Sommaire des motifs de décision portant sur Carbaglu
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Carbaglu est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Carbaglu
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Carbaglu
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Carbaglu, un produit dont l'ingrédient médicinal est acide carglumique. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN):
- DIN 02439360 - Acide carglumique, 200 mg, comprimés, voie orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02439360) | Sans objet | Date de la première vente : 2020-03-17 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 229502 | 2019-07-08 | Délivrance d'un AC 2019-08-12 | Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Orphan Europe SARL à Recordati Rare Diseases. Un avis de conformité a été délivré. |
SPDN Nº 198202 | 2016-09-08 | Délivrance d'un AC 2017-04-06 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour modifier le système de fermeture du conteneur du produit médicamenteux. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées dans la section Formes posologiques, composition et conditionnement de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02439360) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-09-08 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 171358 | 2014-01-14 | Délivrance d'un AC 2015-04-10 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Carbaglu
SMD émis le : 2015-06-08
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Carbaglu.
Acide carglumique, 200 mg, comprimés, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02439360
Orphan Europe S.A.R.L.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 171358
Le 10 avril 2015, Santé Canada a émis à l'intention de Orphan Europe S.A.R.L. un avis de conformité du produit pharmaceutique Carbaglu.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Carbaglu a un profil avantages/risques favorable aux indications suivantes :
- Traitement d'entretien de l'hyperammoniémie chronique due à un déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS), une enzyme hépatique, chez les enfants et les adultes. Durant le traitement d'entretien, l'utilisation concomitante d'autres traitements réducteurs de l'ammoniac et la restriction protidique peuvent être diminuées, voire arrêtées, en fonction des taux plasmatiques d'ammoniac;
- Traitement d'appoint de l'hyperammoniémie aiguë due à un déficit de l'enzyme hépatique NAGS chez les enfants et les adultes. Lors des crises d'hyperammoniémie aiguë, on recommande l'administration de Carbaglu en concomitance avec d'autres traitements réducteurs de l'ammoniac comme les médicaments par voie alternative, l'hémodialyse et une restriction protidique alimentaire.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Carbaglu a pour ingrédient actif l'acide carglumique, un acide aminé et analogue structurel synthétique du N-acétylglutamate (NAG). L'acide carglumique remplace le NAG chez les patients qui présentent un déficit de l'enzyme mitochondriale N-acétylglutamate synthase (NAGS). Il active la carbamoyl-phosphate synthétase 1 (CPS1) dans les mitochondries du foie et restaure donc le cycle de l'urée depuis l'enzyme CPS1 est la première du cycle uréique qui convertit l'ammoniac en urée.
Carbaglu a été autorisé pour les deux indications suivantes :
- Hyperammoniémie aiguë chez les patients présentant un déficit en NAGS :
Carbaglu est indiqué en tant que traitement d'appoint de l'hyperammoniémie aiguë due à un déficit de l'enzyme hépatique NAGS chez les enfants et les adultes. Lors des crises d'hyperammoniémie aiguë, on recommande l'administration de Carbaglu en concomitance avec d'autres traitements réducteurs de l'ammoniac comme les médicaments par voie alternative, l'hémodialyse et une restriction protidique alimentaire. - Traitement d'entretien de l'hyperammoniémie chronique chez les patients présentant un déficit en NAGS :
Carbaglu est indiqué en tant que traitement d'entretien de l'hyperammoniémie chronique due à un déficit de l'enzyme hépatique NAGS chez les enfants et les adultes. Durant le traitement d'entretien, l'utilisation concomitante d'autres traitements réducteurs de l'ammoniac et la restriction protidique peuvent être diminuées, voire arrêtées, en fonction des taux plasmatiques d'ammoniac;
Carbaglu est contre-indiqué chez les patients qui présente une hypersensibilité à l'acide carglumique ou à l'un des ingrédients de la formulation, ainsi que chez les femmes qui allaitent. Carbaglu a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Carbaglu, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Carbaglu (acide carglumique à 200 mg) est offert sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient médicinal, l'acide carglumique, chaque comprimé contient également du croscarmellose sodique, de l'hypromellose, de la cellulose microcristalline, de la silice colloïdale anhydre, du laurylsulfate de sodium et du stéarylfumarate de sodium.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Carbaglu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Carbaglu a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Carbaglu (acide carglumique) a un profil avantages/risques favorable aux indications suivantes :
- Traitement d'entretien de l'hyperammoniémie chronique due à un déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS), une enzyme hépatique, chez les enfants et les adultes. Durant le traitement d'entretien, l'utilisation concomitante d'autres traitements réducteurs de l'ammoniac et la restriction protidique peuvent être diminuées, voire arrêtées, en fonction des taux plasmatiques d'ammoniac;
- Traitement d'appoint de l'hyperammoniémie aiguë due à un déficit de l'enzyme hépatique NAGS chez les enfants et les adultes. Lors des crises d'hyperammoniémie aiguë, on recommande l'administration de Carbaglu en concomitance avec d'autres traitements réducteurs de l'ammoniac comme les médicaments par voie alternative, l'hémodialyse et une restriction protidique alimentaire.
