Sommaire des motifs de décision portant sur Zolinza ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ZolinzaMC

Vorinostat, 100 mg, Gélule, Orale

Merck Frosst Canada Ltd.

No de contrôle de la présentation : 104562

Émis le : 2010-01-18

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

ZolinzaMC

Fabricant/promoteur :

Merck Frosst Canada Ltd.

Ingrédient médicinal :

Vorinostat

Dénomination commune internationale :

Vorinostat

Concentration :

100 mg

Forme posologique :

Gélule

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02327619

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Inhibiteur des histones désacétylases (HDAC), agent antinéoplasique

Ingrédients non médicinaux :

Contenu de la gélule : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et croscarmellose sodique.
Enveloppe de la gélule : gélatine et dioxyde de titane. Peut aussi contenir du laurylsulfate de sodium.

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 104562

Date de la présentation :

2008-06-27

Date de l'autorisation :

2009-06-11

ZOLINZAMC est une marque de commerce de Merck   Co., Inc. utilisée sous licence.

2 Avis de décision

Le 11 juin 2009, Santé Canada a émis à l'intention de Merck Frosst Canada Ltée un avis de conformité du produit pharmaceutique ZolinzaMC.

ZolinzaMC contient l'ingrédient médicinal vorinostat, un agent antinéoplasique inhibiteur des histone-désacétylases (HDAC).

ZolinzaMC est indiqué dans le traitement des manifestations cutanées chez les patients atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) avancé dont le cancer est évolutif, persistant ou récurrent malgré des traitements systémiques antérieurs. Les effets antinéoplasiques du vorinostat sont attribuables à une inhibition de l'activité des HDAC et à l'accumulation subséquente de protéines acétylées, notamment d'histones. L'acétylation des histones entraîne l'activation de la transcription de divers gènes, y compris des gènes suppresseurs de tumeurs, dont l'expression induit une différenciation, provoque l'apoptose et/ou inhibe la croissance tumorale.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'étude pivotale était une étude de phase IIb, ouverte et multicentrique, comportant un seul groupe de traitement, dans le cadre de laquelle 74 patients atteints de LCCT à tous les stades ont reçu une dose de 400 mg de ZolinzaMC une fois par jour. Le protocole permet une modification de la dose (300 mg une fois par jour pendant 7 jours/semaine, 300 mg pendant 5 jours consécutifs/semaine) une fois que le patient s'est remis des effets toxiques liés au médicament. D'après l'étude pivotale, le taux de réponse était de 29,7 % (22/74) en ce qui concerne les manifestations cutanées de la maladie chez tous les patients traités par ZolinzaMC. Chez les patients atteints d'un LCCT au stade IIB ou à un stade plus avancé, le taux de réponse était 29.5% (18/61) en ce qui concerne les manifestations cutanées. Dans l'ensemble, le délai médian avant réponse était inférieur à 2 mois; cependant, dans de rares cas, il a fallu jusqu'à 6 mois pour que l'on constate une réponse objective à ZolinzaMC. Les effets indésirables associés à ZolinzaMC qui étaient importants sur le plan clinique incluaient le thromboembolie, y compris les cas fatals, et la thrombocytopénie et l'anémie.

ZolinzaMC (100 mg, vorinostat) est offert sous forme de gélule. On recommande une dose de 400 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec des aliments. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

ZolinzaMC est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à un ingrédient de la formulation, de même que chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale). ZolinzaMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de ZolinzaMC sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de ZolinzaMC est favorable au traitement des manifestations cutanées chez les patients atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) avancé dont le cancer est évolutif, persistant ou récurrent malgré des traitements systémiques antérieurs.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux

Le vorinostat, ingrédient médicinal de ZolinzaMC, est un inhibiteur des histones-désacétylases (HDAC), agent antinéoplasique. Les HDAC catalysent le retrait de groupements acétyle des résidus lysine des protéines, y compris des histones et des facteurs de transcription. Les effets antinéoplasiques du vorinostat sont attribuables à une inhibition de l'activité des HDAC et à l'accumulation subséquente de protéines acétylées, notamment d'histones. L'acétylation des histones entraîne l'activation de la transcription de divers gènes, y compris des gènes suppresseurs de tumeurs, dont l'expression induit une différenciation, provoque l'apoptose et/ou inhibe la croissance tumorale.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Le vorinostat est produit par synthèse.

Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

La structure du vorinostat a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.

Les impuretés découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalées et caractérisées. Les limites proposées pour ces impuretés se situaient dans les limites établies par l'International Conference on Harmonisation (ICH) ou ont été qualifiées au moyen d'analyses de lots; elles sont donc considérées comme acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, des rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes d'analyse utilisées pour les tests de libération et de stabilité du vorinostat.

Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et se sont situés à l'intérieur des critères d'acceptation proposés.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, sous contrainte et accélérés, la durée de proposée pour la substance médicamenteuse était bien étayée et est jugée satisfaisante.

3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition

ZolinzaMC est en gélatine dure opaque avec un corps blanc portant l'inscription « 568 » et « 100 mg » dans une barre noire sur le pourtour. Le produit pharmaceutique est offert dans des flacons en polyéthylène de haute densité de 120 gélules.

Chaque gélule de 100 mg de ZolinzaMC contient 100 mg de vorinostat. La gélule contient les ingrédients non médicinaux (excipients) suivants : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et croscarmellose sodique. L'enveloppe de la gélule contient de la gélatine et du dioxyde de titane; elle peut aussi contenir du laurylsulfate de sodium.

Tous les excipients présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du vorinostat avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.

Contrôle du produit pharmaceutique

ZolinzaMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité, le dosage, la dissolution, la taille des particules et la teneur en produits de dégradation; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.

Les rapports de validation ont été présentés pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit pharmaceutique demi-fini et fini et sont jugés satisfaisants.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la durée de conservation proposée pour ZolinzaMC de 24 mois à une température de 15 à 30 °C est considérée acceptable.

Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

3.1.3 Installations et équipement

Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.

Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

La gélatine dans l'enveloppe de la gélule est d'origine animale. Une lettre d'attestation confirmant que le matériel ne vient pas d'un pays ou d'une région affecté par l'encéphalopathie spongiforme bovine/encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB/EST) a été fournie, et il est donc considéré comme étant propre à l'usage humain.

Le stéarate de magnésium utilisé dans la fabrication de la gélule est d'origine non bovine.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de ZolinzaMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Des études pharmacologiques non cliniques ont été menées in vitro et in vivo. In vitro, le vorinostat a provoqué l'apoptose et inhibé la croissance cellulaire d'une vaste gamme de cellules transformées en culture. Dans des cellules originaires d'un carcinome humain du côlon, l'administration du vorinostat, à des concentrations provoquant l'accumulation d'histones acétylées, a inhibé la prolifération des cellules. In vivo, le vorinostat a exercé un effet antinéoplasique dans des modèles de tumeur chez le rat, y compris des modèles de xénogreffes de carcinomes humains de la prostate, du sein et du côlon. De façon générale, le vorinostat n'a pas entraîné de régression de la tumeur, mais plutôt un ralentissement de la croissance tumorale.

3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption

Le vorinostat est rapidement absorbé, tel qu'indiqué par le court délai avant l'obtention de la concentration maximale (Tmax) tant chez le rat (18 minutes [min]) que chez le chien (42 min). La concentration sérique du vorinostat a rapidement diminué chez le rat et chiez le chien, et la demi-vie du vorinostat était faible chez les deux espèces (12 min).

Distribution

À l'état d'équilibre (Vss), le vorinostat a présenté un volume de distribution supérieur au volume total d'eau dans le corps chez le rat et à peu près égal au volume total d'eau dans le corps chez le chien. Le vorinostat s'est lié modérément aux protéines plasmatiques : 31 % chez la souris, 32 % chez le rat, 44 % chez le chien, 63 % chez le lapin et 71 % chez l'humain. Le vorinostat se lie de préférence à l'albumine sérique humaine et, à un degré moindre, à la α1-glycoprotéine acide.

