Sommaire des motifs de décision portant sur Durezol
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Durezol est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Durezol
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Durezol
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Durezol, un produit dont l'ingrédient médicinal est difluprednate. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02415534 - 0,05 % p/v, difluprednate émulsion ophtalmique
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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PM Nº 215431 | 2018-04-13 | Délivrance d'une LNO 2018-07-19 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02415534) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-04-20 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 202552 | 2017-02-03 | Délivrance d'un AC 2017-03-16 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit d'Alcon Canada Inc. à Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Avis de conformité |
PM Nº 181546 | 2015-01-23 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2015-05-06 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit des renseignements sur l'innocuité après la mise en marché. Suite à cette présentation, des changements ont été apportés aux sections Mises en garde et précautions importantes, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Surdosage, et la partie III de la monographie de produit intitulé Renseignements pour le Consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PDN Nº 154517 | 2012-11-20 | Délivrance d'un AC 2013-11-04 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Durezol
SMD émis le : 2013-12-02
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Durezol.
Difluprednate, 0,05 p/v, émulsion, ophtalmique
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02415534
Alcon Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 154517
Le 4 novembre 2013, Santé Canada a émis à l'intention d'Alcon Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Durezol.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Durezol a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'inflammation et des douleurs liées à l'inflammation post-opératoire consécutive à une chirurgie de la cataracte, ainsi qu'au traitement de l'uvéite antérieure endogène.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Durezol, un corticostéroïde oculaire topique, a été autorisé pour le traitement de l'inflammation et des douleurs liées à l'inflammation post-opératoire consécutive à une chirurgie de la cataracte et pour le traitement de l'uvéite antérieure endogène.
Durezol est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, à un composant du contenant ou à d'autres corticostéroïdes. Durezol est également contre-indiqué chez les patients qui présentent une infection de l'œil, soupçonnée ou confirmée : maladie virale de la cornée ou de la conjonctive, comme une kératite épithéliale due au virus Herpes Simplex (kératite dendritique), une vaccine ou la varicelle, infection de l'œil non traitée, infection mycobactérienne de l'œil, ou maladie fongique des structures oculaires. Durezol a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Durezol, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Aucune différence n'a été observée entre les patients jeunes et âgés en ce qui a trait à l'innocuité ou à l'efficacité de Durezol.
L'innocuité et l'efficacité de Durezol n'ont pas été établies chez les enfants présentant une uvéite antérieure endogène. Durezol a été étudié chez 39 enfants âgés entre 28 jours et trois ans qui présentaient une inflammation consécutive à une chirurgie de la cataracte. Le profil d'innocuité de Durezol, administré quatre fois par jour pendant 14 jours, est jugé acceptable chez ces enfants. L'efficacité chez les enfants n'a pas été établie contre l'inflammation post-opératoire consécutive à une chirurgie de la cataracte.
Durezol (0,05 % p/v, de difluprednate) se présente sous forme d'émulsion ophtalmique. En plus de l'ingrédient médicinal, le difluprednate, l'émulsion contient de l'acide borique, de l'huile de ricin, de la glycérine, de l'acétate de sodium, de l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA) de sodium, de l'hydroxyde de sodium, du polysorbate 80, de l'acide sorbique et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Durezol approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Durezol a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Durezol a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'inflammation et des douleurs liées à l'inflammation post-opératoire consécutive à une chirurgie de la cataracte, ainsi qu'au traitement de l'uvéite antérieure endogène.
