Sommaire des motifs de décision portant sur Sivextro

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Sivextro est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Sivextro

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Sivextro

Mise à jour :

2024-11-18

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Sivextro, un produit dont l'ingrédient médicinal est le phosphate de tédizolid. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postauthorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identifications numériques de drogue (DINs) :

  • DIN 02438623 - 200 mg, phosphate de tédizolid, comprimé, administration orale
  • DIN 02438631 - 200 mg, phosphate de tédizolid, poudre pour solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
DINs 02438623, 02438631 annulés (avant commercialisation) Sans objet Date de cessation 2023-12-15 Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue avant la mise sur le marché. Santé Canada a annulé les DINs conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues.
PM Nº 195563 2016-05-27 Lettre d'annulation reçue
2016-07-28
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour l'MP. La présentation a dépassé le cadre d'un PM. Le promoteur a annulé la présentation afin d'être déposée à nouveau dans la cadre d'un SPDN.
PDN Nº 187248 2015-09-10 Délivrance d'un AC
2015-10-08
Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Cubist Pharmaceuticals Canada, Inc. à Merck Canada Inc. Avis de conformité délivré.
PDN Nº 173603 2014-04-01 Délivrance d'un AC
2015-03-17
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Sivextro

SMD émis le : 2015-04-30

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Sivextro.

Phosphate de tédizolid
200 mg, comprimé, voie orale;
200 mg/flacon, poudre pour solution, injection intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02438623 - 200 mg tablet
  • 02438631 - 200 mg/vial, powder for solution

Cubist Pharmaceuticals Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 173603

 

Le 17 mars 2015, Santé Canada a émis à l'intention de Cubist Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Sivextro.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Sivextro a un profil avantages/risques favorable au traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (IBAPSC) dues aux souches sensibles des micro-organismes à gram positif ci-dessous chez les adultes de 18 ans et plus :

  • Staphylococcus aureus (y compris s'il est résistant à la méthicilline)
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
  • Groupe Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus)

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Sivextro, un agent antibactérien, a été autorisé pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (IBAPSC) dues aux souches sensibles des micro-organismes à gram positif ci-dessous chez les adultes de 18 ans et plus :

  • Staphylococcus aureus (y compris la forme résistante à la méthicilline)
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
  • Groupe Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus).

Sivextro n'a aucun effet sur les bactéries à Gram négatif qui sont souvent associées aux IBAPSC. Un traitement d'association peut donc être indiqué sur le plan clinique pour les infections polymicrobiennes qui incluent un pathogène à Gram négatif (soupçonné ou confirmé).

Sivextro a été étudié uniquement pour le traitement de la cellulite/érésipèle, des abcès cutanés majeurs et des plaies infectées. Les autres types d'infection cutanée complexes (comme les ulcères du pied diabétique, la fasciite nécrosante et les escarres) n'ont pas été étudiés.

De manière à réduire l'apparition de bactéries résistantes aux médicaments et à maintenir l'efficacité de Sivextro et des autres drogues antibactériennes, ce produit devrait servir uniquement au traitement des IBAPSC causées par des bactéries à gram positif sensibles (confirmées ou fortement soupçonnées). Si l'on dispose de renseignements sur la culture et la sensibilité, ceux-ci doivent être pris en compte pour le choix ou la modification du traitement antibactérien. Sivextro peut être utilisé comme traitement empirique si ces données ne sont pas disponibles. Les tendances locales sur le plan épidémiologique et de la sensibilité peuvent aider à la sélection empirique d'un traitement.

Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients de 65 ans et plus. Aucune différence n'a été observée entre les patients jeunes et âgés en ce qui a trait à l'innocuité, l'efficacité ou la pharmacocinétique de Sivextro.

De plus, l'innocuité et l'efficacité de Sivextro n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Sivextro est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au phosphate de tédizolid, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Sivextro a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Sivextro, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Sivextro (phosphate de tédizolid) se présente sous forme de comprimé à 200 mg ou de poudre pour solution (200 mg/flacon) pour injection intraveineuse. En plus de l'ingrédient médicinal, le phosphate de tédizolid, chaque comprimé contient également les suivants : crospovidone, stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol/macrogol, alcool polyvinylique, povidone, talc, dioxyde de titane et oxyde de fer jaune. Sous forme de poudre pour solution, Sivextro contient comme ingrédients non médicinaux importants le mannitol et l'hydroxyde de sodium. Il contient également de l'acide chlorhydrique en quantité minime servant à ajuster le pH.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Sivextro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Sivextro a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Sivextro a un profil avantages/risques favorable au traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (IBAPSC) dues aux souches sensibles des micro-organismes à gram positif ci-dessous chez les adultes de 18 ans et plus :

  • Staphylococcus aureus (y compris s'il est résistant à la méthicilline)
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
  • Groupe Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus).

