Sommaire des motifs de décision portant sur Xiaflex ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
XiaflexMC

Collagénase de clostridium histolyticum, 0,9 mg/flacon, Poudre lyophilisée pour solution, Intralésionnelle

Auxilium Pharmaceuticals, Inc.

No de contrôle de la présentation : 147788

Émis le : 2012-10-05

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

XiaflexMC

Fabricant/promoteur :

Auxilium Pharmaceuticals, Inc.

Ingrédient médicinal :

Collagénase de clostridium histolyticum

Dénomination commune internationale :

Collagénase de clostridium histolyticum

Concentration :

0,9 mg/flacon

Forme posologique :

Poudre lyophilisée pour solution

Voie d'administration :

Intralésionnelle

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02388316

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Collagénase de clostridium histolyticum

Ingrédients non médicinaux :

Sucrose, trométhamine et acide chlorhydrique
Diluant : chlorure de calcium dihydraté et 0,9 % de chlorure de sodium

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 147788

Date de la présentation :

2011-06-07

Date de l'autorisation :

2012-07-05
2 Avis de décision

Le 5 juillet 2012, Santé Canada a émis à l'intention d'Auxilium Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Xiaflex.

La collagénase de clostridium histolyticum, l'ingrédient médicinal contenu dans Xiaflex, est composé de deux collagénases microbiennes avec un rapport de masse défini, la collagénase AUX-I et la collagénase AUX-II, qui sont isolées et purifiées à partir de la fermentation de la bactérie Clostridium histolyticum. La collagénase est une enzyme qui reconnaît le collagène, s'y lie dans sa conformation native et provoque le clivage des liens peptidiques, entraînant la décomposition du collagène. La collagénase AUX-I appartient aux collagénases Clostridium histolyticum de classe I. La collagénase AUX-II appartient aux collagénases Clostridium histolyticum de classe II.

Xiaflex est indiqué dans le traitement des patients atteints de la contracture de Dupuytren avec cordon palpable. La maladie de Dupuytren est un trouble congénital du tissu conjonctif touchant l'aponévrose palmaire de la main, qui fait replier les doigts vers la paume et empêche leur extension complète. Les doigts touchés le plus souvent sont l'annulaire et l'auriculaire. Cette atteinte est due à un dépôt anormal de collagène formant des nodules et des cordons. Lorsque le cordon fibreux entraîne la rétraction du doigt vers la paume au stade avancé de la maladie, la pathologie résultante est appelée contracture de Dupuytren. L'injection de Xiaflex dans un cordon de Dupuytren, qui est composé principalement de collagène, peut produire une perturbation enzymatique du cordon.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. On a évalué l'efficacité et l'innocuité de Xiaflex dans le cadre de deux études multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, menées auprès de 374 patients adultes atteints de la contracture de Dupuytren. On a réalisé trois injections de 0,58 mg de Xiaflex ou de placebo dans le cordon touchant l'articulation primaire sélectionnée aux jours 0, 30 et 60. On a obtenu une réduction de la contracture touchant l'articulation primaire choisie située entre 0° et 5° par rapport à la normale, 30 jours après la dernière injection, chez 64 % (étude 1) et 44 % (étude 2) des patients du groupe Xiaflex et chez 7 % (étude 1) et 5 % (étude 2) des patients du groupe placebo. Le profil d'innocuité est jugé acceptable pour l'indication proposée.

Xiaflex (0,9 mg/flacon, collagénase de clostridium histolyticum) se présente sous forme de poudre lyophilisée pour l'injection. Xiaflex doit être reconstitué à l'aide du produit de dilution stérile fourni avant utilisation. La dose de Xiaflex est de 0,58 mg par injection dans un cordon palpable entraînant la contracture d'une articulation métacarpophalangienne (MP) ou d'une articulation interphalangienne proximale (IPP). Xiaflex doit être administré par un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans les procédures d'injection dans la main et dans le traitement des patients atteints de la contracture de Dupuytren. Les instructions posologiques se trouvent dans la monographie de produit.

Xiaflex est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Xiaflex devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Xiaflex sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Xiaflex est favorable au traitement des patients atteints de la contracture de Dupuytren avec un cordon palpable.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Renseignements généraux

La maladie de Dupuytren est un trouble congénital du tissu conjonctif touchant l'aponévrose palmaire de la main, qui fait replier les doigts vers la paume et empêche leur extension complète. Les doigts touchés le plus souvent sont l'annulaire et l'auriculaire. Cette atteinte est due à un dépôt anormal de collagène formant des nodules et des cordes. Lorsque la corde fibreuse entraîne la rétraction du doigt vers la paume au stade avancé de la maladie, la pathologie résultante est appelée contracture de Dupuytren. Cette maladie progresse lentement et n'est généralement pas douloureuse. On considère que c'est l'une des maladies héréditaires du tissu conjonctif les plus courantes chez les personnes de race blanche, avec une prévalence de 13,6 % au Canada et de 3,4 % aux États-Unis.

