Sommaire des motifs de décision portant sur Zytiga ™

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ZytigaMC

Acétate d'abiratérone, 250 mg, Comprimés, Orale

Janssen Inc.

No de contrôle de la présentation : 138343

Émis le : 2012-02-21

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

ZytigaMC

Fabricant/promoteur :

Janssen Inc.

Ingrédient médicinal :

Acétate d'abiratérone

Dénomination commune internationale :

Acétate d'abiratérone

Concentration :

250 mg

Forme posologique :

Comprimés

Voie d'administration :

Orale

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02371065

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Inhibiteur de la biosynthèse des androgènes

Ingrédients non médicinaux :

Monohydrate de lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, polyvidone, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium et dioxyde de silicium colloïdal

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, Numéro de contrôle : 138343

Date de la présentation :

2010-12-23

Date de l'autorisation :

2011-07-27
2 Avis de décision

Le 27 juillet 2011, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique ZytigaMC.

ZytigaMC contient l'ingrédient médicinal acétate d'abiratérone, qui est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes.

ZytigaMC est indiqué en association avec la prednisone pour le traitement du cancer de la prostate métastatique (cancer de la prostate résistant à la castration) chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie comportant du docétaxel. ZytigaMC fonctionne en inhibant d'une manière sélective l'enzyme 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) prenant part à la production de testostérone dans les tissus tumoraux des testicules, des glandes surrénales et de la prostate. L'inhibition de la production de testostérone peut ralentir la croissance du cancer de la prostate.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'innocuité de ZytigaMC s'appuient principalement sur une étude clinique multicentrique de phase III, randomisée, contrôlée par placebo et menée à double insu, auprès des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique (cancer de la prostate résistant à la castration) qui avaient reçu antérieurement une chimiothérapie comportant du docétaxel. Les patients ont continué d'être traités par un agoniste de la gonadolibérine (GnRH) pendant le traitement de l'étude ou avaient subi antérieurement une orchidectomie. En tout, 1195 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit ZytigaMC administré à une dose de 1 gramme par jour en association avec une faible dose de la prednisone de 5 mg deux fois par jour [numéro (n) = 797], soit un placebo et une faible dose de la prednisone de 5 mg deux fois par jour (n = 398). Un nombre médian de 8 cycles (32 semaines) a été administré dans le groupe sous ZytigaMC comparativement à 4 cycles (16 semaines) dans le groupe sous placebo. La survie globale était plus élevée chez le groupe traité par ZytigaMC, dont les patients ont montré une survie médiane de 14,8 mois comparativement à 10,9 mois chez le groupe sous placebo. Une analyse révisée de la survie a révélé une survie médiane de 15,8 mois chez le groupe traité par ZytigaMC par rapport à 11,2 mois chez le groupe sous placebo. Les analyses de sous-groupes ont montré un effet favorable constant sur la survie avec le traitement par ZytigaMC.

ZytigaMC (250 mg, acétate d'abiratérone) est offert sous forme de comprimé. La dose recommandée de ZytigaMC est de 1 gramme (quatre comprimés à 250 mg) en une dose unique qui doit être prise à jeun. Aucun aliment solide ou liquide ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise de ZytigaMC et pendant au moins une heure après la prise de ZytigaMC. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. ZytigaMC est utilisé avec de la prednisone à faible dose. La dose recommandée de la prednisone est de 10 mg par jour. Les patients ayant commencé à prendre ZytigaMC qui recevaient déjà un agoniste de la gonadolibérine (GnRH) doivent continuer de recevoir ce dernier. Les concentrations sériques de transaminases et de bilirubine doivent être mesurées avant de commencer le traitement par ZytigaMC, ainsi que toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois et ensuite une fois par mois. La tension artérielle, le potassium sérique et la rétention hydrique devraient être surveillés mensuellement. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.

ZytigaMC est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament, à l'un des ingrédients de sa formulation ou à un composant de son contenant. De plus, ZytigaMC est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui pourraient l'être. ZytigaMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de ZytigaMC sont décrites dans la monographie de produit.

ZytigaMC a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait y avoir des preuves substantielles concernant l'efficacité clinique accrue de façon à ce que le rapport global entre les avantages et les risques soit supérieur à celui des thérapies actuelles.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de ZytigaMC en association avec la prednisone est favorable au traitement du cancer de la prostate métastatique (cancer de la prostate résistant à la castration) chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie comportant du docétaxel.

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux

L'acétate d'abiratérone, l'ingrédient médicinal de ZytigaMC, est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. ZytigaMC est indiqué en association avec la prednisone pour le traitement du cancer de la prostate métastatique (cancer de la prostate résistant à la castration) chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de docétaxel. ZytigaMC est un inhibiteur sélectif de l'enzyme 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17). Cette enzyme est exprimée dans les tissus tumoraux des testicules, des glandes surrénales et de la prostate et elle est nécessaire à la biosynthèse des androgènes. En inhibant l'enzyme CYP17, ZytigaMC réduit le taux de testostérone sérique et d'autres androgènes à des niveaux inférieurs aux niveaux obtenus grâce à l'utilisation d'agonistes de la gonadolibérine (GnRH) seuls ou par orchidectomie. Il a été démontré que le carcinome prostatique sensible aux androgènes répond aux traitements qui diminuent les concentrations d'androgènes.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

La substance pharmaceutique, l'acétate d'abiratérone, est un dérivé synthétique. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance pharmaceutique sont jugées appropriées et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication comporte une synthèse en plusieurs étapes. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables.