Les staphylocoques et les streptocoques sont les causes les plus courantes des infections de la peau et des structures cutanées (IPSC) contractées en milieu communautaire. L'étiologie est beaucoup plus variée en milieu hospitalier, où l'on trouve souvent des pathogènes résistants à plusieurs médicaments.Environ 70 % des infections de la peau et des tissus mous (IPTM) sont dues à Staphylococcus aureus, et 10 à 32 % des patients atteints d'IPTM qui se rendent à l'hôpital ou aux services d'urgence au Canada en présentent la forme résistante à la méthicilline (SARM). À l'heure actuelle, les agents antimicrobiens approuvés par Santé Canada pour le traitement des IPSC complexes dues à des bactéries résistantes à gram positif sont les suivants : clindamycine, vancomycine, linézolid, tigécycline, daptomycine et télavancine.

Sivextro s'est révélé efficace pour le traitement des IBAPSC dans le cadre de deux études de phase III multicentriques, à double insu et contrôlées par substance active. Dans ces deux études, Sivextro (phosphate de tédizolid) a été comparé au linézolid. D'après les résultats des deux études de phase III, Sivextro est non inférieur à l'agent de comparaison actif, le linézolid, pour le paramètre primaire d'efficacité relatif à la réponse clinique précoce et plusieurs paramètres secondaires importants, comme la réponse clinique à la fin du traitement (11 à 13 jours après l'administration de la première dose dans la population en intention de traiter), l'évaluation de la réussite thérapeutique par le chercheur lors de la visite d'après traitement (7 à 14 jours après la visite de fin de traitement) et les résultats microbiologiques sur les pathogènes initiaux.

Les réactions indésirables aux médicaments (RIM) les plus courantes chez les patients recevant Sivextro étaient les nausées, les céphalées, la diarrhée et les vomissements. Le traitement a dû être arrêté en raison de RIM chez trois patients sur 662 (0,5 %) ayant reçu Sivextro, contre six sur 662 (0,9 %) chez les patients ayant reçu le linézolid. Pour les deux traitements, les réactions les plus courantes ayant entraîné l'arrêt du traitement étaient les troubles gastro-intestinaux, comme les vomissements et la diarrhée. Le chercheur a jugé qu'aucun événement indésirable grave n'était dû à Sivextro. Le profil d'innocuité était le même chez les patients recevant Sivextro seul par intraveineuse ou par voie orale, à l'exception d'un taux plus élevé de troubles gastro-intestinaux liés à l'administration par voie orale.

Santé Canada a relevé un certain nombre d'incertitudes dans la présentation, comme l'efficacité chez les patients neutropéniques, l'innocuité chez les plus de 75 ans et l'innocuité chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère. Ces problèmes ainsi que d'autres ont été pris en compte au moyen d'énoncés adéquats sur l'étiquette, présentés dans la monographie de produit de Sivextro.

Cubist Pharmaceuticals Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Sivextro. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Sivextro a été jugé approprié et acceptable.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales sont semblables à ceux de l'agent de comparaison, et les avantages du traitement par Sivextro semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Sivextro présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Sivextro?

 

Le promoteur a déposé une demande d'évaluation prioritaire en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire concernant la présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Sivextro. Santé Canada a effectué une évaluation afin de déterminer si les données fournies sont suffisantes pour montrer que le produit procure :

  1. un moyen de traiter, prévenir ou diagnostiquer efficacement une maladie ou une condition pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada; ou
  2. une hausse considérable de l'efficacité ou une baisse considérable du risque, de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages/risques supérieur à celui des produits thérapeutiques, préventifs et diagnostiques actuels pour une maladie ou une condition qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.

Les résultats sur l'efficacité issus des études pivotales n'ont pas montré d'amélioration significative sur le plan de l'efficacité par rapport aux traitements existants. De plus, les données sur l'innocuité fournies étaient insuffisantes pour estimer si l'utilisation de Sivextro présente un quelconque avantage sur ce plan par rapport aux autres options thérapeutiques existantes. La présentation ne remplissait donc pas les critères de l'évaluation prioritaire, et la demande a été rejetée. La présentation a ensuite été déposée et examinée comme une PDN normale.

 

Étapes importantes de la présentation: Sivextro

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2013-10-23
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2014-02-20
Rejetée par Directeur : 2014-03-25
Dépôt de la présentation : 2014-04-01
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2014-05-21
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2015-01-16
Évaluation de la qualité terminée : 2015-03-04
Évaluation clinique terminée : 2015-03-16
Examen de l'étiquetage terminé : 2015-03-11
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : 2015-03-17

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Sivextro est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les renseignements d'ordonnance approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Sivextro (phosphate de tédizolid) est un promédicament qui est rapidement converti in vivo dans sa fraction à action microbiologique, le tédizolid, par les phosphatases. Le tédizolid se lie à la peptidyltransférase de la sous-unité ribosomale 50S et inhibe la synthèse des protéines. Les résultats des tests de suspension in vitro montrent que le tédizolid est bactériostatique contre les staphylocoques et les streptocoques.

Diverses études cliniques ont été réalisées pour évaluer la pharmacologie et la pharmacocinétique cliniques de différentes formulations de phosphate de tédizolid chez des sujets sains et des patients atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Sivextro pour l'indication précisée.