On a observé que le vorinostat et les deux métabolites principaux, en l'occurrence le O-glucuronide de vorinostat et l'acide 4-anilino-4-oxobutanoïque, pouvaient traverser la barrière placentaire chez le rat et chez le lapin.

Métabolisme

Le vorinostat est fortement métabolisé dans le foie en O-glucuronide de vorinostat et en acide 4-anilino-4-oxobutanoïque. Bien que les deux métabolites étaient présents à des concentrations élevées dans le sérum des rats et des chiens, seul l'acide 4-anilino-4-oxobutanoïque a constitué un métabolite majeur dans l'urine des rats et des chiens. Les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne jouent pas un rôle important dans le métabolisme du vorinostat.

Excrétion

Durant les 24 premières heures, le vorinostat a principalement été éliminé dans l'urine chez le rat et chez le chien.

Interactions médicamenteuses

Aux concentrations ≥ 10 µM, on a observé que le vorinostat pouvait inhiber l'activité des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 dans les études d'expression génique. La concentration plasmatique maximale (Cmax) chez l'humain est d'environ 1,2 µM, ce qui veut dire que les modifications observées sur le plan de l'activité des isoenzymes CYP ne sont vraisemblablement pas pharmacologiquement pertinentes.

Dans les essais cliniques, le temps de Quick et le rapport international normalisé (RIN) ont rarement augmenté chez les patients traités par ZolinzaMC en concomitance avec des anticoagulants coumariniques. Des augmentations du temps de Quick ont été notées chez le rat dans des études de toxicité à doses multiples allant jusqu'à 26 semaines. Par conséquent, l'augmentation du temps de Quick et du RIN en milieu clinique pourrait être due à une interaction médicamenteuse pharmacodynamique entre ZolinzaMC et des anticoagulants coumariniques.

3.2.3 Toxicologie

La batterie standard de tests non cliniques a été effectuée sans écart important. Lorsque nécessaire, toutes les études étaient conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et aux directives réglementaires internationales.

Toxicité à dose unique

Le vorinostat présentait une faible toxicité aiguë chez la souris, chez le rat et chez le chien. Dans les études à dose unique, les organes cibles de la toxicité étaient vraisemblablement les tissus lympho-hématopoïétiques (moelle osseuse, thymus et rate).

Toxicité à doses multiples

On a mené des études de toxicité à doses multiples allant jusqu'à 26 semaines chez le rat et chez le chien. Les rats ont reçu des doses de 20, 50 et 150 mg/kg/jour et les chiens, des doses de 20, 60 et 160 mg/kg/jour.

On n'a pas établi la dose sans effet chez le rat. On a observé des diminutions du nombre de plaquettes, de leucocytes et de lymphocytes. L'immunophénotypage a fait ressortir une diminution des lymphocytes T totaux, des lymphocytes TH, des lymphocytes Tc et des lymphocytes B totaux. L'examen microscopique a révélé une hyperplasie érythroïde et une hypoplasie myéloïde dans la moelle osseuse du fémur et du sternum. Aux doses de 50 et 150 mg/kg/jour, on a observé les effets suivants, qui étaient liés à la dose : diminution de la consommation d'aliments, du gain de poids corporel et du taux de globulines sériques et augmentation du temps de Quick. Enfin, à 150 mg/kg/jour, on a noté une hémolyse extravasculaire, une augmentation du nombre absolu de réticulocytes et une déplétion lymphoïde (rate, thymus).

Dans une étude de 4 semaines chez le chien, la dose de 100 mg/kg/jour a entraîné des effets indésirables cliniques graves, une diminution du poids corporel et de la consommation d'aliments, une toxicité hématologique et des lésions gastro-intestinales. La dose sans effet était de 40 mg/kg/jour. Dans une étude de 26 semaines chez le chien, on a aussi observé des lésions gastro-intestinales sur toute la longueur du tube digestif à la dose de 160 mg/kg/jour. La dose sans effet était de 60 mg/kg/jour.

