérence des lymphocytes aux molécules d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1) sous-jacentes exprimées sur les cellules endothéliales. Par conséquent, le principal effet pharmacodynamique du natalizumab chez toutes les espèces à l'étude a été la hausse du nombre de lymphocytes en circulation découlant de l'inhibition de la sous-unité α4. Le natalizumab a réagi avec les lymphocytes des macaques rhésus et irus, du chien, du porc, du cobaye et du furet. L'affinité de liaison du natalizumab pour l'intégrine α4β1 à la surface des lymphocytes était sensiblement la même chez l'animal et chez l'humain.

Selon une série d'épreuves portant sur la fonction immunitaire cellulaire, le natalizumab n'a pas modifié de façon significative le fonctionnement des cellules immunitaires régulatrices et effectrices dans les lymphocytes et les monocytes normaux d'humain (p. ex., prolifération, production de cytokines, fonction cytolytique des lymphocytes T, activité des cellules tueuses naturelles).

Un essai d'innocuité effectué chez des beagles auxquels on a administré des doses de 3,0 mg/kg de poids corporel (p.c.) et plus a entraîné une hypotension passagère chez certains des chiens, mais cette observation ne s'est pas répétée chez les primates ayant reçu les mêmes doses.

Les études chez le cobaye ont fait ressortir une corrélation entre les concentrations plasmatiques d'anticorps et l'efficacité physiologique. Le taux d'anticorps circulants chez les cobayes était de 10 à 20 μg/mL. Lorsque le natalizumab était administré à des cobayes atteints d'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) durant la phase active de la maladie, les doses de 3,0 mg/kg p.c. entraînaient une clairance des leucocytes du SNC accompagnée d'une résolution des signes cliniques, d'une réduction marquée des anomalies pathologiques et d'une résolution des modifications de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique associées à l'EAE observée par IRM. Ces observations portent à croire que le natalizumab pourrait être utile dans le traitement des maladies auto-immunes comme la SEP.

3.2.2 Pharmacocinétique

On a mené des études à dose unique chez l'animal pour comparer les modifications apportées à la formulation et à l'échelle de fabrication au cours de l'élaboration du produit. Aucune différence statistiquement significative n'a été notée en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques. On n'a observé aucune modification de l'efficacité de la dose efficace minimale chez les cobayes atteints d' EAE. Ces données appuient la conclusion selon laquelle les modifications touchant la formulation et la fabrication n'ont pas influé sur le comportement pharmacocinétique du natalizumab.

Absorption, distribution, métabolisme et élimination

Toutes les études ont porté sur l'administration de natalizumab par perfusion intraveineuse; par conséquent, aucune étude d'absorption n'a été effectuée.

L'évaluation pharmacocinétique du natalizumab a montré que le médicament possède un profil pharmacocinétique typique pour un anticorps monoclonal. La hausse des paramètres d'exposition au médicament (C_max et ASC) était liée, mais non proportionnelle, à la dose. On a aussi signalé une augmentation de la demi-vie d'élimination en fonction de la dose et une diminution de la clairance. L'apparition d'anticorps anti-natalizumab a limité soit l'étendue, soit la durée de l'exposition chez certains animaux, particulièrement dans les groupes traités par les doses les plus faibles.

Les valeurs du volume de distribution ont révélé une redistribution limitée dans l'espace extravasculaire. La migration du natalizumab à travers le placenta jusqu'au foetus a été démontrée aussi bien chez le cobaye que chez le macaque irus. Des concentration s de natalizumab ont également été observées chez les petits des mères traitées par des doses de 30 mg/kg p.c. Peu ou pas de traces de natalizumab ont été observées dans le lait maternel.

Aucune étude n'a porté sur le métabolisme ni sur l'élimination du natalizumab.

3.2.3 Toxicologie

Toxicité aiguë

Une étude intracardiaque de toxicité aiguë à dose unique (126,9 mg/kg p.c.) a été effectuée chez le cobaye. Comme les résultats de cette étude n'ont fait ressortir aucun effet lié au traitement, la DL₅₀ a été établie à > 126,9 mg/kg p.c.

Toxicité à long terme

Des études de toxicité subchronique ont été menées chez le macaque pendant un mois à des doses de 0,3, 3, 10 et 30 mg/kg p.c. et pendant six mois à des doses de 3, 10, 30 et 60 mg/kg p.c. De façon générale, les doses ont été bien tolérées, mais des réactions d'hypersensibilité dues à la perfusion ont été signalées dans les études de six mois aux doses de 3, 10 et 60 mg/kg p.c. Au total, 4 des 74 animaux traités ont été affectés (5,4 %). Les macaques n'ont présenté aucune réaction d'hypersensibilité après un mois de traitement. Des anticorps anti-natalizumab étaient présents dans le sérum de deux des macaques affectés, et les modifications des paramètres du complément correspondaient aux réactions découlant de la formation d'un complexe immunitaire et de l'activation subséquente du complément.