Le déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS) est un trouble métabolique héréditaire autosomique récessif. C'est l'une des maladies héréditaires touchant le cycle uréique la plus grave et la plus rare, avec environ 50 cas connus dans le monde entier. Une certaine enzyme du foie, la NAGS, est manquante chez les personnes qui en sont atteintes. La NAGS produit le N-acétylglutamate (NAG), dont le rôle est d'activer la carbamyl-phosphate synthétase 1 (CPS1) lors la première phase du cycle de l'urée, qui détermine la vitesse du cycle. Ces patients ne sont alors pas en mesure d'éliminer les déchets azotés (ammoniac), ce qui entraîne une hyperammoniémie, laquelle cause un œdème cérébral aigu qui s'accompagne d'atteintes neurologiques graves. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement pharmacologique approuvé au Canada contre l'hyperammoniémie due à un déficit en NAGS. Carbaglu est un analogue du NAG, et il stimule CPS1, et il active la première phase du cycle de l'urée.
Carbaglu s'est révélé efficace chez les patients atteints de déficit en NAGS. Les données principales concernant l'innocuité et l'efficacité reposent sur une étude de cas rétrospective portant sur 23 patients atteints de déficit en NAGS exposés à Carbaglu pendant une durée maximale de 21 ans. Compte tenu de la nature exceptionnellement rare du déficit en NAGS et de la physiopathologie bien définie de la maladie, on estime que ces données, bien qu'elles ne proviennent pas d'études rigoureuses avec contrôles adéquats, sont suffisantes pour étayer l'efficacité et l'innocuité du produit. Les résultats montrent une diminution des taux plasmatiques initiaux moyens en ammoniac qui atteignent des taux normaux sous trois jours de traitement, avec un maintien à long terme de ces taux chez la plupart des patients. Les patients ayant bénéficié le plus de Carbaglu étaient généralement ceux qui avaient reçu un diagnostic rapide et utilisé plusieurs traitements concomitants, comme les agents réducteurs de la concentration d'ammoniac, la restriction protidique alimentaire et l'hémodialyse, durant les crises d'hyperammoniémie aiguë. Quand le traitement par Carbaglu était initié tôt, les crises d'hyperammoniémie aiguë se sont généralement résolues et les patients ont connu un développement neurologique normal.
Les effets indésirables les plus courants avec Carbaglu ont été les suivants : infections, vomissements, douleurs abdominales, pyrexie, amygdalite, anémie, otite, diarrhée, rhinopharyngite et céphalées. Les événements indésirables graves (EIG) les plus courants ont été les vomissements, la somnolence et la pneumonie. Au total, 10 patients ont connu 30 EIG non mortels, le plus fréquent étant les vomissements. On a constaté deux décès parmi les patients atteints de déficit en NAGS ayant reçu un traitement chronique par Carbaglu. La cause de la mort était une défaillance multiviscérale avec encéphalopathie chez l'un des patients, et une hyperammoniémie grave ayant suivi une pneumonie chez le deuxième.
