Sommaire des motifs de décision portant sur Vantas ®

3.3.1 Programme clinique

Au total, quatre études cliniques ont été menées pour démontrer l'innocuité et l'efficacité de l'implant sous-cutané d'acétate d'histréline dans le traitement des formes avancées de cancer de la prostate. L'étude nº 07-03-100 était une étude de phase I ouverte ayant permis de recueillir des données de pharmacocinétique sur l'administration d'une dose unique chez 6 hommes volontaires en bonne santé. L'étude BAR-002-0591A-USA était une étude de phase II internationale, ouverte et à groupes parallèles, ayant permis de recueillir des données de pharmacocinétique à dose continue et des données sur l'intervalle de doses, et qui a fourni des résultats sur l'efficacité et l'innocuité thérapeutiques chez 42 hommes atteints du cancer de la prostate. L'étude nº 301 était une étude pivotale de phase II/III, internationale, ouverte, visant à démontrer l'efficacité et l'innocuité de la mise en place d'un implant sous-cutané d'acétate d'histréline de 50 mg tous les 12 mois chez 138 hommes atteints d'une forme avancée de cancer de la prostate. Enfin, l'étude nº 302 était une étude de phase II/III non essentielle, ouverte, dans laquelle un implant sous-cutané d'acétate d'histréline de 50 mg a été mis en place tous les 12 mois chez 33 patients atteints d'une forme avancée de cancer de la prostate.

Au total, 185 patients atteints de cancer métastatique de la prostate ou s'étant montrés réfractaires ou n'ayant pas répondu au traitement définitif ont reçu Vantas^MD (implant sous-cutané d'acétate d'histréline, 50 mg) une fois tous les 12 mois. Ces patients constituaient la population utilisée pour démontrer l'efficacité et l'innocuité de l'implant sous-cutané d'acétate d'histréline.

3.3.2 Pharmacodynamique

Une relation pharmacodynamique indirecte entre le taux de testostérone sérique et le taux d'histréline sérique a été observée chez 119 cas de cancer de la prostate. Cette relation était compatible avec le mécanisme d'action. Après la phase de stimulation initiale, l'administration prolongée d'acétate d'histréline par voie sous-cutanée diminue la réactivité de l'hypophyse et, par le fait même, inhibe la stéroïdogénèse ovarienne et testiculaire, notamment la production de testostérone.

3.3.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'acétate d'histréline a été convenablement étudiée chez des volontaires en bonne santé ainsi que dans la population de patients cibles. Trois études ont permis de caractériser les propriétés pharmacocinétiques : l'étude nº 07-03-100 (n = 6), l'étude nº BAR-002-0591A-USA (n = 42) et l'étude nº 301 (n = 138).

D'après l'étude 07-03-100 sur l'administration d'une dose unique chez des volontaires en bonne santé, après une injection sous-cutanée unique de 500 µg d'acétate d'histréline, le pic du taux sérique avait lieu entre 0,75 et 2 h après l'administration, et se situait à 13,5 ± 3,00 ng/mL (moyenne + ÉT). Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate participant à l'étude BAR-002-0591A et à l'étude 301, les pics des taux d'histréline sérique étaient atteints moins rapidement avec l'implant sous-cutané (en moyenne 12 h après l'insertion de l'implant) et ils se situaient en moyenne à 1,10 ± 0,375 ng/mL. La libération continue par voie sous-cutanée était évidente pendant toute la durée du traitement, alors que les taux sériques déclinaient rapidement lorsque l'histréline était administrée par voie sous-cutanée en bolus unique. La vitesse moyenne de libération du médicament par voie sous-cutanée observée dans le cadre de l'étude 301, d'après la teneur résiduelle dans l'implant, était > 56,7 µg/jour pendant les 52 semaines de traitement, ce qui est compatible avec la vitesse de libération in vitro de 56 à 57 µg/jour. Ces résultats correspondent à une biodisponibilité de 92 % pour l'implant sous-cutané d'histréline chez des hommes présentant une forme avancée de cancer de la prostate et dont les fonctions rénale et hépatique sont normales.