L'inflammation et les douleurs associées aux chirurgies oculaires, malgré leur durée généralement limitée à deux à trois semaines, sont désagréables pour le patient et peuvent mener à des complications parfois graves. L'uvéite antérieure endogène est une inflammation de la partie antérieure de l'œil. Cette atteinte est généralement récurrente, avec parfois des complications pouvant menacer la vue. Pour ces deux affections, le traitement de base dans la pratique courante consiste à utiliser des corticostéroïdes oculaires topiques. Pour lutter contre l'inflammation consécutive à la chirurgie de la cataracte, les autres options thérapeutiques sont notamment d'autres types de corticostéroïdes et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Durezol s'est révélé efficace pour le traitement de l'inflammation et des douleurs liées à l'inflammation post-opératoire consécutive à une chirurgie de la cataracte et pour le traitement de l'uvéite antérieure endogène. L'autorisation de mise en marché est fondée sur quatre études pivotales de phase III : deux études identiques contrôlées par placebo menée chez des patients présentant une inflammation oculaire consécutive à une chirurgie de la cataracte, et deux études de non infériorité réalisées chez des patients atteints d'uvéite antérieure endogène.
Dans les deux études pivotales regroupées portant sur l'inflammation après chirurgie de la cataracte, on a constaté une proportion largement plus importante de patients ayant une numération cellulaire nulle dans la chambre antérieure (CA) et/ou aucune douleur ni gêne chez les sujets ayant reçu Durezol qu'avec le placebo. Le bienfait clinique de Durezol a été constaté au jour 8, et au jour 15 il y avait atteint un écart d'environ 25 à 30 % dans le nombre de patients en bénéficiant, soit un écart significatif sur les plans statistique et clinique en faveur du produit à l'étude. Ce bienfait semble s'être maintenu après le 15e jour. De plus, une proportion bien plus grande de patients a suivi l'étude jusqu'au bout dans le groupe Durezol que dans le groupe placebo (90 % contre 56 %), et le taux d'abandon en raison d'un manque d'efficacité était bien moins élevé dans le groupe Durezol que dans le groupe placebo (3 % contre 40 %).
Dans les deux études pivotales sur l'uvéite, les patients ont été randomisés afin de recevoir une suspension ophtalmique de Durezol ou bien d'acétate de prednisolone à 1 % (le traitement standard de l'uvéite antérieure). Afin d'étayer la diminution de l'inflammation avec Durezol, on a évalué la proportion de patients présentant une numération cellulaire nulle dans la CA; les résultats obtenus n'ont pas affiché de différence significative sur le plan statistique entre les patients ayant reçu Durezol et ceux ayant reçu le placebo. Les résultats de ces études montrent que Durezol administré quatre fois par jour n'est pas inférieur à la suspension ophtalmique d'acétate de prednisolone à 1 % administrée huit fois par jour, et que Durezol présente un avantage clinique par rapport à la prednisolone, en ce qu'il existe moins de risques d'échec thérapeutique dû à un manque d'efficacité.
Les risques liés à l'utilisation de stéroïdes ophtalmiques topiques sont bien connus, notamment l'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO), la formation de cataractes, les retards de cicatrisation et la baisse de la résistance aux infections. On sait que les patients ayant des antécédents de glaucome ou d'hypertension oculaire (PIO ≥ 24 mm Hg dans l'œil étudié et des antécédents d'élévation de la PIO due à des stéroïdes (exclus des études cliniques) sont susceptibles de développer une augmentation de la PIO lorsqu'ils reçoivent des corticostéroïdes. Les risques susmentionnés figurent dans la partie Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Durezol. La surveillance régulière de la PIO devrait commencer dès le début du traitement par Durezol.
Les événements indésirables (EI) relevés dans les études étaient généralement légers à modérés, et attendus avec un traitement oculaire par corticostéroïdes. Les EI étaient gérables lorsqu'ils étaient détectés rapidement et traités correctement. Les EI très courants étaient la kératite ponctuée et l'augmentation de la PIO. Aucun des événements indésirables graves relevés dans les études pivotales n'ont été jugés dus au médicament à l'étude.
Alcon Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Durezol. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.
Pour conclure, l'innocuité et l'efficacité de Durezol sont étayées par des études cliniques pivotales acceptables fondées sur des paramètres d'efficacité clinique convenables. Le profil d'innocuité de Durezol correspond aux effets toxicologiques, au profil d'innocuité clinique et aux EI attendus chez les animaux. Aucun signe d'exposition systémique significative sur le plan clinique n'a été relevé. Durezol présente un rapport global entre les avantages et les risques favorable aux indications d'inflammation consécutive à une chirurgie de cataracte et d'uvéite antérieure endogène dans la population étudiée, comme le montrent les données sur l'innocuité et l'efficacité examinées dans cette Présentation de drogue nouvelle.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Durezol?