On a étudié le caractère réversible de la toxicité chez les rats et les chiens qui avaient reçu des doses élevées. La plupart des observations étaient réversibles. Les rats mâles ont présenté un rétablissement partiel du poids corporel ainsi que de certains paramètres des cellules sanguines érythroïdes et myéloïdes. Chez le chien, on a noté la guérison de toutes les lésions gastro intestinales dans l'étude de 26 semaines, mais non dans celle de 4 semaines.

Génotoxicité

Le vorinostat était faiblement positif dans les essais de mutagénicité et de clastogénicité et dans le test in vivo du micronoyau de souris. Le vorinostat était clastogène dans les cellules transformées, mais non dans les cellules non transformées. Des aberrations chromosomiques ont été associées à l'inhibition de la croissance cellulaire, ce qui porte à croire que l'induction d'aberrations pourrait être un effet indirect de l'altération de la synthèse de l'ADN.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée sur le vorinostat. Les études de cancérogénicité ne sont pas nécessaires pour les agents oncolytiques destinés au traitement des maladies systémiques avancées.

Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement

Des rats femelles ont reçu par voie orale des doses de 15, 50 et 150 mg/kg/jour de vorinostat. Des effets toxiques ont été observés à 150 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition humaine prévue, selon l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps entre 0 et 24 heures [ASC0-24]). Le vorinostat n'a été associé à aucun effet sur l'accouplement ni sur les indices de fertilité et de fécondité aux doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour. Les corps jaunes sont devenus plus fréquents à partir de 15 mg/kg/jour et les résorptions et les pertes péri-implantation, à partir de 50 mg/kg/jour. On a observé une augmentation des pertes post-implantation et une diminution des foetus vivants par portée à partir de 150 mg/kg/jour. D'après le nombre de corps jaunes, la concentration sans effet nocif observé (CSENO) pour l'efficacité de la reproduction était < 15 mg/kg/jour.

On administré par voie orale des doses de 5, 15 et 50 mg/kg/jour de vorinostat à des rats et de 20, 50 et 150 mg/kg/jour de vorinostat à des lapins. Des effets sur le développement liés au traitement, notamment la diminution du poids des foetus vivants et de rares cas d'ossification incomplète et de malformation squelettique, ont été observés aux plus fortes doses de vorinostat à l'étude. La CSENO était de 15 mg/kg/jour chez le rat et de 20 mg/kg/jour chez le lapin (< 1 fois l'exposition prévue selon l'ASC0-24). La fréquence des malformations de la vésicule biliaire a augmenté chez le lapin.

3.2.4 Conclusion

Les études pharmacologiques et toxicologiques menées à l'appui de la présentation de drogue sont jugées acceptables. Les données non cliniques fournies dans la présentation sont considérées comme complètes; la batterie standard de tests a été effectuée sans écart important. Les principaux effets indésirables observés étaient l'anorexie, la diminution de la consommation d'aliments, la perte de poids corporel, la réduction de l'activité et des troubles hématologiques et digestifs (toutes les observations ont été réalisées à < 1 fois l'exposition prévue selon l'ASC0-24). En général, les études pharmacologiques et toxicologiques appuient l'utilisation de ZolinzaMC pour l'indication prévue.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Le vorinostat est un inhibiteur des HDAC qui entraîne l'accumulation de protéines acétylées. Aucune étude pharmacodynamique n'a été présentée en ce qui concerne le lien entre l'effet inhibiteur du vorinostat sur les HDAC et la mesure d'un marqueur des lymphomes T cutanés (LTC).