Caractérisation

La structure de l'acétate d'abiratérone a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ont été jugés conformes aux limites établies par l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) et/ou ont été qualifiés à partir des études toxicologiques et des analyses finales de lots, et sont par conséquent jugés acceptables.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les méthodes d'analyse et les rapports de validation sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur la substance pharmaceutique. Les spécifications sont jugées adéquates pour contrôler la qualité de la substance pharmaceutique.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications de la substance pharmaceutique.

L'emballage de la substance pharmaceutique est jugé acceptable.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité, fondées sur des essais accélérés et de longue durée, la période de contre-essai, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes.

3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition

Chaque comprimé ZytigaMC est de couleur blanc cassé, de forme ovale, porte la mention « AA250 » et contient 250 mg d'acétate d'abiratérone. Les comprimés de 250 mg ZytigaMC sont conditionnés dans des flacons en polyéthylène à haute densité munis d'une fermeture en polypropylène. Chaque flacon contient 120 comprimés.

Les ingrédients non médicinaux présents dans les comprimés sont le monohydrate de lactose, la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique, la polyvidone, le laurylsulfate de sodium, le stéarate de magnésium et le dioxyde de silicium colloïdal.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'acétate d'abiratérone avec les excipients.

Élaboration du produit pharmaceutique

Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Une description détaillée du procédé de fabrication a été fournie. Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique fait appel à des techniques classiques, à savoir : mélange préalable; granulation par voie humide à fort taux de cisaillement; concassage par voie humide; séchage en lit d'air fluidisé; concassage à sec; mélange; lubrification et compression. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Les données sont issues d'une étude comparative croisée de bioéquivalence à dose unique, comparant deux formulations de comprimés de 250 mg d'acétate d'abiratérone fabriquées sur différents sites, l'une pour des essais cliniques et l'autre, à des fins commerciales. Les résultats de l'étude de bioéquivalence se sont avérés en faveur d'un transfert du site de fabrication pour la production commerciale.

Contrôle du produit pharmaceutique

ZytigaMC a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, la pureté, l'uniformité de contenu, le dosage, la dissolution, la taille des particules et les concentrations des produits de dégradation, des impuretés liées aux médicaments et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites acceptables. Le processus de validation est jugé complet.

Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 15-30°C est considérée comme acceptable.

3.1.3 Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de ZytigaMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication proposées sont conformes aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues et aux normes de Bonnes pratiques de fabrication (BPF).

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Le monohydrate de lactose utilisé dans la fabrication de ZytigaMC est conforme aux lignes directrices applicables concernant l'encéphalopathie spongiforme bovine/l'encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB/EST).

Le stéarate de magnésium utilisé dans la fabrication de ZytigaMC est obtenu exclusivement à partir de sources végétales.

3.1.5 Conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de ZytigaMC montre que la substance et le produit pharmaceutiques peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Des études pharmacologiques in vivo ont démontré que l'acétate d'abiratérone (ZytigaMC) est rapidement converti en abiratérone, un inhibiteur spécifique et irréversible de l'enzyme CYP17, impliquée dans la production de testostérone et d'autres androgènes dans les tissus tumoraux des testicules, des glandes surrénales et de la prostate. Grâce à la suppression de la production de testostérone, les taux d'androgènes sont réduits à des niveaux inférieurs aux niveaux obtenus par castration, ce qui permet de ralentir la croissance des tumeurs prostatiques.

Les effets in vivo de l'acétate d'abiratérone sur les niveaux d'hormones circulantes et le poids des organes ont été caractérisés sur des souris et des rats. L'acétate d'abiratérone a réduit le poids des testicules, de la prostate ventrale et des vésicules séminales. Ces phénotypes correspondaient à une réduction du niveau de testostérone plasmatique aussi bien chez les souris que chez les rats.

L'abiratérone n'avait aucun effet physiologiquement significatif sur la composante « rapide » du courant potassique rectifiant retardé (IKr) dans les cellules HEK293 transfectées avec le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) jusqu'à une concentration de 27 µM. La concentration inhibitrice médiane (CI50) d'acétate d'abiratérone était de 12,2 µM et un effet inhibiteur très limité (2 %) a été observé à une concentration de 1,3 µM. L'acétate d'abiratérone étant rapidement converti in vivo en abiratérone, la pertinence physiologique de l'inhibition du gène hERG par l'acétate d'abiratérone a été jugée limitée.

