Sommaire des motifs de décision portant sur Durezol

Pharmacologie clinique

Le difluprednate (l'ingrédient médicinal de Durezol) est un agoniste du récepteur des glucocorticoïdes, un dérivé difluoré de la prednisolone, qui possède une action anti-inflammatoire.

In vivo, le difluprednate subit une désacétylation en 6α, 9-difluoroprednisolone 17-butyrate (DFB), un métabolite actif du difluprednate. Les études de pharmacocinétique clinique sur le difluprednate (0,01 % ou 0,05 %) après instillation de deux gouttes quatre fois par jour (4x/j) pendant sept jours ont montré que les taux de DFB dans le sang sont inférieurs au seuil de quantification (50 ng/mL) lors de toutes les évaluations chez tous les sujets, ce qui indique que l'absorption systémique du difluprednate après instillation oculaire de Durezol est limitée.

D'après deux études (l'une menée chez des adultes et l'autre chez des enfants), on a constaté des signes indiquant que l'application cutanée de difluprednate peut causer une certaine suppression des fonctions corticosurrénales. C'est un effet pertinent en cas d'application cutanée chronique, mais probablement pas pour l'administration oculaire, notamment pour les utilisations à court terme (14 jours, ± 14 jours de diminution progressive). On n'a relevé aucun signe d'effet systémique de corticostéroïde significatif sur le plan clinique après l'administration d'une goutte de Durezol 4x/j pendant sept jours. Il est peu probable que l'utilisation à court terme de Durezol (14 jours ± 14 jours de diminution progressive) entraîne des effets systémiques significatifs.

Globalement, les données pharmacologiques ainsi que les données cliniques appuient l'usage de Durezol pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Durezol approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Durezol a été démontrée dans le cadre de quatre études pivotales, deux sur le traitement de l'inflammation post-opératoire et deux sur l'uvéite antérieure endogène.

Inflammation post-opératoire

Les deux études pivotales (études 002a et 002b) étaient des études de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo. Au total, 219 patients atteints d'inflammation oculaire consécutive à une chirurgie de cataracte (numération cellulaire dans la chambre antérieure ≥ 11) ont été randomisés afin de recevoir Durezol ou bien un placebo. Les sujets n'avaient pas d'antécédents de glaucome, d'hypertension oculaire, d'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO) suite à une prise de stéroïdes, ni d'abrasion ou d'ulcération cornéenne, et ils présentaient une PIO < 24 mm Hg au jour 1 suivant la chirurgie. Les patients ont reçu une goutte, soit deux fois par jour (2x/j), soit quatre fois par jour (4x/j), de Durezol ou de placebo (en commençant un jour après la chirurgie) pendant 14 jours, avec ensuite une période de diminution progressive allant jusqu'à 14 jours supplémentaires. Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients présentant une numération de cellules inflammatoires dans la chambre antérieure (CA) = 0. Le principal paramètre secondaire était la proportion de patients n'éprouvant aucune douleur ou aucune gêne.

Les données regroupées provenant des deux études pivotales montrent que Durezol s'est révélé efficace pour réduire l'inflammation et les douleurs oculaires chez les patients après une chirurgie de la cataracte. Les résultats sur l'efficacité ont été calculés sans utiliser la méthode LOCF de la dernière observation rapportée (sans LOCF) et avec cette méthode (avec LOCF). Après huit jours d'administration 4x/j de Durezol, la proportion de patients ayant une numération cellulaire nulle dans la CA était plus importante de façon significative sur le plan statistique avec Durezol (22 % sans LOCF, 22 % avec LOCF) par rapport au placebo (10 % sans LOCF, 8 % avec LOCF), avec un écart de proportions significatif sur plan statistique de 14 % sans LOCF (15 % avec LOCF). Au jour 15, le bienfait était plus proéminent, avec une différence de proportions de 25 % sans LOCF (30 % avec LOCF) en faveur de Durezol. Dans les deux études, les résultats sur l'efficacité étaient significatifs sur le plan statistique en utilisant la méthode LOCF. Sans utiliser LOCF, la supériorité de Durezol était significative sur le plan statistique, sauf au jour 8 de l'étude 002a, alors que les différences entre les taux des groupes de traitement n'étaient pas significatives (11 %, p = 0,09). Ce résultat est jugé acceptable étant donné que l'on considère que cette seule divergence entre les résultats avec LOCF ou sans LOCF est probablement due au taux plus élevé d'abandon de l'étude par les patients du groupe placebo en raison du manque d'efficacité. De plus, les résultats regroupés sont nettement en faveur de Durezol, de façon significative sur le plan statistique aux jours 8 et 15. Les résultats fondés sur l'ensemble de données obtenues selon le protocole correspondaient généralement à ceux obtenus dans la population en intention de traiter.