Le volume apparent de distribution après l'injection unique du bolus de 500 µg par voie sous-cutanée chez les hommes en bonne santé était de 58,4 ± 7,86 L. La fraction de médicament libre dans le plasma mesurée in vitro était de 29,5 % ± 8,9 %. Les données sur le métabolisme de l'histréline in vitro ont été obtenues à l'aide d'hépatocytes humains. Le seul métabolite trouvé résultait d'une dé-alkylation d'extrémités carboxyliques. Des fragments peptidiques résultant d'une hydrolyse étaient probablement aussi des métabolites.

Quant aux données sur l'excrétion chez des volontaires en bonne santé, une injection unique sous-cutanée de 500 µg a donné une clairance apparente d'histréline de 179 ± 37,8 mL/min avec une demi-vie terminale de 3,92 + 1,01 h. Ces résultats se comparent aux chiffres correspondants de 174 ± 56,6 mL/min et 20 semaines respectivement pour des cas de cancer de la prostate ayant reçu un implant d'hydrogel contenait 50 mg d'histréline.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'histréline ont été évaluées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate et présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Bien que les valeurs C_max, T_max, Vd et la demi-vie aient été prolongées en présence d'une insuffisance rénale ou hépatique au départ ou après le début de l'étude, aucun ajustement posologique n'a été jugé nécessaire, comme c'est le cas avec les autres produits « dépôt » analogues à l'hormone de déclenchement de l'hormone lutéinotrophe (LHRH) employés actuellement dans les mêmes conditions cliniques. La grande marge de sécurité de l'histréline semble confirmer cette recommandation.

L'étude 301 comprenait des patients de races blanche, noire et hispanique. Une analyse préliminaire de l'ethnicité auprès d'un sous-ensemble de patients a indiqué que la race n'avait pas d'effet sur les propriétés cinétiques de l'histréline dans la population cible.

L'implant d'hydrogel à l'histréline n'a fait l'objet d'aucune étude pharmacocinétique spécifique sur les interactions médicamenteuses. Toutefois, étant donné le rôle minime des enzymes microsomiques hépatiques dans le métabolisme des agonistes de la GnRH, il est improbable que le médicament à l'étude entraîne une induction ou une inhibition du métabolisme des autres médicaments. De plus, comme le taux de liaison n'est pas considérable (la fraction moyenne de médicament libre était de 29,5 %), il ne devrait pas y avoir d'interactions par liaison aux protéines. En outre, aucune interaction médicamenteuse d'ordre pharmacocinétique n'a été signalée pour les autres agonistes de la GnRH.

3.3.4 Efficacité clinique

Les résultats présentés concernant l'efficacité proviennent de l'étude pivotale 301 et de deux études non essentielles, l'étude 302 et l'étude BAR-002-0591A-USA. Au total, 174 patients ont été traités avec la dose proposée pour l'indication proposée. Dans ces trois études, les paramètres primaires et secondaires d'efficacité étaient les mêmes; les méthodes de collecte des données étaient compatibles sur le plan des calendriers et de la fréquence et les résultats ont été résumés à l'aide des mêmes méthodes statistiques.

Les résultats indiquent que l'implant sous-cutané d'hydrogel contenant 50 mg d'acétate d'histréline a produit une réduction rapide (en 4 semaines), systématique et durable des taux de testostérone sérique sous le seuil de castration (< 50 ng/dL) pendant plus de 12 mois chez plus de 90 % des sujets traités (âge moyen de 75 ans) atteints d'une forme avancée de cancer de la prostate. Le paramètre primaire de castration chimique est un paramètre d'efficacité indirect bien établi et admis pour le cancer de la prostate hormonodépendant, et sa fiabilité est par ailleurs confirmée par une réduction finale correspondante des taux sériques de PRL, PSA et PAP, indiquant une inhibition de l'axe hypophyso-gonadique caractéristique des analogues des agonistes de la GnRH. Lorsque les cellules d'un cancer de la prostate hormonodépendant sont privées de testostérone, l'activité tumorale diminue ou cesse et la maladie se stabilise ou cesse d'évoluer. La progression de la maladie (échec du traitement) pendant un traitement d'inhibition hormonale se traduit par une augmentation des taux de testostérone et de PSA et par des signes et symptômes cliniques liés à la propagation de la tumeur.