Innocuité pharmacologique

L'acétate d'abiratérone n'avait pas d'effet significatif sur le système nerveux (SNC) lorsqu'il était administré aux rats mâles, en dose orale unique de 400 mg/kg maximum.

Dans une étude de l'innocuité sur le système cardiovasculaire, aucune variation hémodynamique ou électrocardiographique n'a été observée chez les singes mâles contrôlés ayant reçu une dose d'acétate d'abiratérone de 2000 mg/kg maximum.

Dans une étude de l'innocuité sur le système respiratoire du rat, aucun effet respiratoire significatif n'a été observé après l'administration d'une dose d'acétate d'abiratérone de 2000 mg/kg maximum.

Aucune irritation gastrique n'a été observée lorsque l'acétate d'abiratérone a été administré aux souris mâles par voie orale, en dose unique de 800 mg/kg.

3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption

Les études de culture cellulaire ont démontré que l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone avaient une faible perméabilité apparente.

Chez toutes les espèces animales étudiées, les concentrations plasmatiques maximales d'abiratérone étaient rapidement atteintes, dans la plupart des cas, dans l'heure ou les deux heures suivant l'administration des doses. À des doses plus élevées, les concentrations maximales étaient atteintes plus tard, et les concentrations atteignaient un plateau 9 heures maximum après l'administration des doses. La demi-vie terminale était de 2 heures chez les souris, de 1,29 à 3,82 heures chez les rats, et de 2,6 à 11,8 heures chez les singes.

Après l'administration d'une dose unique, si aucune différence n'était constatée entre les sexes chez les souris et les singes, chez les rats, l'exposition des mâles à l'abiratérone était nettement supérieure à celle des femelles.

Après une administration répétée, l'exposition a sensiblement diminué tant chez les souris mâles que chez les souris femelles, par rapport à une dose unique. Chez les rats, l'exposition a sensiblement diminué chez les mâles. Chez les femelles, elle est restée constante ou a été multipliée par 2. Toutefois, l'exposition chez les mâles est restée supérieure à celle des femelles. Chez les singes, l'exposition à l'abiratérone est restée assez comparable après l'administration répétée d'acétate d'abiratérone.

En général, après l'administration à la fois d'une dose unique et de doses répétées d'acétate d'abiratérone, les taux plasmatiques d'abiratérone ont augmenté au fur et à mesure de l'augmentation des doses d'acétate d'abiratérone, mais en restant inférieurs aux valeurs proportionnelles à la dose. Aux doses maximales d'acétate d'abiratérone étudiées, aucune augmentation significative des taux plasmatiques d'abiratérone n'a été observée avec l'augmentation de la dose d'acétate d'abiratérone. Cela indique une saturation de l'absorption ou des limitations de la solubilité de l'acétate d'abiratérone.

Distribution

Dès son passage dans le sang, l'acétate d'abiratérone était rapidement converti en abiratérone (< 5 min) et largement distribué, avec des niveaux sériques maximaux détectés 1 à 2 heures après la dose. Les organes présentant les plus fortes concentrations radioactives après l'administration d'acétate d'abiratérone radio-marqué étaient le foie, les glandes surrénales, les reins (cortex) et le tractus gastro-intestinal.

Métabolisme

Chez toutes les espèces étudiées, le profil métabolique de l'acétate d'abiratérone était assez semblable. Après l'administration orale d'acétate d'abiratérone radio-marqué, l'acétate d'abiratérone a été rapidement hydrolysé en abiratérone. Cette réaction ne faisait pas intervenir l'enzyme cytochrome P450 (CYP), mais probablement une estérase non identifiée. L'abiratérone subit ensuite un métabolisme incluant la sulfatation, l'hydroxylation, la glucuronidation et l'oxydation, principalement dans le foie. Plusieurs familles d'enzymes étaient impliquées [CYP, uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) et sulfotransférase (SULT)] dans ces dernières réactions, ce qui a donné lieu à la formation de deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone (inactif) et le sulfate d'abiratérone N-oxyde (inactif), chacun représentant environ 43 % de la radioactivité totale.

Élimination

En 24 heures, 86 % de la dose administrée a été excrétée principalement dans les selles. Chez les rats, aucune différence n'a été constatée au plan des taux et des voies d'excrétion entre les rats mâles et les rats femelles.

3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique

Les études de toxicité à dose unique menées sur des souris (800 mg/kg), des rats (400 mg/kg) et des singes (2000 mg/kg) ont démontré que les premières doses d'acétate d'abiratérone étaient bien tolérées et sûres, sans mortalité ou anomalie liée au traitement, à des doses et expositions supérieures à la dose cliniquement recommandée pour les humains.