On a constaté une proportion considérablement plus élevée de patients n'ayant aucune douleur avec Durezol qu'avec le placebo dans les deux études au jour 8, avec ou sans utiliser la méthode LOCF. Au jour 15, les écarts entre les taux de résolution de la douleur étaient également tous significatifs sur le plan statistique en faveur de Durezol, sauf l'étude 002b sans LOCF. Cette unique divergence mineure dans les résultats avec ou sans LOCF est potentiellement liée au taux d'abandon de l'étude plus élevé dans le groupe placebo en raison du manque d'efficacité. Dans les données regroupées, on a constaté au jour 8, avec LOCF, que les taux de patients n'éprouvant pas de douleur étaient plus importants, et ce, de façon significative sur le plan statistique, avec Durezol 4x/j (58 %) qu'avec le placebo (27 %), soit un écart de 31 %. Au jour 15, 63 % des patients ayant reçu Durezol n'éprouvaient aucune douleur ou gêne, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo. L'écart entre les taux est de 28 % avec LOCF. Le bienfait de Durezol a commencé dès le jour 3 (20 %).

En utilisant le même ensemble de données avec LOCF, la proportion de patients ayant une numération cellulaire dans la CA = 0 et n'éprouvant pas de douleur était plus élevée, et ce, de façon significative sur le plan statistique, avec Durezol (15 % le jour 8, 32 % le jour 15) qu'avec le placebo (6 % le jour 8, 7 % le jour 15), avec un écart de taux de 9,5 % le jour 8 et de 25 % le jour 15.

Globalement, les données sur l'efficacité des deux études pivotales (002a et 002b) ont fourni des preuves acceptables étayant l'efficacité de Durezol pour le traitement de l'inflammation oculaire consécutive à une chirurgie de la cataracte. L'indication proposée, formulée ainsi : « pour le traitement de l'inflammation et des douleurs liées à la chirurgie oculaire », a été modifiée en une formulation plus restreinte : « pour le traitement de l'inflammation et des douleurs liées à l'inflammation post-opératoire consécutive à une chirurgie de la cataracte » de manière à mieux refléter les deux études pivotales.

Uvéite antérieure endogène

Les deux études pivotales (études C-10-034 et 001) étaient des études de phase III de non-infériorité, randomisées, à double insu et contrôlées par comparateur actif. Au total, 200 patients atteints d'uvéite antérieure endogène ont été randomisés afin de recevoir Durezol ou bien une solution ophtalmique de prednisolone à 1 %. En tout, 106 patients ont reçu Durezol 4x/j. La population évaluable selon le protocole utilisée pour l'analyse de l'efficacité (non-infériorité) comprenait 180 patients (94 recevant Durezol et 86 recevant de la prednisolone). Les patients atteints d'une uvéite antérieure endogène légère à modérée ont reçu Durezol à 0,05 % 4x/j ou bien de la prednisolone 8x/j pendant 14 jours. Après 14 jours, on a réduit le traitement progressivement pendant 14 jours. Après cette période de diminution progressive (jusqu'au jour 28), le traitement a été poursuivi ou non, à la discrétion du médecin, pendant une période supplémentaire de 14 jours.

Le paramètre primaire d'efficacité dans les deux études était la variation par rapport au début de l'étude du Tyndall cellulaire dans la chambre antérieure (CA) au jour 14 entre l'émulsion ophtalmique de Durezol à 0,05 % et la suspension ophtalmique de prednisolone à 1 %. Le Tyndall cellulaire dans la CA était déterminé selon une échelle à cinq unités allant de 0 (≤ 1 cellules) à 4 (> 50 cellules). On a utilisé une marge de non-infériorité de 0,5 unité, c'est-à-dire que la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % bilatéral devait être inférieure à 0,5 pour établir la non-infériorité.