Les résultats des essais cliniques qui ont été présentés indiquent que l'implant d'hydrogel contenant 50 mg d'acétate d'histréline porté pendant 12 mois constitue un traitement efficace qui prive de testostérone les cellules du cancer de la prostate. La réduction du taux de testostérone sérique sous le seuil de castration qui a été observée mois après mois pendant les 12 mois du traitement chez les patients de l'étude confirme les données soumises par le promoteur sur la libération du médicament par l'implant in vitro. L'absence d'effets aigus se superposant à des effets chroniques par suite d'une exposition répétée à l'implant chez les patients qui ont poursuivi le traitement avec un deuxième, un troisième ou un quatrième implant confirme aussi l'efficacité tant de la substance médicamenteuse active que de l'implant.

Des preuves subjectives indirectes de l'efficacité de ce produit proviennent de l'amélioration des bienfaits cliniques perçus par les patients pendant le traitement (niveau de performance, niveau de douleur, consommation d'analgésiques) et du fait que, dans les trois essais, plus de 80 % des patients inscrits et traités ont poursuivi l'étude jusqu'à la fin (60 semaines).

La population cible est formée d'un groupe complexe et varié de patients présentant des comorbidités médicales caractéristiques liées à l'âge, des niveaux variables de performance en fonction de l'âge et de la maladie, des antécédents de traitement antérieur du cancer de la prostate et des modes de vie variés. Les caractéristiques démographiques et médicales des patients atteints d'un cancer de la prostate qui ont participé aux trois études cliniques sur l'histréline sont représentatives de la population cible recevant des soins en consultation externe et, par conséquent, les résultats des essais cliniques au chapitre de l'efficacité ont été jugés fiables aux fins de l'administration du médicament à l'ensemble des patients au Canada.

Les données présentées pour confirmer l'efficacité thérapeutique de l'implant d'histréline ont été jugées suffisamment robustes et fiables si l'on se fie au nombre total de patients évalués, aux caractéristiques des patients inscrits et traités, aux résultats du paramètre primaire d'efficacité, corroborés par les résultats des paramètres d'efficacité secondaires, ainsi qu'aux effets pharmacologiques connus de cette classe de médicament. Le promoteur a démontré, en vertu des mêmes normes que celles des autres produits approuvés pour cette indication au Canada, l'efficacité de l'implant d'acétate d'histréline de 50 mg administré pendant 12 mois à la population cible proposée.

3.3.5 Innocuité clinique

Au total, 213 cas de cancer avancé de la prostate ont été traités avec l'implant d'acétate d'histréline pendant 12 mois, dont 185 précisément avec l'implant de 50 mg (études 301 et 302, n = 171; étude BAR-002-0591A-USA, n = 14). Les deux essais d'efficacité, soit les études 301 et 302, avaient la même méthodologie y compris le même calendrier et le même mode d'évaluation des patients pendant toute la durée de l'étude de 60 semaines; une analyse d'innocuité combinée peut donc convenir. La petite étude d'évaluation de l'intervalle de doses, de phase II (étude BAR-002-0591A-USA), faisait intervenir des doses d'histréline plus élevées que les doses proposées pour la commercialisation et ne comptait que 14 patients recevant la dose de 50 mg. La conclusion la plus importante de cette étude concernant l'innocuité était la suivante : bien que l'on n'ait pas observé d'effet thérapeutique relié à la dose entre les implants contenant 50 mg, 100 mg et 200 mg d'histréline, les réactions indésirables étaient plus fréquentes (mais pas de nature différente) pour les implants d'histréline de 100 mg et de 200 mg que pour la dose de 50 mg.