3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption

À la suite de l'administration orale d'une dose unique de 400 mg de vorinostat à des patients à jeun atteints de cancer [nombre (n) = 23], la Cmax a été atteinte en 1,5 heure; l'ASC0-24 h était de 3,87 µM∙heure et la demi vie du produit était courte (1,7 heure). L'administration orale du vorinostat avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 38 % de l'exposition au médicament (ASC0-24h moyenne) et retardé l'absorption (Tmax de 4 heures) comparativement à l'administration du médicament à jeun. L'administration orale de plusieurs doses de 400 mg de vorinostat avec de la nourriture a entraîné une augmentation supplémentaire de 21 % de l'ASC0-24h moyenne et des valeurs Cmax et Tmax comparables à celles obtenues par l'administration de doses uniques.

Distribution

In vitro, la liaison du vorinostat aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 71 % aux concentrations de 0,5 à 50 µg/mL.

Métabolisme

Le métabolisme du vorinostat s'effectue principalement par glucuronidation formant le O-glucuronide de vorinosta et par hydrolyse suivie d'une ß-oxydation formant l'acide 4-anilino-4-oxobutanoïque. Aucun des deux métabolites n'a inhibé l'histone HDAC1 aux concentrations ≥ 10 µM in vitro. L'effet des deux métabolites sur les autres HDAC et sur les molécules enzymatiques/moléculaires n'a pas été établi. La biotransformation par le système CYP était négligeable.

Excrétion

Environ ~52 % de la dose de vorinostat est excrétée dans l'urine sous la forme d'un des deux métabolites, à savoir le O-glucuronide de vorinostat et l'acide 4-anilino-4-oxobutanoïque. Le vorinostat a représenté < 1 % de la dose récupérée sous forme de médicament inchangé dans l'urine. La demi-vie terminale (t½) du vorinostat et du métabolite O-glucuronide était de ~2 heures, tandis que celle de l'acide 4-anilino-4-oxobutanoïque était de 11 heures.

Interactions médicamenteuses

Une augmentation du temps de Quick et du RIN a été observée chez les patients traités par ZolinzaMC en concomitance avec des anticoagulants coumariniques. Des cas de thrombocytopénie sévère accompagnée d'hémorragie gastro-intestinale et d'anémie ont été déclarés chez les patients ayant reçu ZolinzaMC en concomitance avec d'autres inhibiteurs des HDAC tels que l'acide valproïque.

Aucune étude clinique n'a porté sur les interactions du vorinostat avec d'autres médicaments, des produits à base d'herbes, des tests de laboratoire et le style de vie.

Population spéciale

Selon une analyse exploratoire de données limitées, le sexe, l'origine ethnique et l'âge ne semblent pas exercer d'effet pharmacocinétique significatif sur le vorinostat. L'exposition systémique aux deux principaux métabolites a augmenté chez les patients de ≥ 65 ans, et les répercussions cliniques de ces observations ne sont pas claires. Le vorinostat n'a pas été évalué chez les patients de < 18 ans.

Les résultats limités d'une étude pharmacocinétique actuellement menée auprès de patients atteints d'insuffisance hépatique ont fait ressortir une hausse de la fréquence et de la sévérité des événements indésirables les plus courants à la suite de l'administration de 100 et 200 mg de vorinostat une fois par jour. À la lumière de ces résultats, le vorinostat est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (bilirubine totale ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale). Le vorinostat n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée.

Le vorinostat n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Comme les deux principaux métabolites excrétés par le rein représentaient > 50 % de la dose totale de vorinostat et que les patients de l'étude pivotale présentaient des concentrations accrues de créatinine sérique, d'acide urique et de protéines urinaires, les patients présentant une insuffisance rénale devraient être traités avec prudence.

3.3.3 Efficacité clinique

L'étude pivotale était une étude de phase IIb, ouverte et multicentrique, comportant un seul groupe de traitement, portant sur des cas de LTC réfractaires ou intolérants à un traitement antérieur. Au total, 74 patients atteints d'un LTC de tout stade ont été traités par 400 mg de ZolinzaMC une fois par jour. Des ajustements de la dose (par exemple, 300 mg une fois par jour pendant 7 jours/semaine, 300 mg pendant 5 jours consécutifs/semaine) étaient permis une fois que le patient s'était remis des effets toxiques liés au médicament.