Dans les deux études, on a trouvé que Durezol était non inférieur à la prednisolone au jour 14. On a atteint cette conclusion d'après l'analyse des études C-10-034 et 001, montrant que la limite supérieure de l'IC à 95 % bilatéral était inférieure à 0,5 unité en ce qui concerne l'écart dans la variation moyenne par rapport au début de l'étude. On a déterminé que l'administration 4x/j de Durezol à 0,05 % était non inférieure à celle de la suspension ophtalmique de prednisolone à 1 % 8x/j, avec dans l'étude C-10-034 une réduction moyenne du Tyndall cellulaire dans la CA de 2,2 dans le groupe Durezol et de 2 dans le groupe prednisolone (limite supérieure de l'IC à 95 % concernant l'écart entre les moyennes : 0,09), et dans l'étude 001 de 2,1 dans le groupe Durezol et de 1,9 dans le groupe prednisolone (degré de confiance supérieur à 95 % : 0,22). Ces résultats représentent une amélioration d'environ 2 grades Tyndall entre le début de l'étude et le jour 14 dans les deux groupes de traitement. Les résultats obtenus pour cette mesure dans la population évaluable selon le protocole sont étayés par des résultats quasi-identiques dans la population en intention de traiter dans les deux études. Pour les deux populations, on a utilisé la méthode LOCF afin d'inscrire les données manquantes.

Certains des résultats secondaires sur l'efficacité sont indiqués ci-dessous :

• La proportion de patients dont la CA était libre de cellules inflammatoires (numération = 0) était relativement plus importante dans le groupe Durezol que dans le groupe prednisolone sur de nombreux points; toutefois, les résultats n'étaient pas significatifs sur le plan statistique.
• Lors de toutes les évaluations dans les études C-10-034 et 001, aucune différence significative n'a été relevée entre les groupes de traitement dans la variation moyenne du Tyndall protéique (ou flare) dans la CA par rapport au début de l'étude.

Globalement, les données sur l'efficacité des deux études pivotales (C-10-034 et 001) ont fourni des preuves acceptables étayant l'efficacité de Durezol pour le traitement de l'uvéite antérieure endogène.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Durezol approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

En tout, 541 patients ont reçu Durezol dans le cadre de cinq études sur l'uvéite (dont deux études pivotales : C-10-034 et 001) et de six études sur l'inflammation post-opératoire après chirurgie de la cataracte (dont deux études pivotales, 002a et 002b). Parmi ces patients, 39 ont participé à une étude pédiatrique (C-10-004) portant sur l'inflammation consécutive à une chirurgie de la cataracte. Les patients ont reçu Durezol 4x/j pendant au moins 14 jours, suivis d'une période de diminution progressive (en réduisant de moitié le nombre de doses par jour à chaque étape selon l'avis du médecin). Les études pivotales sont également décrites dans la partie Efficacité clinique.

Dans les deux études pivotales sur l'uvéite, les patients atteints d'une uvéite légère à modérée ont reçu Durezol à 0,05 % 4x/j ou bien de la prednisolone 8x/j pendant 14 jours. Le regroupement des deux études a montré que la plupart des événements indésirables étaient de nature oculaire et plus fréquents dans l'œil étudié chez les patients ayant reçu Durezol par rapport à la prednisolone (46 % contre 39 %). Durezol a causé un plus grand nombre de troubles oculaires que la prednisolone (41,5 % contre 35 %). Les EI très courants (≥ 10 %) étaient la kératite ponctuée et l'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO). Les EI courants (entre 1 % et < 10 %) étaient l'irritation oculaire, la présence d'un Tyndall protéique (ou flare) dans la chambre antérieure, sécheresse oculaire, œdème cornéen et cécité transitoire. Les EI courants avec Durezol à des fréquences similaires à la prednisolone étaient les suivants : iridocyclite, hyperhémie conjonctivale, hyperhémie limbique, uvéite, baisse de l'acuité visuelle, inflammation de la chambre antérieure, iritis et photophobie. Dans les études pivotales, on a constaté des événements indésirables graves (EIG) chez trois patients (2,8 %) : rétinite nécrosante, hypertension et douleurs thoraciques (non cardiaques). Dans les études supplémentaires sur l'uvéite, on a observé des EIG chez deux patients (2,1 %) : rétinite nécrosante et monoarthrite. Aucun de ces événements n'a été jugé lié au médicament à l'étude par les chercheurs. Dans le groupe Durezol, deux patients (1 %) ont arrêté le médicament à l'étude en raison d'EI, contre six sujets (6,4 %) dans le groupe prednisolone. Les événements survenus avec Durezol étaient les suivants : rétinite nécrosante et sinusite, asthénie, malaise et nausées. Ces événements n'ont pas été jugés graves.