Pour les essais d'efficacité combinés, soit l'étude 301 et l'étude 302 (n = 171), les populations étudiées étaient représentatives de la population cible proposée : hommes, âge moyen de 74 ans (plage de 48 à 92 ans), 85 % > 65 ans; ~ 73 % Blancs, 20 % Noirs, avec une forme avancée ou métastatique de cancer de la prostate hormonodépendant. Les critères retenus pour l'étude excluaient les patients ayant déjà reçu un traitement de privation androgénique ou de corticostéroïdes systémiques un an ou moins avant le début de l'étude ainsi que les patients qui avaient subi une orchidectomie. Les traitements concomitants androgéniques, anti-androgéniques ou modificateurs de la réponse biologique n'étaient pas permis durant l'étude. L'étude autorisait les procédures palliatives comme la prostatectomie transurétrale et l'irradiation en cas de métastases osseuses douloureuses.

Profil des réactions indésirables

Dans la population visée par les essais d'innocuité combinés, près de 100 % des patients ont signalé un événement indésirable et ~ 77 %, un effet indésirable attribuable au traitement, dont ~ 27 % étaient graves. Aucun patient de l'une ou l'autre des études n'a interrompu le traitement par l'histréline en raison d'un événement indésirable, mais 2 % des patients se sont retirés à cause de réactions au point d'insertion ou d'une expulsion de l'implant. Parmi les 21 patients de l'étude 301 qui ont reçu un deuxième implant, 95 % ont signalé un événement indésirable, 71 %, un effet attribuable au traitement et 24 %, une réaction grave. La cohérence de ces données souligne le fait que la méthodologie des études était identique, tout comme le mode de suivi et d'évaluation des patients au cours de l'étude. Une comparaison limitée existe pour les 16 patients de l'étude 301 qui ont été traités par Lupron à libération prolongée (3 mois) et les 25 patients de l'étude 302 traités par Zoladex à libération prolongée (3 mois). Environ 94 % des patients traités par Lupron et 100 % des patients traités par Zoladex ont signalé un événement indésirable, et 31 % et 28 % ont subi un événement indésirable grave, respectivement. Bien que limitée en raison de la petite taille des échantillons, la similitude des taux d'événements indésirables est probablement liée à la classe de médicament plutôt qu'à la formulation de chaque médicament ou au système de dispensation de médicament.

Dans la population traitée avec l'implant d'histréline, ~ 65 % des patients ont souffert de bouffées de chaleur possiblement ou probablement attribuables au traitement (effets graves chez 2 %, modérés chez 25 % et légers chez 38 %), 13,5 % ont présenté des réactions locales ou au point d'insertion, 10 % de la fatigue, ~ 5 % une insuffisance rénale légère, ~ 5 % une gynécomastie, ~ 5 % une atrophie testiculaire et ~ 3 % la constipation, une prise de poids, des maux de tête, de l'insomnie, une perte de libido ou une dysérection. Ces événements indésirables sont tous des effets prévisibles observés pour cette classe de médicament chez cette population de patients. La nature de ces événements indésirables ainsi que leur fréquence étaient similaires aux données publiées dans les monographies de produit approuvées pour les préparations à libération prolongée Lupron, Zoladex et Eligard. La fréquence des bouffées de chaleur signalée avec Suprefact (acétate de buséréline) était ~ 28 %.

Dans l'ensemble combiné des deux études, 12 patients sur 171 (7 %) sont décédés à la suite d'un événement indésirable. Aucun décès n'a été jugé attribuable au traitement par le chercheur et, d'après l'évaluation de l'histoire de chaque patient, de la nature de l'événement ayant entraîné la mort, du délai par rapport à l'administration du médicament et des comorbidités du patient, ainsi que de la réponse du cancer de la prostate au traitement, aucun de ces événements indésirables ne peut être directement lié aux seuls effets de l'histréline. Les causes de décès dans cette population de patients, dont l'âge moyen est de 75 ans, étaient soit cardiovasculaires (infarctus du myocarde [IM], insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral [AVC]), soit pulmonaires, soit une progression ou des complications d'un second cancer (c.-à-d. du cerveau, colorectal). Bien que cette classe de médicament soit associée à une légère augmentation de l'hypercholestérolémie, on ne peut établir une causalité directe avec l'IM ou la coronaropathie sans étudier un groupe de patients du même âge et aux mêmes stades du cancer de la prostate, sans antécédents cardiovasculaires. Les événements indésirables graves dont le taux était ≥ 2 % comprenaient l'IM (8/171 ou 4,6 %) et l'AVC (5/171 ou 2,9 %). Il est difficile de déterminer la relation entre ces événements et un effet indésirable direct du médicament à l'étude, compte tenu de l'âge moyen de cette population (chez qui la comorbidité cardiovasculaire est fréquente) et de l'absence de fondement pharmacologique évident pour ces événements. En raison du délai entre l'événement et l'administration du médicament, aucun chercheur n'a jugé que l'événement était lié au médicament. De même, aucune réaction allergique grave ou anaphylactique n'a été signalée pour un patient de l'étude.