La collagénase de clostridium histolyticum, l'ingrédient médicinal contenu dans Xiaflex, est composé de deux collagénases microbiennes avec un rapport de masse défini, la collagénase AUX-I et la collagénase AUX-II, qui sont isolées et purifiées à partir de la fermentation de la bactérie Clostridium histolyticum (C. histolyticum). La collagénase est une enzyme qui reconnaît le collagène, s'y lie dans sa conformation native et provoque le clivage des liens peptidiques, entraînant la décomposition du collagène.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La substance médicamenteuse (la collagénase de clostridium histolyticum) est produite par la fermentation anaérobie de la bactérie C. histolyticum, à la suite de quoi les deux intermédiaires (la collagénase AUX-I et la collagénase AUX-II) sont purifiés, puis mélangés à quantité pratiquement égale.

La lignée cellulaire de production, C. histolyticum, est une bactérie à gram positif d'un niveau de biosécurité 2. La bactérie Clostridium histolyticum produit des toxines qui causent la gangrène gazeuse; c'est pourquoi il a fallu réaliser une évaluation attentive du clone de production, des risques de sporulation et des procédés destinés à éliminer le risque de transfert de cellules et à retirer les toxines connues.

Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que les ingrédients (la collagénase AUX-I et la collagénase AUX-II) de la substance médicamenteuse, la collagénase de clostridium histolyticum, présentent systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées. Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de la collagénase de clostridium histolyticum ont été jugées acceptables. Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur la collagénase de clostridium histolyticum.

Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.

Les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé ont été adéquatement surveillées tout au long de la fabrication. Les résultats des rapports de validation des procédés et des contrôles en cours de fabrication démontrent que les impuretés de la substance médicamenteuse ont été adéquatement contrôlées. Les concentrations d'impuretés observées dans la substance médicamenteuse ont été jugées conformes aux limites établies.

Les composants proposés pour l'emballage sont considérés comme acceptables.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse sont étayées et sont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

Xiaflex est une poudre lyophilisée à une concentration de 0,9 mg/flacon qui contient 10 mM de Tris et 60 mM de sucrose, avec un pH de 8. Le produit est reconstitué à l'aide d'un diluant stérile et offert en flacon de verre type I à dosage unique de 5 mL/20 mm contenant 3 mL de chlorure de calcium dihydraté à raison de 0,3 mg/mL (2 mM) dans 0,9 % (154 mM) de chlorure de sodium. Chaque flacon est fermé par un bouchon et scellé à l'aide d'un opercule amovible en aluminium.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la collagénase de clostridium histolyticum avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les données sur l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris sur l'élaboration du système récipient-fermeture, sont jugées acceptables. Les données présentées dans cette section décrivent la composition de Xiaflex, la justification du choix de la formulation, le procédé de fabrication du produit, y compris l'emballage, les lots ayant fait l'objet d'une caractérisation in vitro et les effets des modifications de la formulation sur l'innocuité et/ou l'efficacité de Xiaflex. On a examiné les études sur lesquelles reposait le choix des excipients et de leur concentration, et elles sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Pour la production de Xiaflex, on décongèle des bouteilles non ouvertes de substance médicamenteuse à température ambiante, que l'on verse ensuite dans un récipient en verre de 20 L. Le produit est alors mélangé, filtré de façon stérile, puis versé dans les flacons. Les flacons partiellement fermés sont lyophilisés, puis les bouchons sont complètement fermés et un opercule est placé sur chaque flacon.

Le diluant stérile est produit selon les étapes suivantes : mélange/formulation; filtration stérile; remplissage; et stérilisation finale.

L'étiquetage et l'emballage par lots de Xiaflex et du diluant sont réalisés dans des installations distinctes.

Le procédé validé permet de fabriquer le produit de façon à répondre systématiquement aux spécifications du produit fini. Tout l'équipement, tous les contrôles en cours de fabrication et les paramètres de fonctionnement détaillés ont été dûment décrits dans la documentation fournie dans la présentation et sont jugés acceptables. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

Xiaflex a été soumis à des tests visant à en vérifier la pureté, la puissance, l'identité, l'aspect, le pH, les particules, la concentration, la teneur en humidité, l'osmolarité, la couleur, la clarté et l'opalescence, les délais de reconstitution, les impuretés liées au produit, les substances liées au produit et les contaminants microbiologiques; et les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les rapports de validation de la méthode d'analyse utilisée pour l'évaluation des concentrations de collagénase de clostridium histolyticum et d'impuretés liées au médicament sont jugés acceptables.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final ont été évalués et jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Trois ‎lots de conformité du diluant stérile ont été fabriqués afin de valider le procédé et de fournir des données sur la stabilité. Les paramètres essentiels des procédés pour toutes les étapes majeures de la fabrication (mélange, remplissage, stérilisation finale) ont été définis, surveillés et enregistrés, ainsi que la conformité aux spécifications en cours de fabrication et celles du produit final. Les résultats du contrôle de la qualité durant la fabrication et des tests sur les flacons de produit final sont conformes aux spécifications.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation proposée pour Xiaflex de 36 mois entre 2 et 8 °C est considérée comme acceptable.