Étapes importantes de la présentation: Durezol
Étape importante de la présentation | Date |
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Dépôt de la présentation : | 2012-11-20 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2013-01-08 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2013-09-20 |
Évaluation clinique terminée : | 2013-10-21 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2013-10-25 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2013-11-04 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Durezol est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le difluprednate (l'ingrédient médicinal de Durezol) est un agoniste du récepteur des glucocorticoïdes, un dérivé difluoré de la prednisolone, qui possède une action anti-inflammatoire.
In vivo, le difluprednate subit une désacétylation en 6α, 9-difluoroprednisolone 17-butyrate (DFB), un métabolite actif du difluprednate. Les études de pharmacocinétique clinique sur le difluprednate (0,01 % ou 0,05 %) après instillation de deux gouttes quatre fois par jour (4x/j) pendant sept jours ont montré que les taux de DFB dans le sang sont inférieurs au seuil de quantification (50 ng/mL) lors de toutes les évaluations chez tous les sujets, ce qui indique que l'absorption systémique du difluprednate après instillation oculaire de Durezol est limitée.
D'après deux études (l'une menée chez des adultes et l'autre chez des enfants), on a constaté des signes indiquant que l'application cutanée de difluprednate peut causer une certaine suppression des fonctions corticosurrénales. C'est un effet pertinent en cas d'application cutanée chronique, mais probablement pas pour l'administration oculaire, notamment pour les utilisations à court terme (14 jours, ± 14 jours de diminution progressive). On n'a relevé aucun signe d'effet systémique de corticostéroïde significatif sur le plan clinique après l'administration d'une goutte de Durezol 4x/j pendant sept jours. Il est peu probable que l'utilisation à court terme de Durezol (14 jours ± 14 jours de diminution progressive) entraîne des effets systémiques significatifs.
Globalement, les données pharmacologiques ainsi que les données cliniques appuient l'usage de Durezol pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Durezol approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Durezol a été démontrée dans le cadre de quatre études pivotales, deux sur le traitement de l'inflammation post-opératoire et deux sur l'uvéite antérieure endogène.
Inflammation post-opératoire
Les deux études pivotales (études 002a et 002b) étaient des études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo. Au total, 219 patients atteints d'inflammation oculaire consécutive à une chirurgie de cataracte (numération cellulaire dans la chambre antérieure ≥ 11) ont été randomisés afin de recevoir Durezol ou bien un placebo. Les sujets n'avaient pas d'antécédents de glaucome, d'hypertension oculaire, d'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO) suite à une prise de stéroïdes, ni d'abrasion ou d'ulcération cornéenne, et ils présentaient une PIO < 24 mm Hg au jour 1 suivant la chirurgie. Les patients ont reçu une goutte, soit deux fois par jour (2x/j), soit quatre fois par jour (4x/j), de Durezol ou de placebo (en commençant un jour après la chirurgie) pendant 14 jours, avec ensuite une période de diminution progressive allant jusqu'à 14 jours supplémentaires. Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients présentant une numération de cellules inflammatoires dans la chambre antérieure (CA) = 0. Le principal paramètre secondaire était la proportion de patients n'éprouvant aucune douleur ou aucune gêne.