En ce qui concerne les événements indésirables relatifs à l'insertion comme telle de l'implant ou au point d'insertion, parmi les 13,5 % des patients présentant une réaction locale ou au point d'insertion, toutes les réactions étaient d'intensité légère. La majorité étaient associées à la mise en place initiale ou au retrait et à la mise en place d'un nouvel implant, et ont disparu au bout de deux semaines. Les réactions ont persisté chez 4 patients (2,8 %); chez 2,8 % autres patients, on a observé une réaction au point d'application après les deux premières semaines suivant la mise en place. Les réactions locales étaient caractérisées par une douleur/endolorissement/sensibilité (3,6 %), un érythème (2,8 %) et une tuméfaction (0,7 %). L'intensité de la réaction n'a pas augmenté chez les patients présentant une réaction associée à un deuxième implant. Chez 8 patients (4,6 %), l'implant est sorti de son point d'insertion au cours des 12 premiers mois après la mise en place initiale. Ces réactions avaient davantage tendance à se produire lorsqu'une technique manuelle ou un autre instrument de chargement (nº 2) était employé au lieu de l'instrument et de la technique proposés pour la mise en place.

Les changements des paramètres cliniques de laboratoire ont été revus par un examinateur médical indépendant, et les résultats tiennent compte de l'âge avancé des patients ainsi que des multiples comorbidités. Les changements importants sur le plan clinique étaient les valeurs supérieures à 30 % de la limite supérieure de la normale, mesurées à deux reprises consécutives. À partir de ces critères, des changements dans les paramètres de laboratoire suivants ont été observés à une fréquence < 2 % : ALT, BS, LDH, CrCl, testostérone, PAP, Ca, cholestérol. Ces données ne font ressortir aucun effet propre à l'histréline, et des changements similaires sont observés pour les analogues des agonistes de la LHRH actuellement sur le marché lorsqu'ils sont administrés chez cette population de patients.

En tout, on a considéré que 8 patients (4,6 %) présentaient une insuffisance rénale attribuable au traitement (CrCl < 60 mL/min); chez 5 sujets, il s'agissait d'épisodes uniques isolés, et 1 patient a présenté 2 épisodes d'insuffisance rénale. Seulement 2 patients (1 %) ont souffert d'insuffisance rénale d'importance clinique lorsque les valeurs de CrCl sont devenues inférieures à 60 mL/min à 3 et 4 reprises, respectivement.

Le problème de la montée immédiate de testostérone après la mise en place de l'implant et le risque correspondant d'aggravation de l'obstruction du débit vésical et de la douleur osseuse, ainsi que le risque de fracture ou de compression de la moelle épinière, demeurent une préoccupation lorsqu'on administre cette classe de médicaments à cette population de patients. Les taux de testostérone ont chuté jusqu'au seuil de castration à la semaine 4 chez plus de 90 % de tous les patients. L'examen des taux de testostérone avant le traitement et au cours des 4 semaines suivantes jusqu'à ce que le seuil de castration soit atteint n'a pas mis en évidence de montée ou de poussée significative des taux de testostérone. Lors de l'étude 301, chez les 138 patients traités, le taux moyen de testostérone du groupe qui était de 376 ng/dL au départ a atteint 531 ng/dL vers le jour 3 ou 4 puis a chuté à 86 ng/dL à la semaine 2, et à 9,7 ng/dL à la semaine 4. L'examen aléatoire des listes de données de chaque patient n'a pas révélé de groupement des données pouvant confirmer un taux élevé de cas de montée de testostérone lors de la mise en place de l'implant d'histréline. Ce résultat peut aussi être confirmé sur le plan clinique par le faible taux signalé (< 0,6 %) d'obstruction du débit vésical cliniquement significative et d'indication de prostatectomie transurétraledurant l'étude. Les autres affections cliniques susceptibles d'indiquer une réaction éruptive significative seraient une aggravation de la douleur osseuse, une compression de la moelle épinière ou un risque de fracture accru. Aucun de ces événements ne s'est produit à un taux > 1 %. Même si le plan de l'étude ne comportait pas de suivi chronologique de ces événements, le fait que la castration chimique soit atteinte rapidement avec une augmentation minime des taux de testostérone sérique au cours des 4 semaines suivant la mise en place de l'implant et l'absence de taux significatifs d'événements indésirables associés à des réactions éruptives laissant croire que le risque de ce phénomène n'est pas plus élevé pour l'implant d'histréline que pour les analogues de la LHRH en préparation à libération prolongée actuellement sur le marché.