Orphan Europe S.A.R.L. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Carbaglu. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.
Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.
De façon générale, les avantages thérapeutiques constatés dans les données pivotales sont positifs et les avantages du traitement par Carbaglu semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Carbaglu présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Carbaglu présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Carbaglu?
La présentation de drogue de Carbaglu a été examinée et acceptée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Des preuves suffisantes ont été apportées pour démontrer l'efficacité thérapeutique de Carbaglu à l'égard d'une maladie pour laquelle il n'existe actuellement aucun médicament sur le marché canadien.
En raison de problèmes relevés lors de l'examen des données sur les propriétés chimiques et la fabrication, un Avis de non-conformité (ANC) a été émis le 5 novembre 2014 concernant Carbaglu. Le problème principal relevé dans l'ANC étant l'absence de données adéquates de validation provenant du laboratoire effectuant les essais avant la mise en circulation. Le promoteur a soumis une réponse à cet ANC et tous les problèmes à l'origine de cet avis ont été résolus de façon satisfaisante. Les examens sont terminés et la présentation est jugée conforme aux dispositions de la Loi sur les aliments et drogues et du règlement connexe. Un Avis de conformité a été émis le 10 avril 2015.
Étapes importantes de la présentation: Carbaglu
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Carbaglu est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, le promoteur a accepté de fournir les résultats d'une étude de cancérogénicité de deux ans ayant débuté en 2013. La première ébauche du rapport devrait être disponible en 2015.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'acide carglumique, l'ingrédient actif de Carbaglu, est un analogue structurel synthétique du N-acétylglutamate (NAG), lequel est l'activateur allostérique essentiel de la carbamoyl-phosphate synthétase 1 (CPS1) dans les mitochondries du foie. L'enzyme CPS1 est la première du cycle uréique qui convertit l'ammoniac en urée. La protéine NAG est le produit de la NAGS, une enzyme mitochondriale. Les patients qui présentent un déficit en NAGS ne peuvent pas activer correctement la CPS1. L'acide carglumique remplace le NAG chez les patients atteints de déficit en NAGS : il active la CPS1, ce qui déclenche le cycle de l'urée qui active l'ammoniac en urée.
Dans le cadre du programme pharmacologique clinique, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide carglumique ont été étudiés chez des sujets volontaires sains de sexe masculin. Les résultats appuient l'utilisation de Carbaglu pour l'indication précisée.
Dans les études pharmacologiques cliniques, l'acide carglumique a été bien toléré et aucun événement indésirable majeur n'a été constaté.
La pharmacocinétique n'a pas été évaluée chez les personnes âgées, et l'on ignore les effets de l'insuffisance rénale et hépatique sur la pharmacocinétique de Carbaglu. De plus, aucune étude sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée, et il a été impossible de tirer des conclusions sur l'innocuité électrocardiographique de l'acide carglumique en raison des lacunes relevées dans les données cliniques disponibles sur les électrocardiogrammes effectués. État donné que le déficit en NAGS est une maladie rare et potentiellement mortelle et que Carbaglu est le seul traitement actuellement disponible au Canada contre l'hyperammoniémie chez les patients qui en souffrent, on considère que ce manque d'information est acceptable. La monographie de produit approuvée de Carbaglu présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Carbaglu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Carbaglu pour le traitement de l'hyperammoniémie due à un déficit en NAGS a été évaluée dans le cadre d'un examen rétrospectif de l'évolution clinique de 23 patients atteints de déficit en NAGS ayant reçu Carbaglu pendant 7,9 années en moyenne (entre 0,6 et 20,8 années).