Les données regroupées provenant des deux études pivotales montrent que Durezol s'est révélé efficace pour réduire l'inflammation et les douleurs oculaires chez les patients après une chirurgie de la cataracte. Les résultats sur l'efficacité ont été calculés sans utiliser la méthode LOCF de la dernière observation rapportée (sans LOCF) et avec cette méthode (avec LOCF). Après huit jours d'administration 4x/j de Durezol, la proportion de patients ayant une numération cellulaire nulle dans la CA était plus importante de façon significative sur le plan statistique avec Durezol (22 % sans LOCF, 22 % avec LOCF) par rapport au placebo (10 % sans LOCF, 8 % avec LOCF), avec un écart de proportions significatif sur plan statistique de 14 % sans LOCF (15 % avec LOCF). Au jour 15, le bienfait était plus proéminent, avec une différence de proportions de 25 % sans LOCF (30 % avec LOCF) en faveur de Durezol. Dans les deux études, les résultats sur l'efficacité étaient significatifs sur le plan statistique en utilisant la méthode LOCF. Sans utiliser LOCF, la supériorité de Durezol était significative sur le plan statistique, sauf au jour 8 de l'étude 002a, alors que les différences entre les taux des groupes de traitement n'étaient pas significatives (11 %, p = 0,09). Ce résultat est jugé acceptable étant donné que l'on considère que cette seule divergence entre les résultats avec LOCF ou sans LOCF est probablement due au taux plus élevé d'abandon de l'étude par les patients du groupe placebo en raison du manque d'efficacité. De plus, les résultats regroupés sont nettement en faveur de Durezol, de façon significative sur le plan statistique aux jours 8 et 15. Les résultats fondés sur l'ensemble de données obtenues selon le protocole correspondaient généralement à ceux obtenus dans la population en intention de traiter.
On a constaté une proportion considérablement plus élevée de patients n'ayant aucune douleur avec Durezol qu'avec le placebo dans les deux études au jour 8, avec ou sans utiliser la méthode LOCF. Au jour 15, les écarts entre les taux de résolution de la douleur étaient également tous significatifs sur le plan statistique en faveur de Durezol, sauf l'étude 002b sans LOCF. Cette unique divergence mineure dans les résultats avec ou sans LOCF est potentiellement liée au taux d'abandon de l'étude plus élevé dans le groupe placebo en raison du manque d'efficacité. Dans les données regroupées, on a constaté au jour 8, avec LOCF, que les taux de patients n'éprouvant pas de douleur étaient plus importants, et ce, de façon significative sur le plan statistique, avec Durezol 4x/j (58 %) qu'avec le placebo (27 %), soit un écart de 31 %. Au jour 15, 63 % des patients ayant reçu Durezol n'éprouvaient aucune douleur ou gêne, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo. L'écart entre les taux est de 28 % avec LOCF. Le bienfait de Durezol a commencé dès le jour 3 (20 %).
En utilisant le même ensemble de données avec LOCF, la proportion de patients ayant une numération cellulaire dans la CA = 0 et n'éprouvant pas de douleur était plus élevée, et ce, de façon significative sur le plan statistique, avec Durezol (15 % le jour 8, 32 % le jour 15) qu'avec le placebo (6 % le jour 8, 7 % le jour 15), avec un écart de taux de 9,5 % le jour 8 et de 25 % le jour 15.
Globalement, les données sur l'efficacité des deux études pivotales (002a et 002b) ont fourni des preuves acceptables étayant l'efficacité de Durezol pour le traitement de l'inflammation oculaire consécutive à une chirurgie de la cataracte. L'indication proposée, formulée ainsi : « pour le traitement de l'inflammation et des douleurs liées à la chirurgie oculaire », a été modifiée en une formulation plus restreinte : « pour le traitement de l'inflammation et des douleurs liées à l'inflammation post-opératoire consécutive à une chirurgie de la cataracte » de manière à mieux refléter les deux études pivotales.
Uvéite antérieure endogène
Les deux études pivotales (études C-10-034 et 001) étaient des études de phase III de non-infériorité, randomisées, à double insu et contrôlées par comparateur actif. Au total, 200 patients atteints d'uvéite antérieure endogène ont été randomisés afin de recevoir Durezol ou bien une solution ophtalmique de prednisolone à 1 %. En tout, 106 patients ont reçu Durezol 4x/j. La population évaluable selon le protocole utilisée pour l'analyse de l'efficacité (non-infériorité) comprenait 180 patients (94 recevant Durezol et 86 recevant de la prednisolone). Les patients atteints d'une uvéite antérieure endogène légère à modérée ont reçu Durezol à 0,05 % 4x/j ou bien de la prednisolone 8x/j pendant 14 jours. Après 14 jours, on a réduit le traitement progressivement pendant 14 jours. Après cette période de diminution progressive (jusqu'au jour 28), le traitement a été poursuivi ou non, à la discrétion du médecin, pendant une période supplémentaire de 14 jours.