Populations spéciales

Aucun ajustement posologique n'a été effectué chez les patients présentant une insuffisance rénale (CrCl < 60 mL/min) au début de l'étude (n = 55). Parmi ces patients, 27 ont été classés comme présentant une insuffisance rénale importante sur le plan clinique durant l'étude. Chez 1,2 % des patients, les chercheurs ont signalé une aggravation de l'insuffisance rénale de départ, qui a coïncidé avec l'administration de la dose complète dans ce sous-ensemble de patients. Étant donné l'âge avancé et la présence de comorbidités dans cette population de patients, l'administration d'acétate d'histréline en présence d'une insuffisance rénale nécessite une surveillance, mais il ne semble pas justifié de diminuer la dose compte tenu des études de pharmacocinétique et du petit sous-ensemble de patients chez qui l'insuffisance rénale initiale s'est aggravée. Ainsi, une diminution de la dose ne serait probablement pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale au départ, mais la fonction rénale devrait être surveillée.

Bien que 7 patients présentant une insuffisance hépatique légère aient commencé l'étude et aient reçu la dose proposée d'acétate d'histréline, aucune détérioration de la fonction hépatique de départ n'a été observée, que ce soit chez les patients présentant une insuffisance initiale ou chez ceux dont la fonction hépatique était normale. Des élévations de divers paramètres de la fonction hépatique ont été observées chez plusieurs patients, mais aucune tendance révélatrice d'un problème d'hépatotoxicité n'a été notée. L'effet exact de l'acétate d'histréline sur la fonction hépatique et les répercussions d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'histréline n'ont pas encore été parfaitement élucidés. Les études de pharmacocinétique qui ont évalué ces effets potentiels ne portaient pas sur une population assez nombreuse pour permettre de tirer des conclusions décisives. De plus, le cancer de la prostate métastatique peut lui-même entraîner des élévations du taux de LDH et, si des métastases sont présentes dans le foie, d'autres paramètres de la fonction hépatique peuvent être élevés. On considère pour l'instant que l'acétate d'histréline devrait être administré avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique, et l'on devrait suivre ces patients pour déceler toute toxicité hépatique induite par le médicament.

Le risque potentiel d'ostéoporose accrue lié à l'administration prolongée d'un agoniste de la LHRH a été documenté dans les ouvrages publiés. Les monographies de produit des agonistes de la LHRH approuvés utilisés chez cette population de patients au Canada comportent une précaution standard. Dans les données issues des essais cliniques combinés, le risque d'ostéoporose n'était pas spécifiquement déterminé par des études de densité de la moelle osseuse. Toutefois, dans cette population de patients, le risque de fracture pathologique consécutive à des métastases osseuses est présent. Le taux de fractures chez tous les patients traités avec l'implant d'histréline était de 1,4 %, soit 3 cas sur 213 (une cheville, une côte et une hanche fracturées), 78 % de tous les patients atteignant une exposition au médicament ≥ 12 mois. Il est recommandé d'inclure dans la monographie de produit pour l'acétate d'histréline la précaution standard pour cette classe de médicament concernant le risque potentiel d'ostéoporose.