En date du 31 décembre 2007, la date limite de collecte de données, 18 patients atteints de déficit en NAGS suivaient un traitement chronique et continu par Carbaglu. Parmi ces patients, 15 avaient reçu un diagnostic moléculaire de déficit en NAGS (confirmé par des tests ADN), tandis que les trois autres ne disposaient pas de rapport de test ADN. L'un des patients présentait une mutation hétérozygote et les 14 autres une mutation homozygote (aucune information disponible pour les trois autres). Par ailleurs, à la date limite de collecte des données, cinq patients avaient arrêté le traitement par Carbaglu : deux sont décédés et trois ont vu leur traitement arrêté, car ils présentaient une mutation hétérozygote.
L'efficacité a été évaluée principalement en fonction de la concentration d'ammoniac dans le plasma. Les valeurs moyennes et médianes ont été fournies en début de traitement, puis lors des évaluations à court terme (du jour 1 à 7) et à long terme (dernière valeur connue durant le traitement par Carbaglu).
En raison du nombre très réduit de patients, il est impossible d'effectuer une analyse statistique satisfaisante. Les données étant de nature rétrospective, il a été d'autant plus difficile d'obtenir les résultats moyens que l'on ne disposait pas toujours de résultats pour les mêmes intervalles de temps. Les données moyennes ont apporté peu d'information sur les modifications des paramètres de laboratoire au cours du traitement, et les conclusions statistiques se limitent à des énoncés descriptifs. Cette évaluation rétrospective reposait sur les analyses effectuées dans différents laboratoires de plusieurs pays sur une durée de 20 ans. On a donc déterminé les moyennes pondérées de toutes les fourchettes de valeurs normales obtenues dans les laboratoires à titre de référence. Le taux moyen normal maximal d'ammoniac dans le plasma était ≤ 50 µmol/L.
On disposait du taux d'ammoniac initial (à savoir la valeur mesurée immédiatement avant le début du traitement) pour 20 patients (les données initiales étaient manquantes pour un patient, et deux autres ne disposaient d'aucune donnée antérieure au traitement). Le taux d'ammoniac initial moyen était de 218,9 µmol/L. Les résultats montrent une baisse du taux d'ammoniac moyen, passant d'une valeur initiale de 218,9 µmol/L (fourchette de valeurs : 29 à 1428 µmol/L) à 145,9 µmol/L au jour 1 de traitement (fourchette de 25 à 1190 µmol/L) et à 64,7 µmol/L au jour 2 (fourchette de 11 à 255 µmol/L). Au 3e jour de traitement, le taux moyen d'ammoniac dans le plasma était passé à 43,3 µmol/L (dans les limites normales), et il était de 41,5 µmol/L au jour 7. À long terme, on a constaté un taux moyen d'ammoniac de 51,9 µmol/L (fourchette allant de 7 à 419,0 µmol/l). Compte tenu de la taille réduite de l'échantillon et des écarts importants entre les taux plasmatiques d'ammoniac, les moyennes calculées offrent une vision générale de la réponse au traitement. Il y a eu 3 patients qui n'ont pas répondu complètement au traitement, ce qui a faussé les données moyennes. Deux d'entre eux recevaient des doses sous-thérapeutiques de Carbaglu; dans le troisième cas, les données sont insuffisantes pour déterminer les facteurs qui ont causé le manque d'efficacité. On a également étudié les commentaires écrits personnels des patients afin d'approfondir l'évaluation.
D'après ces commentaires, on a constaté que Carbaglu avait eu la meilleure efficacité chez les patients qui présentaient les facteurs suivants :
- Diagnostic rapide et correct;
- Dosage suffisant durant les phases aiguës et d'entretien;
- Observance du traitement;
- Emploi de traitements concomitants lors des crises d'hyperammoniémie aiguë.
L'efficacité du traitement est étayée chez les patients qui présentent un déficit en NAGS de forme homozygote, et l'on a constaté dans quelques cas un effet interruption-reprise avec le traitement par Carbaglu.
L'efficacité du schéma posologique initial proposé de 100 à 250 mg/kg/jour pour l'hyperammoniémie aiguë et en 10 et 100 mg/kg/jour pour le maintien de l'efficacité est appuyée par les résultats de l'étude de cas rétrospective.