À la lumière des données disponibles sur la stabilité, on propose une durée de conservation proposée de 36 mois à une température de 2 à 30 °C pour le diluant stérile.

Les données obtenues grâce aux études de stabilité de la reconstitution ont montré qu'après la reconstitution, le produit pharmaceutique est capable de maintenir sa stabilité chimique et physique pendant au moins une heure à température ambiante. Comme elle ne contient aucun agent de conservation, la solution reconstituée de Xiaflex doit être utilisée immédiatement (dans les trois heures). Elle peut être conservée à température ambiante (entre 20 et 25 ºC) pendant une heure au maximum ou réfrigérée entre 2 et 8 ºC pendant trois heures au maximum avant son administration.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Ce dispositif satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

Au début de l'examen, il a été décidé qu'il convenait d'effectuer une évaluation sur place des installations du promoteur de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse. Il n'a pas été possible de trouver un moment opportun pour réaliser une évaluation sur place durant la période de l'examen; par conséquent la présentation a été mise en suspension réglementaire à compter du 12 mai 2012 en attendant de pouvoir l'effectuer.

Toutes les installations associées à la fabrication et à l'analyse de la substance médicamenteuse ont fait l'objet d'une évaluation sur place du 14 au 18 mai 2012 par la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada. Toutes les observations formulées durant cette évaluation ont été résolues.

Il n'était pas justifié d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication du produit pharmaceutique étant donné que celles-ci avaient déjà fait l'objet d'une évaluation en 2009, dont les résultats avaient été satisfaisants.

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la fabrication et à l'analyse de Xiaflex sont jugés acceptables.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Les matières brutes d'origine biologique ayant servi à la fabrication ont subi des tests adéquats permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

La seule matière brute d'origine animale utilisée durant la production de la substance médicamenteuse est la protéose-peptone 3 (PP3). À l'heure actuelle, les sources de matières brutes provenant d'animaux non ruminants (porcines) ne présentent pas de risques connus de transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST). Le contrôle de la source et de la diffusion de matières avant les activités de production selon les bonnes pratiques de fabrication, ainsi que l'utilisation continue et le maintien de distributeurs qualifiés, sont régis par des politiques et des procédures strictes d'assurance de la qualité.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Xiaflex montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Les études pharmacologiques menées sur des animaux ont montré que la collagénase clostridienne est active contre les types de collagène prédominants dans la maladie de Dupuytren. Ses effets se restreignent au point d'injection et sont similaires sur le plan qualitatif chez toutes les espèces. On a observé une régression totale ou partielle (avec des signes d'évolution vers la régression totale) suite à une période de récupération allant jusqu'à huit semaines.

Pharmacodynamique secondaire

Les réponses pharmacodynamiques secondaires locales (altération de la perméabilité vasculaire, réactions inflammatoires et modifications proliférantes correspondant à des réactions exacerbées de guérison des blessures) passent très probablement par la production in situ de fragments de collagène reflétant l'activité pharmacodynamique primaire de la collagénase de clostridium histolyticum. Le dévoilement de sites pharmacologiquement actifs masqués (cryptiques) dans les molécules de collagène entraîne des réactions physiologiques bien caractérisées et prévues. Étant donné que la collagénase de clostridium histolyticum n'est pas destinée à un emploi systémique, et compte tenu de l'absence d'exposition systémique quantifiable due à des voies d'administration pertinentes sur le plan clinique, il n'existe aucune action pharmacodynamique primaire ou secondaire notable et aucun risque pharmacologique préoccupant sur le plan de l'innocuité systémique.

Aucune interaction médicamenteuse significative n'a été décelée, mais les antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent inhiber l'activité de la collagénase de clostridium histolyticum. L'action inhibitrice des antibiotiques de la classe des anthracyclines sur l'activité de la collagénase clostridienne est connue, mais étant donné que ces agents sont utilisés cliniquement dans les protocoles de chimiothérapie en oncologie, il est improbable qu'un patient reçoive un traitement concomitant de collagénase de clostridium histolyticum.

3.2.2 Pharmacocinétique

Chez le rat, le cobaye, le chien, le lapin et le pourceau miniature, l'administration par injection locale de collagénase de clostridium histolyticum (en dose unique ou répétée) n'entraîne aucune toxicité systémique ni aucune exposition systémique significative à ses composants, quel que soit le point d'injection et quelle que soit la dose administrée.

La cinétique plasmatique suite à l'administration par intraveineuse (IV) ou locale de collagénase de clostridium histolyticum correspond à l'inactivation de celle-ci par les protéines plasmatiques suite à la formation de complexes avec l'α-2-macroglobuline (α2M) (un inhibiteur endogène de protéase, sécrété localement ou dérivé du sérum) ou d'autres protéases plasmatiques, suivie par l'élimination rapide de ces complexes par les phagocytes du tissu fixé au point d'injection, dans le foie ou dans la rate.