Toxicité à dose répétée

Dans des études à dose répétée de 13 et 26 semaines menées sur des rats, et des études à dose répétée de 13 et 39 semaines menées sur des singes, les taux de testostérone circulante ont été sensiblement réduits après l'administration d'acétate d'abiratérone. En outre, des changements morphologiques et/ou histopathologiques ont été observés sur les organes reproducteurs, notamment une aspermie/hypospermie et une atrophie/réduction du poids des organes du tractus génital masculin (vésicules séminales, prostate, épididyme) et des testicules. De plus, une hypertrophie des glandes surrénales, et une hyperplasie des cellules de Leydig, de l'hypophyse et des glandes mammaires ont également été observées. Ces changements observés sur les organes reproducteurs et les organes sensibles aux androgènes étaient conformes aux propriétés pharmacodynamiques de l'abiratérone. Tous les changements liés au traitement ci-dessus étaient partiellement ou totalement réversibles après une période de récupération de 4 semaines.

Après l'administration d'un traitement chronique depuis 13 semaines, une hypertrophie hépatocellulaire et une hyperplasie du canal biliaire/des cellules ovales, associées à une augmentation de la phosphatase alcaline sérique et/ou de la concentration totale de bilirubine, étaient observées dans le foie des rats et des singes. Après une période de récupération de 4 semaines, les paramètres sériques se sont inversés, mais l'hyperplasie du canal biliaire/des cellules ovales a persisté.

Chez les rats, une augmentation de la cataracte proportionnelle à la dose a également été observée après 26 semaines de traitement. Ces changements étaient irréversibles après une période de récupération de 4 semaines. En revanche, les singes ne présentaient pas de cataracte après 13 ou 39 semaines de traitement. De plus, l'incidence de la formation de cataracte dans l'étude pivotale de phase III (voir la section 3.3.3 Efficacité clinique) était comparable à celle du groupe sous placebo.

Génotoxicité et cancérogénicité

L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone étaient dépourvus de potentiel génotoxique dans le panel standard de tests de génotoxicité, notamment un essai de mutation réverse chez des bactéries in vitro (test d'Ames), un essai d'aberration chromosomique in vitro sur mammifères (avec des lymphocytes humains) et une analyse du micronoyau chez le rat in vivo.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude de toxicologie pour la reproduction ou le développement n'a été réalisée avec de l'acétate d'abiratérone. Toutefois, dans des études de toxicologie sur les animaux, la toxicité a été observée principalement sur les organes reproducteurs, ce qui est lié aux propriétés pharmacodynamiques de l'abiratérone interférant avec l'enzyme CYP17 et par conséquent, la stéroïdogénèse. Chez les mâles (rats et singes), ces effets ont été observés dans les testicules, la prostate, les vésicules séminales, l'épididyme et les glandes mammaires. Chez les femelles, les changements les plus notables ont été observés dans les ovaires, mais également dans l'utérus, le col de l'utérus et le vagin. L'hypertrophie corticosurrénale liée à l'hormone corticotrope (ACTH) et l'hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse étaient associées à l'effet sur la stéroïdogénèse. Ces effets pharmacologiques exagérés étaient partiellement à totalement réversibles après une période de récupération de 4 semaines.

Glandes mammaires

Une inflammation, une fibrose et une hyperplasie des glandes mammaires chez les mâles ont été observées dans les études de 28 jours et 13 semaines sur des singes, mais pas dans l'étude de 39 semaines sur des singes. De plus, ces changements ne se sont pas totalement inversés pendant la période de récupération de 28 jours sans traitement.

Foie

Un autre organe ciblé est le foie, à en juger par l'hypertrophie hépatocellulaire associée à l'hyperplasie du canal biliaire et aux augmentations sériques de la phosphatase alcaline et de la concentration totale de bilirubine. Ces résultats ont été observés dans les études pivotales sur les rats et les singes. Ces changements étaient partiellement à totalement réversibles après une période de récupération de 28 jours.

Coeur

Bien que peu fréquentes, des extrasystoles ventriculaires ont été observées sur les électrocardiogrammes (ECG) des singes dans une étude de 39 semaines. La valeur de ces arythmies observées était jugée limitée en l'absence d'autres anomalies à la fin du traitement. En outre, ces effets cardiovasculaires ne correspondaient pas à un effet plasmatique maximal de l'abiratérone. Par ailleurs, aucun ECG n'a indiqué d'effet sur la tension artérielle dans l'étude de 13 semaines menée sur les singes. Toutefois, les singes inclus dans les études de 13 et 39 semaines étant relativement jeunes, leur coeur était plus sain que celui de patients plus âgés atteints d'un cancer de la prostate métastatique et ayant déjà reçu du docétaxel. En fonction du mécanisme d'action de ZytigaMC, son utilisation peut aggraver les troubles cardiaques préexistants. Les patients souffrant de maladies cardiaques cliniquement significatives, comme un infarctus du myocarde ou des événements thrombotiques artériels survenus dans les 6 derniers mois, une angine grave ou instable, une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon les critères de la NYHA (New York Heart Association), ont été exclus de l'étude pivotale. Par conséquent, un avertissement a été ajouté dans la monographie de produit concernant l'utilisation de ZytigaMC par des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les principaux effets toxiques observés dans les études non cliniques étaient liés à l'activité pharmacologique (inhibition sélective de l'enzyme CYP17) de l'acétate d'abiratérone influant sur la stéroïdogénèse, les organes reproducteurs, et les glandes surrénales, pituitaires et mammaires mâles de l'animal. Des changements partiellement réversibles du canal biliaire ont également été observés dans les études sur le rat et le singe, ainsi qu'une hypertophie hépatocellulaire réversible. La formation irréversible de cataracte a uniquement été observée dans les études sur le rat. Les données toxicologiques concernant un possible effet cardiotoxique étaient incohérentes et donc peu concluantes. L'ensemble de ces résultats a été ajouté, via les formulations appropriées, dans la monographie du produit ZytigaMC.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacodynamique

Pour ce qui est des biomarqueurs évaluant l'activité pharmacodynamique, les niveaux d'antigène prostatique spécifique (APS) étaient utilisés pour déterminer l'activité biologique de cet agent anticancéreux. Dans les études cliniques réalisées, les patients ayant reçu le traitement ZytigaMC présentaient invariablement un taux de réponse total de l'APS nettement supérieur à celui des patients sous placebo. Bien que le contrôle des niveaux d'APS constitue un biomarqueur reconnu, les changements de niveaux d'APS observés ne correspondaient pas à un bienfait clinique pour les patients. Par conséquent, la concentration totale de testostérone et d'autres androgènes a également été évaluée comme biomarqueur pharmacodynamique indirect et régulièrement contrôlée dans le cadre d'évaluations en laboratoire clinique. Selon les études, le traitement ZytigaMC a sensiblement réduit les concentrations de testostérone, de déhydroépiandrostérone (DHEA) et d'androstènedione.

L'hormonothérapie androgénosuppressive a été associée à l'allongement de l'intervalle QTc. Une étude cardiaque a été menée sur 33 patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ayant subi une castration médicale ou chirurgicale. À l'état stationnaire, le jour 1 du cycle 2, l'intervalle QTc a été sensiblement réduit à la plupart des points temporels, avec une diminution maximale à partir de la valeur de base d'une moyenne de -10,7 ms [intervalle de confiance (IC) de 90 % entre -14,8 et -6,5] 24 heures après administration. Par conséquent, ZytigaMC n'a pas été associé à l'allongement de l'intervalle QTc dans la population à l'étude. Toutefois, les patients de cette étude présentaient déjà une absence d'androgènes et la suppression d'androgènes est généralement associée à l'allongement de l'intervalle QTc. En fait, l'intervalle QTc était en moyenne de 435-440 ms au début et 57,6 % des patients présentaient des valeurs QTc de base > 450 ms avant le début du traitement à l'acétate d'abiratérone. Par conséquent, les résultats de cette étude ne peuvent pas être extrapolés aux populations non castrées.

3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption

Après l'administration orale de ZytigaMC, l'acétate d'abiratérone a été absorbé par les intestins. L'acétate d'abiratérone a été ensuite rapidement converti en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) d'abiratérone, chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, était d'environ 2 heures après l'administration d'une dose de 1000 mg (4 comprimés de 250 mg). L'effet pharmacodynamique maximal de ZytigaMC a été atteint en près de 12 heures après administration. La valeur Cmax et la surface sous la courbe (SSC) des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration étaient, respectivement, de 216,5 ng/mL et de 979 ng*h/mL. Par ailleurs, une grande variabilité inter-patients a été observée entre les volontaires sains et les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Un effet alimentaire important a également été associé à ZytigaMC. La concentration maximale d'abiratérone (Cmax) et l'exposition plasmatique ont été, respectivement, jusqu'à 17 et 10 fois supérieures, lorsqu'une dose unique de ZytigaMC a été administrée pendant un repas riche en graisses par rapport à l'état de jeûne et, respectivement, jusqu'à 7 et 5 fois supérieures, lorsqu'une dose unique de ZytigaMC a été administrée pendant un repas pauvre en graisses par rapport à un état de jeûne. L'innocuité de ces expositions supérieures lorsque plusieurs doses de ZytigaMC sont prises avec de la nourriture n'a pas été évaluée. Cet important effet alimentaire a été décrit dans la monographie de produit. Nous recommandons aux patients de prendre ZytigaMC lorsqu'ils sont à jeun et de ne pas consommer de nourriture solide ou liquide au moins 2 heures avant de prendre ZytigaMC et au moins 1 heure après l'administration de la dose.

Distribution

ZytigaMC a montré une forte liaison aux protéines plasmatiques (de 99,8 à 99,9 %) et est resté principalement dans le composant plasmatique du sang. Le volume de répartition apparent central est d'environ 5630 L, ce qui indique que l'abiratérone se répartit largement dans les tissus périphériques. Les études in vitro ont montré qu'à des concentrations cliniquement significatives, l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone ne sont pas des substrats de glycoprotéine P (P-gp). Cependant, les études in vitro montrent que l'acétate d'abiratérone est un inhibiteur de P-gp. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres protéines de transport.