Dans les paramètres secondaires d'efficacité, on a constaté un effet globalement positif sur la croissance et le développement, la variation (score z) entre la valeur initiale et la dernière visite de suivi étant +0,5 pour la taille et +1,9 pour le poids. Parmi les 13 patients pour lesquels on dispose de données, 9 suivaient un régime à faible teneur en protéines lors de la visite initiale et 4 n'avaient aucune restriction alimentaire. Lors de la dernière mesure observée, seuls 2 patients suivaient un régime à faible teneur en protéines et 11 n'avaient aucune restriction alimentaire. Sur le plan de l'état neurologique et psychomoteur, les données de l'évaluation à long terme indiquent que sur les 7 patients qui présentaient des troubles neurologiques lors de la visite initiale, 5 présentaient un statut neurologique normal lors de la dernière visite de suivi. Aucun patient dont le statut neurologique était normal lors de la visite initiale ne présentait d'état dégradé lors de la dernière visite de suivi. Le statut hépatique a été évalué chez 10 patients pour lesquels on disposait de données initiales et de suivi à long terme. Parmi eux, 2 patients connaissant des troubles hépatiques lors de la visite initiale ne présentaient aucun changement sur ce plan lors de la visite à long terme.
Globalement, les données sur l'efficacité relevées dans l'étude de cas rétrospective sur 23 patients atteints de déficit en NAGS sont suffisantes pour étayer l'approbation de Carbaglu pour l'indication recommandée. Les résultats d'efficacité montrent une diminution des taux plasmatiques initiaux moyens en ammoniac jusqu'à atteindre des taux normaux sous trois jours de traitement, avec un maintien à long terme de ces taux chez la plupart des patients.
Indication
La présentation de drogue nouvelle relative à Carbaglu a été déposée avec l'indication suivante : « Carbaglu est indiqué pour le traitement de l'hyperammoniémie due à un déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS). »
Santé Canada recommande l'indication suivante pour refléter précisément les données pivotales et assurer l'emploi sûr et efficace du produit :
- Hyperammoniémie aiguë chez les patients présentant un déficit en NAGS :
Carbaglu est indiqué en tant que traitement d'appoint de l'hyperammoniémie aiguë due à un déficit de l'enzyme hépatique N-acétylglutamate synthase (NAGS) chez les enfants et les adultes. Lors des crises d'hyperammoniémie aiguë, on recommande l'administration de Carbaglu en concomitance avec d'autres traitements réducteurs de l'ammoniac comme les médicaments par voie alternative, l'hémodialyse et une restriction protidique alimentaire. - Traitement d'entretien de l'hyperammoniémie chronique chez les patients présentant un déficit en NAGS :
Carbaglu est indiqué en tant que traitement d'entretien de l'hyperammoniémie chronique due à un déficit de l'enzyme hépatique N-acétylglutamate synthase (NAGS) chez les enfants et les adultes. Durant le traitement d'entretien, l'utilisation concomitante d'autres traitements réducteurs de l'ammoniac et la restriction protidique peuvent être diminuées, voire arrêtées, en fonction des taux plasmatiques d'ammoniac.