Le paramètre primaire était le taux de réponse sur le plan des manifestations cutanées, tel que mesuré par l'outil modifié de pondération de la gravité (score mSWAT) chez les patients atteints d'un LTC avancé (stade IIB ou plus avancé) dont le cancer était évolutif, persistant ou récurrent après au moins deux traitements systémiques. Au moins un des traitements devait faire appel au bexarotène, sauf si le patient était intolérant au bexarotène ou si le bexarotène lui était contre-indiqué. Les résultats de l'évaluation du nombre de lymphocytes T (CD4+CD26−) n'ont pas été pris en compte dans l'évaluation de la réponse, et la diminution du nombre de lymphocytes T (CD4+CD26−) n'entraînait pas l'exclusion des réponses cutanées mesurées par le score mSWAT.

Vingt-deux patients (30 %) ont été considérés comme répondant au traitement, c'est-à-dire qu'ils ont présenté une diminution de ≥ 50 % de leur score mSWAT par rapport au début de l'étude sur au moins deux évaluations consécutives. Une réponse temporaire a été observée chez quatre répondants qui avaient présenté une réponse partielle lors de seulement deux évaluations (à 21-28 jours d'intervalle) suivie d'une augmentation du score mSWAT, indiquant une perte de réponse. Le délai médian avant la réponse était inférieur à 2 mois. La durée moyenne de la réponse n'avait pas encore été établie à la date limite de présentation des données de l'étude pivotale. Chez les patients atteints d'un LTC au stade IIB ou à un stade plus avancé, 18/61 sujets (30 %) ont été considérés comme répondant au traitement.

Les paramètres secondaires étaient le soulagement du prurit, la durée de la réponse, le délai avant la réponse et le délai avant la progression. Les autres mesures liées à des affections prédéterminées faisant l'objet d'une surveillance au cours de l'étude comprenaient le nombre de cellules T (CD4+CD26−) chez les patientes atteintes du syndrome de Sézary, la surface corporelle occupée par des cellules tumorales et la taille des ganglions lymphatiques à l'examen physique. Aucune relation n'était apparente entre la réponse cutanée mesurée par la réduction du score mSWAT et l'amélioration des autres paramètres. Des dix répondants atteints de la réticulose de Sézary, quatre ont présenté une amélioration du nombre de lymphocytes T (CD4+CD26−) accompagnée d'une amélioration du score mSWAT; chez les six autres répondants, le nombre de lymphocytes T (CD4+CD26−) est demeuré inchangé ou a empiré.

L'utilisation concomitante des médicaments topiques actuellement recommandés pour le traitement des LTC était largement répandue dans la population à l'étude, y compris chez les 22 patients répondants. Les médicaments administrés en concomitance comprenaient des agents antinéoplasiques, le tacrolimus, des médicaments destinés à réduire les symptômes cutanés des LTC (corticostéroïdes, antihistaminiques, anti-inflammatoires et autres produits dermatologiques non précisés), des antibiotiques et des traitements du système nerveux central.

Dans les cas d'affection ayant atteint un stade avancé (réticulose de Sézary et/ou tumeur de stade IV avec atteinte hématologique, ganglionnaire et/ou viscérale), la progression de l'affection et la survie sont des préoccupations importantes. Le paramètre mesuré par le taux de réponse cutanée pourrait être insuffisant pour l'évaluation de la survie dans ces populations de patients. De plus, rien ne démontre que le vorinostat peut traiter l'affection en soi, car la surveillance des autres manifestations pathologiques (nombre de cellules de Sézary, atteinte des ganglions lymphatiques, surface tumorale et atteinte des viscères) n'a pas été définie à l'avance dans le protocole d'étude. L'étude pivotale n'a pas permis de confirmer l'amélioration de quelque paramètre que ce soit.