La capacité de l'α2M humaine à inactiver l'AUX-I et l'AUX-II a été examinée de façon directe. Il a été prouvé que la partie sérique d'α2M provenant de diverses espèces ou d'α2M humaine purifiée inactive la collagénase purifiée destinée à la recherche commerciale.

Les études in vitro servent de base à la circulation systémique limitée d'AUX-I et d'AUX-II, et elles montrent qu'aux concentrations physiologiques :

  1. Le plasma humain inhibe l'activité enzymatique d'AUX-I et d'AUX-II jusqu'à 32 % et 65 %, respectivement;
  2. L'α2M inhibe leur activité de 90 % et 88 %, respectivement.

3.2.3 Toxicologie

Le programme d'études non cliniques sur l'innocuité de Xiaflex a été conçu conformément aux lignes directrices S6 de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH). Des études de toxicité ont été réalisées chez le rat, le chien, le pourceau miniature et le cobaye.

Toxicité aiguë

Les études de toxicité aiguë ont révélé que les valeurs médianes de dose létale (DL50) étaient ≥ 80 U/souris et ≥ 5000 U/rat. L'autopsie a révélé des signes d'hémorragie dans les cavités corporelles et de friabilité accrue du foie ou de la rate.

Dans les études à dose unique, on a administré Xiaflex à des rats par injection dans la région de la phalange métatarsienne à des doses de 0; 0,015 (soit environ 1,3 fois la dose clinique), 0,030; 0,060 et 0,150 mg/animal, avec une période de rétablissement de 28 jours. On a également administré du Xiaflex à des chiens par injection intratendineuse à raison de 0, 0,075 (la moitié de la dose clinique), 0,15 ou 0,30 mg/animal, ou bien par injection sous-cutanée profonde à des doses de 0; 0,15 (soit l'équivalent de la dose clinique), 0,45 ou 0,75 mg/animal, avec une période de rétablissement de huit semaines. On a constaté des effets liés au traitement, similaires chez les deux espèces, à toutes les doses : gonflement et décoloration violette au point d'injection; augmentation de la circonférence de la patte arrière; observations macroscopiques de décoloration rouge lors de l'autopsie; gonflement; élargissement ou décoloration rouge foncé des ganglions lymphatiques axillaires droits (chez le chien uniquement); ainsi que des effets histopathologiques : hémorragies; oedèmes; inflammations; lyse du collagène; fibroplasie ou néovascularisation; nécrose des muscles squelettiques; changements artériels; lyse du collagène ou érythrocytose sinusale du ganglion lymphatique axillaire droit (chez le chien uniquement). À la fin de la période de rétablissement, chez le rat comme le chien, les seuls effets observés étaient une fibrose légère à grave au point d'injection, chez les mâles comme les femelles, à toutes les doses et quelle que soit la voie d'injection; ce qui évoque une régression continue des effets liés au traitement observés lors de l'autopsie primaire.

Toxicité à doses répétées

Durant une étude sur la toxicité à doses répétées menée chez le rat, on a administré Xiaflex une semaine sur deux pendant trois mois par injection dans la région de la phalange métatarsienne à des doses de 0; 0,015 (environ 1,3 fois la dose clinique), 0,030; 0,060 et 0,150 mg/animal, en laissant ensuite une période de rétablissement de 28 jours. On a observé chez les mâles comme chez les femelles, à toutes les doses, des signes cliniques de gonflement, de rougeur et de décoloration violette, une augmentation de la circonférence de la patte arrière, des observations macroscopiques de décoloration rouge et de gonflement lors de l'autopsie, ainsi que des effets histopathologiques : hémorragie; œdème; inflammation; lyse du collagène; fibroplasie et néovascularisation; nécrose des muscles squelettiques; et changements artériels. D'autres changements liés à Xiaflex ont été observés à des doses ≥ 0,030 mg/animal : utilisation déficiente transitoire ou croûtes sur la patte arrière. Suite à une période de rétablissement de 28 jours, tous les résultats macroscopiques observés chez les animaux en vie et à l'autopsie avaient complètement régressé, et les changements histopathologiques constatés au point d'injection étaient résolus pratiquement entièrement.

Une étude sur la toxicité à doses répétées par IV a été menée chez le rat, durant laquelle on a administré Xiaflex tous les deux jours pendant 16 jours à des doses de 0 (témoin avec placebo), 0,0029 (environ égale à la dose clinique), 0,0087 ou 0,029 mg/dose. Un autre groupe a reçu de la collagénase de clostridium histolyticum (fabriquée conformément à l'un des procédés antérieurs de fabrication) à raison de 0,029 mg/dose. Xiaflex et la collagénase de clostridium histolyticum produits selon le procédé précédent ont été bien tolérés chez les rats mâles comme femelles. Suite à l'administration par IV, aucun signe de toxicité systémique n'a été constaté, quelle que soit la substance, et dans les deux cas l'administration a entraîné des effets comparables. Les seuls effets liés au traitement étaient une inflammation périvasculaire chronique minime à légère ainsi qu'une hémorragie périvasculaire minime à légère au point d'injection.