Métabolisme

ZytigaMC a été éliminé métaboliquement dans le foie via plusieurs mécanismes de biotransformation dont la sulfatation, l'hydroxylation, l'oxydation et la déshydratation. Au total, quinze métabolites ont été détectés dans les échantillons de plasma humain, dont le sulfate d'abiratérone N-oxyde et le sulfate d'abiratérone, qui représentaient chacun environ 43 % du volume de plasma total. La formation de sulfate d'abiratérone N-oxyde a été essentiellement catalysée par l'isoenzyme cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) et la sulfotransférase humaine (SULT2A1) tandis que la formation de sulfate d'abiratérone a été catalysée uniquement par la SULT2A1. Si ces deux métabolites ont été déterminés comme inactifs, une exposition supérieure aux métabolites est attendue chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration car ces patients présentent une exposition supérieure à l'abiratérone en raison d'une clairance réduite par rapport aux volontaires sains.

Élimination

Après l'administration orale de gélules d'acétate d'abiratérone radioactif, une dose radioactive moyenne de 87,9 % a été récupérée dans les matières fécales et de 5,3 % dans l'urine. Les principaux composants des selles étaient, respectivement, de l'acétate d'abiratérone inchangé et de l'abiratérone à 55,3 et 22,3 %. Dans l'étude pharmacocinétique de la population, il était indiqué que la clairance diminuait de 33 % chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration par rapport aux volontaires sains, ce qui indique une exposition à l'abiratérone supérieure chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Interactions entre les médicaments

Les données cliniques ont indiqué que ZytigaMC est un inhibiteur de l'enzyme CYP2D6 métabolisant les médicaments hépatiques. Par conséquent, l'utilisation simultanée des substrats de l'enzyme CYP2D6 devrait être évitée ou effectuée avec prudence. Sur la base des données in vitro, le métabolite actif de l'abiratérone est un substrat du CYP3A4. L'utilisation de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 pendant le traitement à base de ZytigaMC devrait être évitée ou effectuée avec prudence.

Interactions entre les médicaments et la nourriture

L'administration de ZytigaMC avec de la nourriture augmentait significativement l'absorption d'acétate d'abiratérone. L'innocuité et l'efficacité de ZytigaMC administré avec de la nourriture n'ont pas été établies. Par conséquent, ZytigaMC ne devrait pas être pris avec de la nourriture solide ou liquide.

3.3.3 Efficacité clinique

Les résultats relatifs à l'efficacité de ZytigaMC sont principalement issus d'une étude pivotale de phase III. D'autres études de phase II ont également été fournies pour étayer les résultats de l'étude pivotale de phase III.

L'étude pivotale de phase III était une étude multinationale, multicentrique, randomisée, à double insu, avec placebo réalisée sur 147 sites aux États-Unis, en Europe, en Australie et au Canada. Elle a été menée auprès de 1195 patients. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de cette étude était de démontrer si le traitement sous ZytigaMC améliorait la survie globale chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration dont la maladie a progressé pendant ou après 1 ou 2 chimiothérapies, dont au moins une à base de docétaxel.

L'étude incluait des patients répartis de façon aléatoire selon un rapport de 2:1. Les patients ont reçu ZytigaMC et de la prednisone [nombre de patients (n) = 797] ou un placebo (n = 398). L'étude comprenait une période d'examen préliminaire (dans les 14 jours avant le jour 1 du cycle 1), une période de traitement (jusqu'à ce que la progression de la maladie soit décrite ou que la toxicité soit inacceptable), et une période de suivi [suivi tous les 3 mois pendant 60 mois maximum (5 ans)]. Si le traitement était administré selon un programme continu, chaque cycle de traitement durait 28 jours. L'innocuité et la conformité des doses ont été évaluées pendant la visite du jour 15 du cycle 1, le jour 1 de chaque cycle suivant, à l'arrêt du traitement le cas échéant, et lors de la visite de fin de l'étude. Une analyse provisoire a été planifiée après l'observation de près de 534 décès et une analyse finale a été planifiée après l'observation de 797 décès au total.

Les résultats de l'analyse provisoire planifiée (effectuée après l'observation de 552 décès) ont montré que 42 % des patients (333 sur 797) sous ZytigaMC étaient décédés, contre 55 % des patients sous placebo (219 sur 398). Une amélioration statistiquement significative de la survie globale médiane a été observée chez les patients sous ZytigaMC par rapport aux patients sous placebo (respectivement, 14,8 et 10,9 mois; rapport des risques instantanés = 0,646; IC à 95 % : 0,543 à 0,768; p< 0,0001).

Une analyse de survie finale a été réalisée lorsque 775 décès (97 % du nombre de décès prévu) ont été observés. Les résultats de cette analyse correspondaient à ceux de l'analyse provisoire. Au total, 63 % des patients (501 sur 797) sous ZytigaMC étaient décédés, contre 69 % des patients sous placebo (274 sur 398). La survie globale médiane observée chez les patients sous ZytigaMC était de 15,8 mois, contre 11,2 mois pour les patients sous placebo (rapport des risques instantanés = 0,740; IC à 95 %: 0,638 à 0,859). Les analyses de sous-groupes ont également montré un effet favorable constant sur la survie des patients sous ZytigaMC.