Dans une étude justificative, 33 patients atteints d'un LTC ont été répartis dans trois groupes de traitement (cohorte 1 : 400 mg une fois par jour de façon continue; cohorte 2 : 300 mg deux fois par jour, trois jours par semaine; cohorte 3 : dose d'induction de 300 mg deux fois par jour, dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour). Le taux de réponse général, fondé sur l'évaluation globale par le médecin, était de 25 % chez les patients atteints d'un LTC de stade IIB ou plus avancé (n = 28) et de 36 % chez les 11 patients atteints de la réticulose de Sézary.

3.3.4 Innocuité clinique

Selon les résultats en matière d'innocuité concernant 86 patients atteints d'un LTC traités une fois par jour par 400 mg de ZolinzaMC dans deux études cliniques comportant un seul groupe de traitement, les principales catégories d'événements indésirables (EI) étaient les suivantes : troubles digestifs, affections générales et affections liées au point d'administration, troubles du système nerveux, troubles du métabolisme et de la nutrition, infections et infestations, affections respiratoires, affections thoraciques et affections du médiastin. Les principaux EI, c'est-à-dire dont la fréquence était > 20 %, étaient la diarrhée, la fatigue, les nausées, l'anorexie, la dysgueusie, la thrombocytopénie et la diminution du poids corporel. Les EI graves liés au médicament étaient les suivants : embolie pulmonaire, anémie, déshydratation, thrombocytopénie, mort (d'origine inconnue), thrombose veineuse profonde, hémorragie gastro-intestinale, accident ischémique cérébral, bactériémie à streptocoque et syncope. Les patients atteints d'une affection de stade IV au départ et ayant obtenu un score élevé à l'échelle du Groupe d'oncologie coopératif occidental (ECOG) ont été associés à un risque accru d'EI grave.

Les événements thromboemboliques (veineux et artériels) ont constitué un problème d'innocuité important pour ZolinzaMC. La thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire ont été les deux événements les plus souvent signalés chez les patients ayant participé à plusieurs essais. Environ 5 % des patients (4/86) ont contracté une embolie pulmonaire pendant une exposition médiane de 4 mois. Des événements thromboemboliques artériels, notamment des cas uniques d'ischémie cérébrale, d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique cérébral, d'ischémie/infarctus du foie ont aussi été signalés.

Dans l'étude pivotale, 9/74 (12 %) des patients ont abandonné le traitement à l'étude et 10 (13,5 %) d'entre eux ont fait l'objet d'un ajustement de la dose à la suite d'un événement indésirable. L'étude justificative a fait ressortir des infections graves (septicémie, neutropénie fébrile et pneumonie lobaire) qui pourraient être associées à l'exposition systémique plus élevée découlant des autres schémas employés dans le cadre de l'étude. Dans l'étude pivotale, trois patients sont décédés dans les 30 jours suivant leur dernière dose de ZolinzaMC; deux de ces décès sont considérés comme potentiellement liés à ZolinzaMC par le chercheur. Les causes de décès chez ces trois patients étaient : accident ischémique cérébral, évolution de l'affection et origine inconnue.

Les EI les plus souvent observés en laboratoire étaient l'élévation de la créatinine sanguine, l'élévation du magnésium sérique, l'élévation du cholestérol et des triglycérides sériques, l'élévation du glucose sérique, la diminution de l'hémoglobine et la présence d'anomalies au niveau des protéines urinaires. Les principaux EI de grade 3 et 4 observés en laboratoire étaient la diminution du nombre de lymphocytes, la diminution du nombre de plaquettes, l'élévation du glucose sérique et un RIN anormal.