Une hausse du nombre de leucocytes, principalement imputable à l'augmentation des lymphocytes, a été notée dans les études d'un mois et de six mois faisant appel à des doses ≥ 0,3 mg/kg p.c. Le nombre d'érythrocytes nucléés et de réticulocytes a augmenté dans les études de six mois. Ces observations, attribuées à l'action pharmacologique du produit à l'essai, ont été associées à des concentrations sériques de natalizumab supérieures à 1-5 μg/mL. Les paramètres hématologiques sont revenus aux valeurs normales de départ après l'interruption du traitement, lorsque les concentrations sériques de natalizumab sont descendues à moins de 1-5 μg/mL.

Parmi les autres observations (non constantes aux différentes doses), notons l'augmentation du poids de la rate, l'inflammation lymphoplasmocytique de la muqueuse intestinale du côlon, la glomérulonéphrite, la glomérulonéphrose, l'hyperplasie des follicules de la rate et des ganglions lymphatiques, la leucocytose de la pulpe rouge et l'infiltration leucocytaire focale dans le foie. Tous les animaux atteints de glomérulonéphrite présentaient des taux élevés d'anticorps anti-natalizumab et des signes de formation d'un complexe immunitaire et d'activation du complément. Cependant, les animaux chez qui ces facteurs ont été observés n'étaient pas tous atteints de glomérulonéphrite; juste avant l'autopsie, 80 % des animaux avaient des taux d'anticorps détectables, dont la plupart étaient positifs pour le complexe immunitaire et l'activation du complément, alors que seulement 10 % présentaient une glomérulonéphrite. Dans la plupart des cas, les signes se sont résolus après une période de récupération allant jusqu'à 17 semaines.

Mutagénicité

Une batterie standard d'études de mutagénicité a donné des résultats négatifs en ce qui concerne le potentiel génotoxique du médicament. Le traitement par le natalizumab n'a pas entraîné de prolifération accrue ni de cytotoxicité dans les études de prolifération in vitro portant sur des lignées de cellules tumorales α4⁺. Il n'a pas non plus favorisé la formation, la croissance ni la métastase de tumeurs dans les études faisant appel à une greffe tumorale in vivo.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée chez l'animal. Le natalizumab et l'anticorps murin anti-α4 humaine n'interagissent pas avec les intégrines murines α4β₁ ni α4β₇, ni avec les intégrines α4 de rat et de hamster. De plus, l'administration de natalizumab à des espèces non humaines induit la formation d'anticorps anti-natalizumab, ce qui accélère la clairance et réduit l'action pharmacologique du natalizumab chez ces animaux. Par conséquent, on n'a pas pu effectuer d'étude de cancérogénicité standard de deux ans chez le rat, la souris ni le hamster, que ce soit avec le natalizumab ou avec la forme murine de l'anticorps.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Des études de fertilité ont été effectuées sur des cobayes mâles et femelles auxquels on a administré des doses de 3, 10 et 30 mg/kg p.c. Les mâles ont bien toléré toutes les doses. On n'a observé aucun effet sur la fertilité des mâles, sur le fonctionnement des spermatozoïdes, sur le poids des organes reproducteurs ni sur l'histopathologie. La dose de 30 mg/kg p.c. a affecté la fertilité chez les femelles, qui ont présenté une baisse considérable du taux de gravidité après avoir été traitées pendant au moins 28 jours avant l'accouplement, le traitement étant maintenu tout au long de l'organogenèse. Aucune des doses n'a entraîné d'effet indésirable lié au traitement chez la mère ni d'effet sur le développement embryofoetal.

Les rates auxquelles on a administré du natalizumab pendant la deuxième moitié de la période de gestation ont présenté une hausse liée à la dose de la proportion de petits morts-nés et de petits ne survivant pas au premier jour postnatal.

Des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement embryofoetal ont été effectuées chez le macaque. Dans l'une des trois études, et dans seulement l'une des deux cohortes de cette étude, le traitement à une dose de 30 mg/kg p.c. a entraîné l'augmentation du nombre d'avortements. Aucune hausse du nombre d'avortements n'a été observée dans les autres études sur le développement embryofoetal chez des macaques et des cobayes traités par des doses semblables. Cependant, comme les taux d'avortements signalés ont été supérieurs aux valeurs historiques et plus élevés que dans les groupes témoins, on ne peut pas exclure l'existence d'un lien avec le traitement.