Le paramètre primaire d'efficacité dans les deux études était la variation par rapport au début de l'étude du Tyndall cellulaire dans la chambre antérieure (CA) au jour 14 entre l'émulsion ophtalmique de Durezol à 0,05 % et la suspension ophtalmique de prednisolone à 1 %. Le Tyndall cellulaire dans la CA était déterminé selon une échelle à cinq unités allant de 0 (≤ 1 cellules) à 4 (> 50 cellules). On a utilisé une marge de non-infériorité de 0,5 unité, c'est-à-dire que la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % bilatéral devait être inférieure à 0,5 pour établir la non-infériorité.
Dans les deux études, on a trouvé que Durezol était non inférieur à la prednisolone au jour 14. On a atteint cette conclusion d'après l'analyse des études C-10-034 et 001, montrant que la limite supérieure de l'IC à 95 % bilatéral était inférieure à 0,5 unité en ce qui concerne l'écart dans la variation moyenne par rapport au début de l'étude. On a déterminé que l'administration 4x/j de Durezol à 0,05 % était non inférieure à celle de la suspension ophtalmique de prednisolone à 1 % 8x/j, avec dans l'étude C-10-034 une réduction moyenne du Tyndall cellulaire dans la CA de 2,2 dans le groupe Durezol et de 2 dans le groupe prednisolone (limite supérieure de l'IC à 95 % concernant l'écart entre les moyennes : 0,09), et dans l'étude 001 de 2,1 dans le groupe Durezol et de 1,9 dans le groupe prednisolone (degré de confiance supérieur à 95 % : 0,22). Ces résultats représentent une amélioration d'environ 2 grades Tyndall entre le début de l'étude et le jour 14 dans les deux groupes de traitement. Les résultats obtenus pour cette mesure dans la population évaluable selon le protocole sont étayés par des résultats quasi-identiques dans la population en intention de traiter dans les deux études. Pour les deux populations, on a utilisé la méthode LOCF afin d'inscrire les données manquantes.
Certains des résultats secondaires sur l'efficacité sont indiqués ci-dessous :
- La proportion de patients dont la CA était libre de cellules inflammatoires (numération = 0) était relativement plus importante dans le groupe Durezol que dans le groupe prednisolone sur de nombreux points; toutefois, les résultats n'étaient pas significatifs sur le plan statistique.
- Lors de toutes les évaluations dans les études C-10-034 et 001, aucune différence significative n'a été relevée entre les groupes de traitement dans la variation moyenne du Tyndall protéique (ou flare) dans la CA par rapport au début de l'étude.
Globalement, les données sur l'efficacité des deux études pivotales (C-10-034 et 001) ont fourni des preuves acceptables étayant l'efficacité de Durezol pour le traitement de l'uvéite antérieure endogène.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Durezol approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
En tout, 541 patients ont reçu Durezol dans le cadre de cinq études sur l'uvéite (dont deux études pivotales : C-10-034 et 001) et de six études sur l'inflammation post-opératoire après chirurgie de la cataracte (dont deux études pivotales, 002a et 002b). Parmi ces patients, 39 ont participé à une étude pédiatrique (C-10-004) portant sur l'inflammation consécutive à une chirurgie de la cataracte. Les patients ont reçu Durezol 4x/j pendant au moins 14 jours, suivis d'une période de diminution progressive (en réduisant de moitié le nombre de doses par jour à chaque étape selon l'avis du médecin). Les études pivotales sont également décrites dans la partie Efficacité clinique.