Les résultats des analyses des critères d'évaluation de l'efficacité secondaires, notamment le délai avant progression du taux d'antigène prostatique spécifique (APS), la survie sans progression radiographique, et le taux de réponse de réponse de l'APS, ont également démontré la même constance. Si les critères d'évaluation basés sur l'APS ne sont pas des critères de substitution validés du bienfait clinique pour cette population, les patients recevant ZytigaMC présentaient un taux de réponse de l'APS total significativement supérieur, par rapport aux patients recevant un placebo : 38 % contre 10 % (p< 0,0001). Le délai médian avant progression de l'APS était de 10,2 mois pour les patients sous ZytigaMC et de 6,6 mois pour les patients sous placebo. De plus, la survie médiane sans progression radiographique était de 5,6 mois pour les patients sous ZytigaMC et de 3,6 mois pour les patients sous placebo. Par ailleurs, les résultats relatifs à l'efficacité observés dans les études de phase II correspondaient à ceux de l'étude pivotale de phase III.

Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires relatifs à la palliation de la douleur et le délai avant la survenue du premier événement osseux ont été analysés. La proportion de patients dont la douleur a été diminuée a été statistiquement supérieure dans le groupe ZytigaMC par rapport au groupe placebo (44 % contre 27 %, p = 0,0002). Un répondeur au traitement palliatif de la douleur a été défini comme un patient qui présentait une réduction du score de la pire douleur ressentie au cours des dernières 24 heures d'au moins 30 % par rapport au départ, selon la version abrégée du questionnaire BPI-SF (Brief Pain Inventory - Short Form) sans augmentation du score d'usage d'analgésiques lors de deux évaluations consécutives à quatre semaines d'intervalle. Seuls les patients dont le score de douleur au départ était ≥ 4 et ayant au moins un score après le départ ont fait l'objet d'analyses des soins palliatifs contre la douleur (n = 512).

La progression de la douleur a été définie comme une augmentation du score de la pire douleur ressentie au cours des dernières 24 heures ≥ 30 % par rapport au départ selon la version abrégée du questionnaire BPI-SF sans diminution du score d'usage d'analgésiques lors de deux visites consécutives ou sans augmentation ≥ 30 % du score d'usage d'analgésiques lors de deux visites consécutives. Le délai avant progression de la douleur au 25e centile était de 7,4 mois dans le groupe ZytigaMC, contre 4,7 mois dans le groupe placebo. Le délai avant la survenue du premier événement osseux au 25e percentile dans le groupe ZytigaMC était deux fois supérieur à celui du groupe témoin à 9,9 mois par rapport à 4,9 mois. Un événement osseux était défini comme une fracture pathologique, une compression médullaire, une irradiation palliative osseuse ou une chirurgie osseuse.

3.3.4 Innocuité clinique

Dans l'étude pivotale de phase III (voir la section 3.3.3 Efficacité clinique), les événements indésirables les plus courants (EI) signalés avec ZytigaMC par rapport au placebo étaient la myopathie, l'inconfort ou les douleurs articulaires, l'oedème périphérique, les bouffées de chaleur, la diarrhée, l'hypokaliémie, l'infection des voies urinaires et la toux. Les événements indésirables graves les plus courants (EIG) observés étaient une infection des voies urinaires, une fracture osseuse et une hypokaliémie. Les EI les plus courants de ZytigaMC nécessitant une intervention clinique étaient des taux d'aspartate aminotransférase élevés (AST), des taux de sérum glutamopyruvique transaminase élevés (ALT), une hypokaliémie, une infection des voies urinaires, une hypertension, une insuffisance cardiaque congestive et une angine de poitrine. Les EI les plus courants donnant lieu à un arrêt du traitement étaient des taux d'AST élevés et une insuffisance cardiaque.

ZytigaMC peut causer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique en raison des conséquences pharmacodynamiques de son mécanisme d'action. En général, ces effets, causés par un excès minéralocorticoïde, peuvent être pris en charge au niveau médical. L'utilisation simultanée d'un corticostéroïde réduit l'incidence et la gravité de ces EI. En outre, il est possible de réduire davantage ces EI en s'assurant que l'hypertension est bien contrôlée et que l'hypokaliémie est corrigée avant de commencer le traitement ZytigaMC, conformément aux recommandations figurant dans la monographie de produit. Par ailleurs, il est également recommandé de contrôler la tension artérielle, le potassium sérique et la rétention hydrique une fois par mois, dès le lancement du traitement.

Une augmentation soutenue du taux d'enzymes hépatiques nécessitant une intervention clinique pour quelques patients indique que ZytigaMC est hépatotoxique. L'exposition à l'abiratérone augmente chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée. L'innocuité de ZytigaMC chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave n'a pas été évaluée. Dans la monographie de produit, l'utilisation de ZytigaMC n'est pas recommandée pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique préexistante modérée ou grave. La section relative à la surveillance et aux essais en laboratoire recommande que les concentrations sériques de transaminases et de bilirubine soient mesurées avant de commencer le traitement toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois et ensuite une fois par mois. Il existe également une stratégie d'adaptation posologique acceptable pour les patients développant une insuffisance hépatique pendant le traitement.