Durant une étude sur la toxicité à doses répétées menée chez le chien pendant trois mois, on a administré Xiaflex à des doses de 0; 0,15; 0,225 ou 0,375 mg/protéine une fois par mois, avec un total de quatre injections sous-cutanées profondes dans le fascia des tendons fléchisseurs ou le tissu connectif de la région péridigitale sur patte avant, suivies d'une période de rétablissement de 28 jours. On a observé chez les mâles comme chez les femelles, à toutes les doses, des signes cliniques de gonflement, de rougeur et de décoloration violette, un durcissement au point d'injection, des observations macroscopiques de décoloration rouge et de gonflement lors de l'autopsie, ainsi que des effets histopathologiques : hémorragie; œdème; inflammation; lyse du collagène; fibroplasie et néovascularisation et changements artériels. À la fin de la période de rétablissement de 28 jours, les changements encore visibles étaient le durcissement de la zone du point d'injection, ainsi que des modifications histopathologiques indiquant une résolution en cours, telles que les suivantes : hémorragie résiduelle; fibrose; et néovascularisation.

Après administration de doses répétées par IV, une toxicité systémique chez le rat s'est manifestée sous forme de pathologie du foie réversible, ce qui ne devrait pas survenir dans les conditions d'utilisation clinique. Dans l'éventualité improbable d'une administration accidentelle de dose unique par bolus IV, des marges de sécurité adéquates ont été fixées d'après les résultats de l'étude sur les rats. On considère donc que les effets systémiques sur le foie ne constituent pas une préoccupation en matière d'innocuité pour l'emploi clinique de Xiaflex.

Mutagénicité et clastogénicité

Un ensemble d'études sur la mutagénicité ont été menées sur Xiaflex. Celles-ci n'ont révélé aucun effet mutagène ni clastogène, que ce soit in vivo ou in vitro.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée sur Xiaflex compte tenu de son emploi clinique, prévu uniquement pour l'administration locale intermittente de doses uniques mensuelles, avec pour limite le nombre total de doses pouvant être administrées sur chaque corde, de la nature du produit pharmaceutique (une protéine non endogène n'ayant pas de facteur de croissance connu en lien avec la cancérogénèse) et de l'absence d'exposition systémique dans les conditions d'utilisation clinique.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Xiaflex ne s'est pas révélé toxique pour la reproduction des rats, mâles comme femelles, et il n'a eu aucun effet sur le développement des embryons et des fœtus de rat (c'est-à-dire qu'il n'est pas tératogène).

On a réalisé une étude sur la toxicité pour la fertilité et la reproduction en général par IV ainsi qu'une étude sur la toxicité pour le développement embryo-fœtal par IV chez le rat à des doses de 0; 0,0145; 0,0435 et 0,13 mg/dose. Les résultats de ces études ont révélé que Xiaflex n'est pas toxique pour la reproduction des rats, mâles comme femelles, qu'il n'a aucun effet sur le développement des embryons et des fœtus de rat et qu'il n'est pas tératogène.

3.2.4 Résumé et conclusion

Pour résumer, l'administration de Xiaflex chez le rat, le cobaye, le chien, le lapin et le pourceau miniature par injection locale en dose unique ou répétée n'a entraîné aucune toxicité systémique et aucune exposition systémique significative, quel que soit le point d'injection et quelle que soit la dose administrée. Les effets observés après administration locale se restreignent au point d'injection et sont similaires sur le plan qualitatif chez toutes les espèces. Les résultats se caractérisent par un gonflement ou des contusions transitoires autour du point d'injection, ainsi que des hémorragies, une inflammation aiguë à subaiguë évoluant vers une inflammation chronique (mononucléaire) et une prolifération néovasculaire. Aucun effet n'a été constaté sur les nerfs adjacents, sur les vaisseaux sanguins à paroi contenant des fibres musculaires lisses ou sur les cellules épithéliales et mésenchymateuses. On a observé une régression totale ou partielle (avec des signes d'évolution vers la régression totale) suite à une période de récupération allant jusqu'à huit semaines.

En conclusion, la base de données pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques non cliniques est jugée adéquate pour évaluer le profil d'innocuité de Xiaflex pour traiter les patients atteints de contracture causée par la maladie de Dupuytren à un stade avancé.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacologie humaine

Étant donné que l'activité thérapeutique de Xiaflex est localisée au point d'injection et qu'elle ne nécessite pas ou n'entraîne pas d'exposition systémique, l'activité pharmacodynamique primaire du médicament n'aurait pas pu être évaluée sur des sujets; par conséquent aucune étude de ce type n'a été réalisée.