Dans une étude portant uniquement sur l'intervalle QT, une dose unique de 800 mg de vorinostat (avec une exposition systémique semblable à celle de la dose clinique recommandée de 400 mg à l'état d'équilibre) a été associée è un allongement statistiquement significatif de l'intervalle QTc de 2 à 24 heures après la dose. Toutes les estimations de points durant cette période étaient supérieures au seuil préoccupant sur le plan règlementaire de 5 ms. L'augmentation la plus élevée, qui était de 13,06 ms, a été notée 4 heures après la dose. Les médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QTc de cette importance aux concentrations d'intérêt thérapeutique peuvent causer des événements rares, notamment des torsades de pointes et la mort soudaine, durant l'utilisation clinique, particulièrement chez les patients qui présentent des facteurs de risque ou qui prennent en concomitance d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QTc. Le vorinostat augmente aussi la fréquence cardiaque. On a observé une hausse significative de la fréquence cardiaque de 2 à 12 heures après la dose, la hausse la plus élevée étant de 8,32 (IC à 90 % : 5,02, 11,63) battements par minute. La hausse de la fréquence cardiaque augmente le risque de tachyarythmie et de cardiopathie ischémique. Des mises en garde sur la possibilité d'allongement de l'intervalle QTc figurent dans la monographie de produit portant sur ZolinzaMC.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

ZolinzaMC est un nouveau composé destiné au traitement des manifestations cutanées chez les patients atteints d'un LTC pour lesquels au moins deux traitements ont échoué. Environ 30 % des patients atteints d'un LTC de tout stade ont présenté une amélioration de ≥ 50 % sur le plan des manifestations cutanées, mesurées par le score mSWAT. Selon les données limitées concernant des patients atteints de la réticulose de Sézary, 4 des 10 répondants ont présenté une diminution du nombre des lymphocytes T (CD4+CD26−) parallèlement à leur amélioration cutanée. Cependant, on ne peut pas établir de façon définitive l'existence d'une corrélation entre l'amélioration cutanée et les autres marqueurs de maladie, y compris le nombre de lymphocytes T (CD4+CD26−), chez les répondants en raison des incohérences entre le score mSWAT et le nombre de cellules de Sézary, l'atteinte des ganglions lymphatiques et la surface tumorale. L'atteinte des viscères n'a pas été surveillée chez les patients avec et sans affection de stade IVB dans l'étude pivotale.

Environ 5 % des patients ont contracté une embolie pulmonaire pendant une exposition médiane de 4 mois menée dans le cadre des essais pivotaux et justificatifs de l'étude menée auprès de 86 patients atteints d'un LTC de tout stade. Des mises en garde sur la possibilité d'événements thromboemboliques et d'embolie pulmonaire figurent dans la monographie de produit portant sur ZolinzaMC.

Santé Canada a soulevé de nombreuses préoccupations dans le cadre de son examen de l'efficacité et de l'innocuité de ZolinzaMC dans la population de patients d'intérêt, et certaines de ces préoccupations ne peuvent être résolues que par une étude contrôlée avec placebo. Cependant, comme, d'une part, le LTC est une maladie rare qui représente un besoin médical non satisfait au Canada si elle est avancée ou réfractaire aux traitements et que, d'autre part, une étude contrôlée avec placebo portant sur Zolinza a peu de chances de pouvoir être réalisée, Santé Canada est d'avis que les avantages de ZolinzaMC dans le traitement des manifestations cutanées chez ~30 % des cas de LTC avancé l'emportent sur les risques. L'indication est limitée au traitement des manifestations cutanées de la maladie, car la réponse tumorale dans d'autres sièges n'a pas été démontrée. L'indication est aussi limitée au stade avancé de la maladie, car le rapport entre les risques et les avantages n'est pas favorable aux stades antérieurs.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que ZolinzaMC a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des manifestations cutanées chez les patients atteints d'un lymphome T cutané (LTC) avancé dont le cancer est évolutif, persistant ou récurrent malgré des traitements systémiques antérieurs. Ce document est une traduction française du document anglais approuvé. La présentation de drogue nouvelle (PDN) répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: ZolinzaMC

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2007-10-09
Dépôt de la présentation :2008-06-27
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2008-08-15
Examen
Évaluation de la qualité terminée :2009-06-08
Évaluation clinique terminée :2009-06-11
Évaluation de l'étiquetage terminée :2009-06-10
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général :2009-06-11