ZytigaMC peut modifier les niveaux d'hormones maternelles, changements susceptibles d'affecter le développement foetal. Pour éviter une exposition accidentelle du foetus, la monographie de produit indique que ZytigaMC est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui pourraient l'être. Les femmes enceintes ou qui pourraient l'être ne devraient pas manipuler ZytigaMC sans protection, par exemple, des gants.

Une augmentation du nombre de fractures osseuses a été observée chez les patients sous ZytigaMC (5,9 %) par rapport aux patients sous placebo (2,3 %) dans l'étude pivotale de phase III. Cela correspond à l'association de l'hormonothérapie androgénosuppressive avec une diminution de la densité osseuse, qui peut donner lieu à une plus grande incidence des fractures osseuses. Les fractures ont été répertoriées comme un EI significatif dans la monographie de produit.

La monographie de produit aborde les problèmes d'innocuité potentiels concernant les interactions potentielles entre les médicaments, avec les puissants inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et avec les substances activées ou métabolisées par le CYP2D6.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages et des risques

ZytigaMC a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait y avoir des preuves substantielles concernant l'efficacité clinique accrue de façon à ce que le rapport global entre les avantages et les risques soit supérieur à celui des thérapies actuelles.

Les résultats sur l'efficacité issus principalement d'une étude pivotale de phase III, ainsi que d'autres études à l'appui, ont démontré que le traitement ZytigaMC combiné avec de la prednisone/prednisolone améliore la survie chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration dont la maladie a progressé pendant ou après 1 ou 2 chimiothérapies, dont au moins une à base de docétaxel. Globalement, les résultats relatifs à l'efficacité en faveur de l'utilisation de ZytigaMC dans le cadre du plan de traitement étaient statistiquement et cliniquement significatifs. Les analyses de sous-groupes ont également montré un effet favorable constant sur la survie des patients sous ZytigaMC. Les résultats sur l'efficacité étayent par conséquent l'indication prévue et le choix de la population cible.

Les événements indésirables les plus courants (EI) observés avec ZytigaMC par rapport au placebo étaient la myopathie, l'inconfort ou les douleurs articulaires, l'oedème périphérique, les bouffées de chaleur, la diarrhée, l'hypokaliémie, l'infection des voies urinaires et la toux. Les événements indésirables graves les plus courants (EIG) observés étaient l'infection des voies urinaires, la fracture osseuse et l'hypokaliémie. De plus, une augmentation soutenue du taux d'enzymes hépatiques nécessitant une intervention clinique pour quelques patients indique que ZytigaMC est hépatotoxique. Pour réduire le risque d'hépatotoxicité, l'utilisation de ZytigaMC n'est pas recommandée pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique préexistante modérée ou grave. En outre, un contrôle régulier de la fonction hépatique est recommandé et une stratégie d'adaptation posologique a été créée pour les patients développant une insuffisance hépatique pendant le traitement.

En conclusion, ZytigaMC est un médicament oral efficace qui améliore la survie globale des patients atteints d'un cancer de la prostate, par rapport à un placebo. De plus, ZytigaMC ne s'accompagne pas de graves effets secondaires, comme c'est le cas avec la chimiothérapie cytotoxique. Les effets secondaires associés à ZytigaMC comme l'hypertension, l'hypokaliémie et l'oedème périphérique sont tous gérables sur le plan clinique. Enfin, l'utilisation simultanée d'un corticostéroïde peut réduire la fréquence et la gravité de ces effets secondaires. L'information contenue dans la monographie de ZytigaMC reflète également de façon précise les évaluations de l'innocuité, de l'efficacité et de la qualité associées à son administration. Le profil risques-avantages de ZytigaMC pour l'indication proposée est par conséquent favorable. Remettre l'approbation de ZytigaMC empêcherait les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration de bénéficier d'un traitement relativement sûr susceptible d'améliorer leur survie globale.

3.4.2 Recommandation

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de ZytigaMC en association avec la prednisone est favorable au traitement du cancer de la prostate métastatique (cancer de la prostate résistant à la castration) chez les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie comportant du docétaxel. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: ZytigaMC

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2010-12-09
Demande de traitement prioritaire
Dépôt :2010-11-12
Approbation émise par le Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction :2010-12-23
Dépôt de la présentation :2010-12-23
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2011-01-28
Révision
Évaluation biopharmaceutique terminée :2011-05-13
Évaluation de la qualité terminée :2011-07-25
Évaluation clinique terminée :2011-07-26
Évaluation biostatistique terminée :2011-06-20
Examen de l'étiquetage terminé :2011-07-26
Avis de conformité émis par le directeur général :2011-07-26