Dans la majorité des cas (18/23), les patients suivaient un traitement antérieur contre l'hyperammoniémie (réducteurs de la concentration d'ammoniac, suppléments en acides aminés, hémodialyse). Ces traitements étaient souvent utilisés en concomitance durant les phases de crise d'hyperammoniémie aiguë, puis progressivement arrêtés. La majorité des patients prenaient du benzoate de sodium (16 patients, soit 69,6 %), puis, par ordre de fréquence, de l'arginine (14 patients, soit 60,9 %), de la carnitine (10 patients, soit 43,5%), du phénylbutyrate (7 patients, soit 30,4 %) ou de la citrulline (5 patients, soit 21,7 %), d'autres suivaient une hémodialyse (4 patients, soit 17,4 %) et 1 patient (4,3 ) prenait un acide aminé non précisé. Compte tenu des conséquences graves de l'hyperammoniémie, il est crucial de réduire le taux d'ammoniac le plus rapidement possible, c'est pourquoi il est plus prudent d'utiliser plusieurs traitements concomitants pour y parvenir. L'indication proposée a donc été modifiée afin d'inclure la recommandation de prendre des traitements concomitants en cas de crise d'hyperammoniémie aiguë et de déterminer si les traitements concomitants peuvent être diminués ou arrêtés durant la phase d'entretien en fonction des taux d'ammoniac dans le plasma mesurés individuellement.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Carbaglu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique repose sur des données rétrospectives sur 23 patients exposés à Carbaglu, lesquels forment la population décrite dans la section Efficacité clinique. Le déficit en NAGS étant une maladie extrêmement rare, l'échantillon était de petite taille, mais les patients ont été exposés à Carbaglu pendant de longues périodes, ce qui a permis d'obtenir des données sur une exposition supérieure ou égale à 10 années pour 8 de ces patients, et supérieure ou égale à 5 ans pour 14 des patients. Seuls 2 patients ont été traités pendant moins d'un an (dans les deux cas, le traitement par Carbaglu avait commencé au cours de l'année précédant la fin de la période d'étude). L'exposition maximale à Carbaglu était de 21 ans. En plus de l'étude de cas rétrospective, le promoteur a fourni un rapport sur l'innocuité clinique offrant des données sur un plus grand nombre de patients, y compris sur des sujets ne présentant pas de déficit en NAGS, mais qui apportaient de l'information sur l'innocuité à long terme. En tout, 143 patients ont été exposés à Carbaglu durant la période couverte par le rapport (entre le 1er janvier 1991 et le 31 décembre 2007), y compris 99 patients exposés à long terme et 44 patients à court terme seulement (dont 15 volontaires sains). Enfin, le promoteur a soumis les données provenant des rapports périodiques de pharmacovigilance sur 3 ans portant sur 19 patients atteints de déficit en NAGS exposés à Carbaglu (chevauchement avec les 23 patients de l'étude de cas rétrospective). Globalement, 61 patients ont été exposés au cours des études cliniques (y compris des patients présentant d'autres problèmes médicaux, comme l'acidémie organique).
Dans l'étude de cas rétrospective, deux patients sont décédés durant le traitement par Carbaglu. L'un d'eux était une jeune fille de 11 ans ayant reçu Carbaglu pendant environ 11 années, la mort étant due à une crise d'hyperammoniémie suite à une pneumonie. L'autre patient était une fillette de 9 ans décédée des suites d'une insuffisance polyviscérale accompagnée d'une encéphalopathie. Dans les deux cas, il semblerait que l'administration de doses sous-thérapeutiques ait contribué à l'aggravation du problème médical sous-jacent.
Dans l'étude de cas rétrospective, 10 patients ont connu 30 événements indésirables graves (EIG) non mortels. Les EIG les plus fréquents étaient les vomissements, constatés chez 6 patients différents; 2 patients ont connu une pneumonie et 2 autres des EIG de somnolence. La majorité des EIG se sont résolus. Trois ne se sont pas résolus (comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, paraplégie) et neuf n'ont pas été documentés. La majorité des événements indésirables (EI) entrent dans la catégorie des troubles de la classe de système organique gastro-intestinale (25 EI), puis les infections et infestations (23 EI) et les troubles du système nerveux (17 EI). Les EI les plus courants (chez ≥ 13 % des patients) étaient les suivants : infections, vomissements, douleurs abdominales, pyrexie, amygdalite, anémie, otite, diarrhée, rhinopharyngite et céphalée. Le médicament a été interrompu dans un cas en raison d'un EI (mauvaise acceptation), qui a été jugé en lien avec Carbaglu, mais le médicament a été repris après quelques jours sans réapparition de l'EI.