Dans les deux études pivotales sur l'uvéite, les patients atteints d'une uvéite légère à modérée ont reçu Durezol à 0,05 % 4x/j ou bien de la prednisolone 8x/j pendant 14 jours. Le regroupement des deux études a montré que la plupart des événements indésirables étaient de nature oculaire et plus fréquents dans l'œil étudié chez les patients ayant reçu Durezol par rapport à la prednisolone (46 % contre 39 %). Durezol a causé un plus grand nombre de troubles oculaires que la prednisolone (41,5 % contre 35 %). Les EI très courants (≥ 10 %) étaient la kératite ponctuée et l'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO). Les EI courants (entre 1 % et < 10 %) étaient l'irritation oculaire, la présence d'un Tyndall protéique (ou flare) dans la chambre antérieure, sécheresse oculaire, œdème cornéen et cécité transitoire. Les EI courants avec Durezol à des fréquences similaires à la prednisolone étaient les suivants : iridocyclite, hyperhémie conjonctivale, hyperhémie limbique, uvéite, baisse de l'acuité visuelle, inflammation de la chambre antérieure, iritis et photophobie. Dans les études pivotales, on a constaté des événements indésirables graves (EIG) chez trois patients (2,8 %) : rétinite nécrosante, hypertension et douleurs thoraciques (non cardiaques). Dans les études supplémentaires sur l'uvéite, on a observé des EIG chez deux patients (2,1 %) : rétinite nécrosante et monoarthrite. Aucun de ces événements n'a été jugé lié au médicament à l'étude par les chercheurs. Dans le groupe Durezol, deux patients (1 %) ont arrêté le médicament à l'étude en raison d'EI, contre six sujets (6,4 %) dans le groupe prednisolone. Les événements survenus avec Durezol étaient les suivants : rétinite nécrosante et sinusite, asthénie, malaise et nausées. Ces événements n'ont pas été jugés graves.
Dans les deux études pivotales sur l'inflammation post-opératoire, des patients présentant une inflammation oculaire suite à une chirurgie de la cataracte ont été randomisés afin de recevoir Durezol ou un placebo. En regroupant les résultats des deux études pivotales, on a constaté des EI oculaires chez 51,4 % des patients ayant reçu Durezol 4x/j contre 80,9 % de ceux ayant reçu le placebo. Les réactions indésirables oculaires les plus courantes avec Durezol 4x/j étaient notamment les suivantes : œdème cornéen et conjonctival, hyperhémie ciliaire et conjonctivale, douleurs oculaires, photophobie, opacification de la capsule postérieure, cellules inflammatoires dans la chambre antérieure, Tyndall protéique (ou flare) de la chambre antérieure et blépharite.
Les augmentations de PIO constatées étaient nettement liées à Durezol. On a signalé une augmentation de la PIO en tant qu'EI (ce qui correspond à des augmentations importantes, significatives sur le plan clinique, ≥ 10 mm Hg) chez 2 à 3 % des patients ayant reçu Durezol et 1 % de ceux ayant reçu le placebo. On a mesuré une augmentation de la PIO ≥ 8 mm Hg chez 13 % des patients ayant reçu Durezol contre 4 % de ceux ayant reçu le placebo.
On a constaté des EI graves chez cinq patients (2,3 %) ayant reçu Durezol et chez deux patients (0,9 %) ayant reçu le placebo; toutefois, aucun de ces événements n'étaient de nature oculaire (céphalées, pneumonie, infection urinaire, déshydratation, fibrillation auriculaire) ni jugé lié au médicament à l'étude (aucun arrêt n'a été requis). Aucun événement significatif d'opacification du cristallin n'a été relevé, probablement en raison de la durée relativement courte du traitement. Le promoteur n'a signalé aucun problème de modification de l'acuité visuelle, des paramètres du fond de l'œil, du statut des éventuelles infections oculaires et des autres signes oculaires.