Les données issues d'une étude de phase I et d'une étude de phase II ont confirmé qu'il n'y avait aucune exposition systémique quantifiable suite à une seule injection de Xiaflex (0,58 mg) dans la corde du doigt touché chez des sujets atteints de la maladie de Dupuytren à un stade avancé ou suite à la procédure suivante afin de briser le cordon. À ce jour, aucun signe de toxicité systémique n'a été constaté dans les études cliniques réalisées sur Xiaflex administré par injection locale dans la corde de Dupuytren. Les résultats des études susmentionnées de phase I et II n'ont révélé aucune absorption détectable de composant dérivé de Xiaflex chez les sujets dans les conditions d'utilisation clinique.

Pour toutes ces raisons, aucune étude clinique sur Xiaflex n'a été réalisée concernant la distribution tissulaire, le métabolisme, l'élimination, le rapport entre la concentration plasmique et l'effet, le lien avec la dose et le temps, les effets sur la fonction hépatique ou rénale et les interactions médicamenteuses.

3.3.2 Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de Xiaflex comprend 13 études cliniques. Aucune de ces études n'a été menée au Canada, mais on estime que les caractéristiques de la population recrutée sont similaires à celles des patients canadiens. La recommandation d'approbation de cette présentation est fondée sur les résultats de deux études de phase III : l'étude AUX-CC-857 (ci-après désignée étude 1); et l'étude AUX-CC-859 (ci-après désignée étude 2). Il s'agit de deux études pivots multicentriques à double insu contrôlées contre placebo, qui ont été suivies d'études de prolongation ouvertes. Une autre étude de phase III à double insu et contrôlée contre placebo (l'étude DUPY-303) appuie les résultats en matière d'efficacité obtenus dans les deux études pivots. De plus, cinq études ouvertes de phase III (DUPY-404, AUX-CC-854, AUX-CC-856, AUXCC-858 et AUX-CC-859 en phase ouverte) ont été conçues dans le but principal d'examiner l'innocuité du médicament, et elles ont également apporté des données supplémentaires sur son efficacité.

Les données ci-dessous sont fondées sur deux études randomisées, à double insu et contrôlées par placebo, menées jusqu'au 90e jour chez des patients atteints d'une contracture de Dupuytren (études 1 et 2). Dans le cadre de ces études, les patients ont reçu jusqu'à trois injections de 0,58 mg de Xiaflex ou de placebo, avec un intervalle d'environ quatre semaines entre chaque injection. Chaque patient a subi une intervention d'extension du doigt le lendemain de l'injection, le cas échéant, pour faciliter la rupture de la corde. Ces essais portaient sur 374 patients, dont 249 ont reçu 0,58 mg de Xiaflex et 125 ont reçu le placebo. Les patients, tous de race blanche, avait un âge moyen de 63 ans et se composaient de 80 % d'hommes et de 20 % de femmes.

Études pivots

Dans l'étude 1, 191 patients sur les 204 du groupe ayant reçu le traitement et 100 patients sur les 104 du groupe ayant reçu le placebo ont été jusqu'au bout de l'étude clinique. Dans l'étude 2, les 45 patients du groupe ayant reçu le traitement et 19 patients sur les 21 du groupe ayant reçu le placebo ont été jusqu'au bout de l'étude clinique.Dans ces deux études, les patients se composaient d'hommes et de femmes de 18 ans ou plus atteints d'une contracture de Dupuytren avec une corde palpable et qui présentaient une contracture touchant une articulation métacarpo-phalangienne (MP) ou interphalangienne proximale (IPP) primaire adéquate pour l'injection et l'évaluation. Le principal paramètre d'évaluation dans ces deux études était une réduction de la contracture à 5° ou moins de l'amplitude normale dans l'articulation principale 30 jours après l'évaluation suivant la dernière injection du médicament étudié. En ce qui concerne les articulations MP et IPP touchées, l'autre paramètre d'évaluation afin de déterminer le résultat du traitement sur la corde touchant l'articulation était l'angle de contracture (en degrés).

Le principal critère d'évaluation a été atteint dans les deux études. Dans les 30 jours suivant la dernière injection, on a obtenu une réduction totale de la contracture touchant l'articulation primaire choisie située entre 0° et 5° de l'amplitude normale chez 64 % (étude 1) et 44 % (étude 2) des patients du groupe Xiaflex et chez 7 % (étude 1) et 5 % (étude 2) des patients du groupe placebo. Les résultats en matière d'efficacité ont été homogènes dans toutes les études, et ils sont significatifs tant sur le plan clinique que statistique.

Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment les suivants : réduction de la contracture en pourcentage par rapport à la contracture initiale, modification de l'amplitude articulaire (AA) par rapport à l'AA initiale, délai avant d'atteindre le succès clinique et amélioration sur le plan clinique. On a également procédé à l'évaluation de l'efficacité par type d'articulation (MP et IPP) et par gravité à l'état initial. La plupart des paramètres d'évaluation secondaires ont été atteints.

Autres études (non pivots)

Les résultats des essais supplémentaires s'accordent avec ceux des études pivots.