Les effets liés au traitement chez les foetus des mères ayant reçu ≥ 10 mg/kg p.c. ont été les suivants : augmentation du nombre de leucocytes et d'érythrocytes nucléés, modification des paramètres érythrocytaires évoquant une anémie légère, réduction du nombre de plaquettes, tendance à la baisse du poids du foie et du thymus associée à la diminution de l'hématopoïèse extramédullaire, réduction du nombre de cellules CD3⁺ et CD20⁺ dans certains organes lymphoïdes et augmentation de la prolifération basale en réponse à la stimulation par la phytohémagglutinine (PHA). La réversibilité de ces effets et leurs conséquences potentielles sur le fonctionnement ont été évaluées par une étude sur le développement postnatal, où l'on a suivi des petits pendant 18 mois. Dans cette étude, le nombre de lymphocytes a augmenté dans la circulation des petits des mères ayant reçu 30 mg/kg p.c. de natalizumab jusqu'à la mise bas, ce qui concordait avec les concentrations de natalizumab mesurées dans le sérum de ces petits. Les paramètres érythrocytaires sont restés inchangés, ce qui indique que les cas d'anémie signalés dans l'étude sur le développement embryofoetal étaient réversibles à l'âge d'un mois. Les taux sériques d'IgG, d'IgM et d'IgA n'ont pas été touchés. Les réponses des petits à un antigène T-dépendant (KLH) n'ont pas été affectées par le traitement par le natalizumab administré à leur mère. L'examen immunohistochimique de la rate, du thymus, du foie, des ganglions axillaires, des ganglions mésentériques, des plaques de Peyer et des amygdales à l'égard de sous-populations de lymphocytes n'a révélé aucune différence en ce qui concerne la quantité, la distribution et l'intensité de la coloration des lymphocytes B et T entre les petits des mères témoins et ceux de mères traitées par le natalizumab. L'autopsie au 372^e jour a révélé une augmentation du poids de la rate.

Cependant, cet effet était réversible, puisqu'il n'a pas été observé chez les petits de ce groupe lors de l'autopsie au 546^e jour. L'autopsie macroscopique et l'examen histopathologique n'ont fait ressortir aucun effet lié au traitement.

Immunotoxicité

Des études d'immunotoxicité ont été effectuées sur des macaques traités par des doses de 3 et 30 mg/kg p.c. Le traitement a été bien toléré, entraînant la hausse du nombre de lymphocytes à laquelle on s'attendait en raison de son action pharmacologique. Le traitement par le natalizumab n'a pas semblé altérer de façon notable la capacité de produire une réponse humorale primaire ou secondaire à un antigène T-dépendant administré pendant le traitement par le natalizumab, bien qu'une légère diminution des réponses immunitaires primaires ait été notée aux premiers points dans le temps.

Réactivité croisée des tissus

Les études de réactivité croisée des tissus dans lesquelles on a administré du natalizumab à des humains, à des macaques et à des cobayes adultes normaux, qui ont donné des résultats correspondant aux caractéristiques de coloration décrites dans la littérature, n'ont pas révélé de tissus cibles imprévus.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les études non cliniques appuient le mécanisme d'action du natalizumab, c'est-à-dire le bien-fondé de son utilisation dans le traitement de la SEP. On a démontré que le natalizumab possède un profil pharmacocinétique typique pour un anticorps monoclonal, qui justifie son usage clinique.

Les essais de toxicité non clinique ont montré que le natalizumab est généralement bien toléré chez le cobaye et le macaque. Cependant, les résultats de l'étude de six mois sur des macaques irus a fait ressortir le potentiel de réactions d'hypersensibilité à médiation immunitaire. De plus, le natalizumab peut affecter le système immunitaire et le système hématopoïétique des foetus en développement et causer des avortements. La monographie de produit décrit adéquatement ces problèmes. Avant d'entreprendre le traitement, les femmes qui tentent de devenir enceintes devraient être avisées que le natalizumab peut réduire la fertilité. Il faut prendre les précautions adéquates et effectuer une analyse des risques et des avantages pour les femmes enceintes et allaitantes. En conclusion, la base de données non cliniques sur la toxicité est considérée comme adéquate pour évaluer le profil d'innocuité du natalizumab et appuyer son utilisation chez l'humain, pourvu que les précautions adéquates soient prises.