Dans une étude clinique distincte (C-10-004), Durezol a été étudié chez 39 enfants âgés entre 28 jours et trois ans qui présentaient une inflammation consécutive à une chirurgie de la cataracte. Les patients du groupe témoin ont reçu une suspension ophtalmique d'acétate de prednisolone à 1 %. Les réactions défavorables au médicament étaient notamment l'augmentation de la PIO (deux patients, dont un cas grave) et l'œdème cornéen (un patient). Aucun problème d'innocuité significatif n'a été relevé dans l'étude pédiatrique de taille réduite. Le profil d'innocuité de Durezol, administré quatre fois par jour pendant 14 jours et diminué progressivement par la suite, est jugé acceptable chez ces enfants.
Les autres études cliniques ont fourni des renseignements de qualité ou d'intérêt moindres, mais qui correspondaient dans l'ensemble aux résultats des études pivotales. Dans les études à l'appui, les EI les plus fréquents étaient l'augmentation de la PIO et la kératite ponctuée. Les taux plasmatiques de cortisol mesurés chez 201 patients dans différentes études n'ont pas soulevé de préoccupation significative (seul un cas de cortisol élevé a été considéré comme étant lié au Durezol). Aucune analyse des interactions entre le médicament et les caractéristiques démographiques n'a été réalisée, mais les données recueillies sur l'innocuité et les EI à ce jour ne montrent aucun problème d'innocuité dans les sous-populations cliniques ni dans l'utilisation concomitante des médicaments habituellement administrés après une intervention chirurgicale (comme des antibiotiques).
Au total, 4,1 millions d'unités de Durezol ont été vendues ou distribuées aux États-Unis depuis 2008. Durant cette expérience post-commercialisation de quatre ans, aucun événement singulier pouvant indiquer un problème général lié au produit n'a été relevé, ni aucun problème ou aucune tendance représentant une nouvelle préoccupation.
Globalement, le profil d'innocuité de Durezol dans la population de l'étude correspond au profil attendu pour un corticostéroïde oculaire topique. La monographie de produit approuvée de Durezol présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Durezol approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études non cliniques de pharmacologie et de toxicologie appuient l'utilisation de Durezol pour le traitement de l'inflammation et des douleurs liées à l'inflammation post-opératoire consécutive à une chirurgie de la cataracte, ainsi qu'au traitement de l'uvéite antérieure endogène.
Les études de pharmacodynamique primaire ont montré que le difluprednate, l'ingrédient médicinal de Durezol, présente des effets anti-inflammatoires importants dans des modèles de rat et de lapin inoculés avec une uvéite, et qu'il est rapidement transféré aux tissus oculaires (humeur aqueuse, iris et corps cilié) après instillation conjonctivale.
Le difluprednate n'a pas causé de réaction indésirable locale dans l'œil des chiens et des lapins testés, mais compte tenu de la classe pharmacothérapeutique (glucocorticostéroïdes), on devrait contrôler chez les patients recevant Durezol l'apparition de signes d'augmentation de la pression intraoculaire, de cataracte ou d'autres réactions indésirables.
Les effets systémiques du difluprednate sur le système immunitaire, le cortex surrénal, le thymus et le foie, bien que préoccupants, correspondent aux effets attendus avec les glucocorticostéroïdes et ne sont pas propres au médicament à l'étude. Ces événements se sont produits à des marges d'exposition suffisamment élevées pour ne pas poser de préoccupation particulière. Ils doivent toutefois être pris en compte en cas d'utilisation clinique prolongée.
Le difluprednate a causé une mortalité embryofœtale, un retard de la croissance fœtale ainsi que diverses malformations externes chez le lapin après administration durant l'organogenèse. On estime par conséquent que le difluprednate est tératogène chez le lapin. Cette constatation n'est pas jugée propre au difluprednate; il s'agit plutôt d'un effet connu des glucocorticostéroïdes chez de nombreuses espèces animales. Comme avec les autres glucocorticostéroïdes, Durezol ne devrait donc être utilisé chez les femmes enceintes que si les bienfaits pour la mère dépassent les risques pour le fœtus.
La monographie de produit de Durezol présente les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Durezol approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Durezol montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques).
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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DUREZOL | 02415534 | NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC | Difluprednate 0.05 % / p/v |