Dans les deux études pivotales sur l'inflammation post-opératoire, des patients présentant une inflammation oculaire suite à une chirurgie de la cataracte ont été randomisés afin de recevoir Durezol ou un placebo. En regroupant les résultats des deux études pivotales, on a constaté des EI oculaires chez 51,4 % des patients ayant reçu Durezol 4x/j contre 80,9 % de ceux ayant reçu le placebo. Les réactions indésirables oculaires les plus courantes avec Durezol 4x/j étaient notamment les suivantes : œdème cornéen et conjonctival, hyperhémie ciliaire et conjonctivale, douleurs oculaires, photophobie, opacification de la capsule postérieure, cellules inflammatoires dans la chambre antérieure, Tyndall protéique (ou flare) de la chambre antérieure et blépharite.

Les augmentations de PIO constatées étaient nettement liées à Durezol. On a signalé une augmentation de la PIO en tant qu'EI (ce qui correspond à des augmentations importantes, significatives sur le plan clinique, ≥ 10 mm Hg) chez 2 à 3 % des patients ayant reçu Durezol et 1 % de ceux ayant reçu le placebo. On a mesuré une augmentation de la PIO ≥ 8 mm Hg chez 13 % des patients ayant reçu Durezol contre 4 % de ceux ayant reçu le placebo.

On a constaté des EI graves chez cinq patients (2,3 %) ayant reçu Durezol et chez deux patients (0,9 %) ayant reçu le placebo; toutefois, aucun de ces événements n'étaient de nature oculaire (céphalées, pneumonie, infection urinaire, déshydratation, fibrillation auriculaire) ni jugé lié au médicament à l'étude (aucun arrêt n'a été requis). Aucun événement significatif d'opacification du cristallin n'a été relevé, probablement en raison de la durée relativement courte du traitement. Le promoteur n'a signalé aucun problème de modification de l'acuité visuelle, des paramètres du fond de l'œil, du statut des éventuelles infections oculaires et des autres signes oculaires.

Dans une étude clinique distincte (C-10-004), Durezol a été étudié chez 39 enfants âgés entre 28 jours et trois ans qui présentaient une inflammation consécutive à une chirurgie de la cataracte. Les patients du groupe témoin ont reçu une suspension ophtalmique d'acétate de prednisolone à 1 %. Les réactions défavorables au médicament étaient notamment l'augmentation de la PIO (deux patients, dont un cas grave) et l'œdème cornéen (un patient). Aucun problème d'innocuité significatif n'a été relevé dans l'étude pédiatrique de taille réduite. Le profil d'innocuité de Durezol, administré quatre fois par jour pendant 14 jours et diminué progressivement par la suite, est jugé acceptable chez ces enfants.

Les autres études cliniques ont fourni des renseignements de qualité ou d'intérêt moindres, mais qui correspondaient dans l'ensemble aux résultats des études pivotales. Dans les études à l'appui, les EI les plus fréquents étaient l'augmentation de la PIO et la kératite ponctuée. Les taux plasmatiques de cortisol mesurés chez 201 patients dans différentes études n'ont pas soulevé de préoccupation significative (seul un cas de cortisol élevé a été considéré comme étant lié au Durezol). Aucune analyse des interactions entre le médicament et les caractéristiques démographiques n'a été réalisée, mais les données recueillies sur l'innocuité et les EI à ce jour ne montrent aucun problème d'innocuité dans les sous-populations cliniques ni dans l'utilisation concomitante des médicaments habituellement administrés après une intervention chirurgicale (comme des antibiotiques).

Au total, 4,1 millions d'unités de Durezol ont été vendues ou distribuées aux États-Unis depuis 2008. Durant cette expérience post-commercialisation de quatre ans, aucun événement singulier pouvant indiquer un problème général lié au produit n'a été relevé, ni aucun problème ou aucune tendance représentant une nouvelle préoccupation.

Globalement, le profil d'innocuité de Durezol dans la population de l'étude correspond au profil attendu pour un corticostéroïde oculaire topique. La monographie de produit approuvée de Durezol présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Durezol approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.