3.3.3 Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Xiaflex a été déterminé dans le cadre de 13 études cliniques. Parmi les 1082 patients qui ont reçu au moins une dose de Xiaflex (0,58 mg) dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques (2630 injections de Xiaflex), 61,2 % ont reçu une ou deux injections du médicament étudié. Parmi ces 1082 patients, trois (0,3 %) ont présenté une rupture du tendon fléchisseur du doigt traité dans les sept jours suivant l'injection. Un énoncé a été ajouté dans la partie Mises en garde et précautions de la monographie de produit indiquant que Xiaflex ne doit être injecté que dans des cordes de collagène entraînant une contracture articulaire de MP ou d'IPP et qu'il faut prendre soin de ne pas l'injecter dans les tendons, les nerfs, les vaisseaux sanguins ou toute autre structure de la main qui contient du collagène. Des détails supplémentaires figurent dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit.

Dans les parties contrôlées par placebo des études 1 et 2 jusqu'au 90e jour, 98 % des patients ayant reçu Xiaflex et 51 % de ceux ayant reçu le placebo ont connu une réaction indésirable après trois injections (au maximum). Environ 81 % de ces réactions locales se sont résorbées sans intervention dans les quatre semaines suivant les injections de Xiaflex. Le profil de réaction indésirable était le même pour chaque injection, quel que soit le nombre d'injections administrées. En revanche, l'incidence de prurits a augmenté parallèlement au nombre d'injections. Un énoncé a été ajouté dans la partie Mises en garde et précautions de la monographie de produit indiquant que Xiaflex contient des protéines étrangères et que les patients produisent des anticorps anti-médicament en plus grande proportion et à des concentrations plus élevées lors de chaque injection successive de Xiaflex. Bien que l'on n'ait observé aucune réaction allergique grave dans les études sur Xiaflex, les injections de ce produit pourraient entraîner des réactions graves, y compris l'anaphylaxie. Les professionnels de la santé doivent se préparer à l'éventualité de telles réactions allergiques graves suite aux injections de Xiaflex.

Dans les études cliniques sur Xiaflex, les effets indésirables les plus fréquents (> 25 %) sont les suivants : œdème périphérique (principalement un gonflement de la main traitée) (73,5 % avec Xiaflex contre 4,8 % avec le placebo); contusion (69,5 % avec Xiaflex contre 3,2 % avec le placebo); hémorragie au point d'injection (38,2 % avec Xiaflex contre 3,2 % avec le placebo); réaction au point d'injection (34,9 % avec Xiaflex contre 5,6 % avec le placebo); et douleurs dans l'extrémité traitée (34,1 % avec Xiaflex contre 3,2 % avec le placebo). Les autres effets indésirables (chez 25 % à 5 % des sujets) sont survenus principalement dans le groupe Xiaflex : gonflement au point d'injection; prurit et sensibilité de la zone; lacération cutanée; ampoules; et douleurs axillaires.

Chez les patients ayant reçu Xiaflex, les effets indésirables graves étaient les suivants : réaction au point d'injection; douleurs de l'extrémité traitée (2 %); œdème périphérique; contusion (1,6 %); hémorragie (1,2 %) et sensibilité au point d'injection; cellulite au point d'injection; blessure ligamentaire; lacération cutanée nécessitant une greffe de peau; rupture du tendon, douleurs sur la paroi thoracique; et irritabilité. Un énoncé a été ajouté dans la partie Mises en garde et précautions de la monographie de produit indiquant qu'il faut libérer la contracture en prenant toutes les précautions nécessaires pour éviter la rupture des tendons et de la peau.

Les effets indésirables distaux (c'est-à-dire ceux qui ne touchent pas la main) se sont produits plus fréquemment chez les patients ayant reçu Xiaflex que ceux qui ont reçu le placebo. Il s'agissait notamment de lymphadénopathies et de douleurs ganglionnaires (21,3 % contre 0 %), de troubles cardiovasculaires et respiratoires (2 % contre 0 %) et de troubles psychiatriques (2 % contre 0 %).

Pour une liste complète des effets indésirables survenus durant les essais cliniques, voir la monographie de produit.

Xiaflex est un produit injectable, mais il a un effet destructif localisé sur les tissus. Cette action représente le fondement du mécanisme pharmacodynamique. Afin de réduire au maximum les risques et d'optimiser les avantages thérapeutiques, Xiaflex doit être administré de façon correcte par des professionnels de la santé qualifiés.

D'après les données issues d'études préalables à la mise en marché et les données post-commercialisation recueillies durant une période d'un an, on estime que le profil d'innocuité de Xiaflex est acceptable pour l'indication proposée.

Santé Canada a passé en revue le plan de gestion des risques (PGR) de Xiaflex ainsi que le guide de formation sur l'administration du produit, intitulé Training Guide for the Administration of Xiaflex (version des États-Unis).