Dans le rapport sur l'innocuité clinique, 40 EI ont été signalés, dont 29 étaient graves. Les EI les plus courants (≥ 2 patients) sont les suivants (par ordre de fréquence) : vomissements (4 cas bénins, 7 graves), otites (6 bénins, 2 graves), pyrexie (4 bénins, 3 graves), rhinopharyngite (6 bénins), céphalées (5 bénins, 1 grave), diarrhée (3 bénins, 2 graves), douleurs abdominales (3 bénins, 1 grave), amygdalite (4 bénins), convulsions (4 graves), anémie (3 bénins, 1 désignée comme une anémie hypochromique), asthénie (2 bénins, 1 grave), hyperammoniémie (1 bénin, 2 graves), infections (3 bénins), pneumonie (2 graves), sepsis (2 graves), diminution de l'hémoglobine (2 bénins), perte de poids (2 bénins), anorexie (2 bénins), baisse de l'appétit (2 bénins), coma (2 graves), somnolence (2 graves), troubles cérébraux périnataux (2 graves), sécheresse cutanée (2 bénins), éruptions cutanées (2 bénins), choc (2 graves), aggravation du problème (2 graves) et inefficacité du médicament (2 bénins).
D'après les données des rapports périodiques de pharmacovigilance sur trois ans, 19 patients ont été exposés à Carbaglu, avec un total de 61 patients exposés au produit dans le cadre d'études cliniques (y compris des sujets présentant d'autres troubles médicaux, comme l'acidémie organique). La réaction indésirable au médicament (RIM) la plus fréquente était les vomissements (4 cas graves et 1 cas bénin). La partie Réactions indésirables aux médicaments signalées depuis la commercialisation de la monographie de produit de Carbaglu présente la majorité des EI observés durant cette période de rapport. De plus, d'après les données de suivi de rapports de pharmacovigilance sur 13 cas distincts provenant de rapports périodiques de pharmacovigilance antérieurs, on a ajouté la cardiomyopathie restrictive et le sarcome d'Ewing dans la monographie de produit de Carbaglu (section Réactions indésirables aux médicaments signalées depuis la commercialisation); ces atteintes sont surveillées étroitement par le promoteur.
Globalement, les données sur l'innocuité appuient l'usage de Carbaglu pour l'indication recommandée. La monographie de produit approuvée de Carbaglu présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Carbaglu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
La monographie de produit de Carbaglu contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Carbaglu, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. La monographie de produit de Carbaglu présente également les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Dans les études sur la toxicité chez les animaux, on a constaté que l'acide carglumique était sécrété dans le lait de rates en lactation, ce qui causait une réduction de la survie des petits et de leur croissance. Compte tenu de cette constatation, l'utilisation de Carbaglu est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.
Aucune étude concernant la cancérogénicité n'a été soumise. Toutefois, le promoteur a accepté de fournir les résultats d'une étude de cancérogénicité de deux ans qui a débuté en 2013. La première ébauche du rapport devrait être disponible en 2015. Étant donné que la maladie est potentiellement mortelle dans la population prévue, Santé Canada juge qu'une étude de cancérogénicité post-commercialisation est acceptable.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Carbaglu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
La présentation de drogue relative à Carbaglu a reçu un avis de non-conformité (ANC) auparavant. Le promoteur n'a fourni aucune donnée de validation provenant des laboratoires effectuant les essais avant la mise en circulation concernant le dosage, les substances connexes et les méthodes de dissolution. Étant donné que l'on juge essentiel d'apporter la preuve que des méthodes d'analyse pleinement validées sont utilisées pour contrôler la qualité du produit commercial proposé afin de remplir l'exigence de l'article C.08.002(2)(f) du Règlement sur les aliments et drogues, Santé Canada a recommandé la délivrance d'un ANC. En réponse à cet ANC, le promoteur a fourni des renseignements adéquats ainsi que des preuves suffisantes pour traiter tous les problèmes relevés dans l'ANC. La présentation de drogue a alors été acceptée de nouveau en vue de son examen.
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Carbaglu montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées relatives à l'élaboration et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.
Le promoteur a fourni des détails relatifs à la matière de base de l'acide L-glutamique. Des certificats et des lettres d'attestation confirmant que la matière ne vient pas de pays touchés par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ont été fournis; cette matière est donc considérée comme étant propre à l'usage humain.