3.3.4 Questions additionnelles

Pendant la période de post-commercialisation, le promoteur s'est engagé à fournir à Santé Canada des documents de formation sur Xiaflex à l'intention des professionnels de la santé canadiens selon un calendrier approuvé.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Xiaflex est un nouveau type de traitement pour les patients atteints d'une contracture de Dupuytren avec corde palpable. Les options thérapeutiques existantes faisant intervenir la chirurgie ont des taux relativement élevés de récidive. Il n'existe actuellement aucun traitement pharmacologique approuvé contre la contracture de Dupuytren au Canada. Le nouveau traitement proposé, avec Xiaflex, consiste à injecter des collagénases bactériennes dans la corde fibreuse afin de détruire sa structure anatomique.

L'efficacité de Xiaflex a été démontrée dans le cadre de deux études cliniques de phase III à double insu ainsi que dans plusieurs études supplémentaires. Dans les études contrôlées, Xiaflex a présenté une efficacité supérieure à celle du placebo. Dans une étude, 64 % des patients (130 sur 203) ayant reçu Xiaflex ont atteint une réduction de la contracture à 5º ou moins de la normale, contre 6,8 % des patients ayant reçu le placebo (7 sur 103). Dans la deuxième étude, 44,4 % des patients (20 sur 45) ayant reçu Xiaflex ont atteint une réduction similaire de la contracture, contre 4,8 % des patients ayant reçu le placebo (1 sur 21). Ces résultats sont significatifs sur le plan clinique et statistique. La décision d'utiliser un placebo pour effectuer la comparaison est due au fait que les options thérapeutiques habituelles, comme l'aponévrotomie percutanée à l'aiguille et la fasciotomie à ciel ouvert, n'auraient pas permis de réaliser l'étude à double insu.

Le profil d'innocuité de Xiaflex a été déterminé dans le cadre de 13 études cliniques, où l'on a administré Xiaflex à 1082 patients. La plupart des sujets (61,2 %) ont reçu une ou deux injections du médicament étudié. Les effets indésirables provoqués par le traitement et les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents (≥ 10 %) sont les suivants : œdème périphérique; contusion; douleurs au point d'injection; douleurs de l'extrémité traitée; hémorragie sur le point d'injection; gonflement et sensibilité; et prurit. La plupart des effets indésirables graves en rapport avec le traitement étaient liés à des événements touchant la main : réaction au point d'injection; œdème et douleur; contusion et hémorragie au point d'injection; cellulite; blessures ligamentaires; rupture du tendon; lacérations cutanées nécessitant une greffe de peau; lymphadénopahtie; douleurs axillaires; douleurs sur la paroi thoracique; et irritabilité.

Dans les études contrôlées de phase III, jusqu'à 92 % des patients ayant reçu Xiaflex ont développé des anticorps anti-médicament. Aucune corrélation n'a été constatée entre la fréquence des anticorps, leur concentration ou l'état de neutralisation d'une part, et l'efficacité clinique ou les réactions indésirables d'autre part, bien que l'on ne puisse exclure la possibilité que les anticorps anti-médicament puissent réduire l'efficacité du produit. En règle générale, Xiaflex devrait se limiter au point d'injection et ne pas faire l'objet d'une distribution systémique, mais une extravasation pourrait se produire. On a observé des réactions au point d'injection chez 35 % des patients ayant reçu Xiaflex contre 5,6 % de ceux ayant reçu le placebo.

Il faut souligner que le mécanisme d'action pharmacodynamique de Xiaflex consiste à détruire et à digérer le collagène. Tant que ce processus est contrôlé et qu'il reste localisé dans la zone ou le volume de tissus visé, le rapport entre les avantages et les risques pourrait être acceptable. Toutefois, si le médicament atteint les tissus adjacents, comme les nerfs, les vaisseaux sanguins, les cartilages, les os ou les muscles, on ne peut pas écarter le risque de dommages importants et irréversibles.

Compte tenu des données cliniques fournies dans la présentation, Xiaflex constitue un traitement médical acceptable de la contracture de Dupuytren. Cependant, Xiaflex n'a fait l'objet d'aucune comparaison directe avec les techniques chirurgicales standard. En raison des risques susmentionnés et des écueils éventuels liés à ce traitement novateur, Xiaflex doit être administré uniquement par un professionnel de la santé ayant de l'expérience des procédures d'injection dans la main et du traitement des patients atteints de la contracture de Dupuytren.

Santé Canada juge que les avantages de Xiaflex pour le traitement de la contracture de Dupuytren avec corde palpable sont supérieurs aux risques. Pour observer si les bienfaits de Xiaflex continuent de surpasser les risques, Santé Canada a demandé la présentation d'un plan de gestion des risques. De plus, pendant la période de post-commercialisation, le promoteur s'est engagé à fournir à Santé Canada des documents de formation sur Xiaflex à l'intention des professionnels de la santé canadiens selon un calendrier approuvé.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Xiaflex a un profil avantages/risques favourable au traitement des patients adultes atteints de la contracture de Dupuytren avec une corde palpable. Cette présentation de drogue nouvelle (PND) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité (AC) prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: XiaflexMC