Une étude approfondie de phase I sur l'intervalle QT a été effectuée pour évaluer la prolongation de l'intervalle QT et QTc ainsi que le potentiel pro-arythmique pour les médicaments non anti-arythmiques. Cette étude n'a révélé aucune prolongation de l'intervalle QT chez les sujets sains recevant une seule dose, thérapeutique ou suprathérapeutique.

Le promoteur a fourni des études de biodisponibilité provenant d'une forme antérieure du promédicament, une gélule, mais il n'a pas présenté d'étude de biodisponibilité comparative pour faire la transition entre la gélule utilisée dans les études initiales et la formulation en comprimé proposée. Il a été impossible de déterminer l'incidence des différences de forme posologique sur la pharmacocinétique du tédizolid. Cette limitation figure dans la monographie de produit de Sivextro. Dans les deux études cliniques de phase III (décrites ci-dessous dans la section Efficacité clinique), les comprimés de phosphate de tédizolid proposés ont été administrés sans égard à la prise des repas. Les études de phase III appuient donc les recommandations posologiques, à savoir que les comprimés de Sivextro peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Sivextro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Sivextro a été évaluée principalement dans le cadre de deux études de phase III de non-infériorité, multicentriques et à double insu. Au total, 1333 adultes atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (IBAPSC) ont été répartis aléatoirement pour recevoir 200 mg de Sivextro (phosphate de tédizolid) une fois par jour pendant six jours ou bien son agent de comparaison, le linézolid, à raison de 600 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours. Le linézolid appartient à la même classe d'antibiotiques que le tédizolid, les oxazolidinones. Il est approuvé par Santé Canada pour le traitement des infections complexes de la peau et des structures cutanées (IPSC) causées par le Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (SASM) ou résistant à la méthicilline (SARM).

Dans l'étude 1, les patients ont reçu le traitement par voie orale, tandis que dans l'étude 2, ils pouvaient recevoir le traitement oralement après au moins un jour de traitement par voie intraveineuse (IV), à la discrétion du chercheur, s'ils remplissaient deux des quatre critères suivants :

  • pas d'augmentation de la taille des lésions primaires par rapport au début de l'étude;
  • température orale inférieure à 37,7 °C;
  • aucune aggravation des signes et symptômes locaux depuis la dernière visite;
  • amélioration d'au moins un signe ou symptôme depuis la dernière visite.

Les études comptaient des patients atteints de cellulite/érésipèle, d'abcès cutanés majeurs ou de plaies infectées. Ceux qui présentaient une plaie infectée pouvaient recevoir de l'aztréonam ou du métronidazole en traitement complémentaire pour lutter contre les bactéries à Gram négatif ou anaérobies, au besoin. La population en intention de traiter englobait tous les patients répartis aléatoirement.

Dans l'étude 1, le paramètre primaire d'efficacité était la réponse clinique précoce, définie par l'absence d'augmentation de la zone lésée initiale 48 à 72 heures après la première dose et une température orale ≤ 37,6 °C, confirmée par une deuxième mesure dans les 24 heures dans la population en intention de traiter. Dans l'étude 2, le paramètre primaire était la réponse clinique précoce, définie par une réduction d'au moins 20 % de la zone lésée initiale 48 à 72 heures après la première dose dans la population en intention de traiter.

Les paramètres secondaires d'efficacité étaient notamment la réponse clinique à la fin du traitement et la réponse clinique évaluée par le chercheur lors de la visite d'après traitement (7 à 14 jours après la fin du traitement) dans la population en intention de traiter. Lors des visites de fin de traitement et d'après traitement, la réponse clinique était définie par une résolution ou une quasi-résolution de la plupart des signes et symptômes propres à la maladie, une absence ou une quasi-résolution des signes systémiques d'infection s'ils étaient présents en début d'étude (lymphadénopathie, fièvre, neutrophiles immatures > 10 %, leucocytémie anormale) et aucun nouveau signe ou symptôme ni aucune complication due à l'IBAPSC nécessitant un traitement supplémentaire de la lésion primaire.

Dans l'étude 1, 332 patients ont reçu Sivextro par voie orale, tandis que dans l'étude 2, 332 sujets ont reçu Sivextro oralement après au moins un jour de Sivextro par IV, à la discrétion du chercheur. Dans les deux études, la réponse clinique précoce obtenue avec Sivextro était similaire à celle de l'agent actif de comparaison. Dans l'étude 1, 79,5 % des patients (264/332) ont répondu au traitement par Sivextro contre 79,4 % (266/335) du groupe avec agent de comparaison, avec un intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % de 0,1 (-6,1, 6,2). Dans l'étude 2, 85,2 % des patients (283/332) ont répondu au traitement par Sivextro contre 82,6 % (276/335) pour l'agent de comparaison, avec un IC bilatéral à 95 % de 2,6 (-3,0, 8,2). Concernant les paramètres secondaires, à savoir la réponse clinique à la fin du traitement (au 11e jour ou dans les deux jours suivant la dernière dose), les résultats sont également similaires entre le groupe Sivextro (87,0 %, soit 578 patients sur 664) et le groupe avec agent de comparaison actif (87,9 %, soit 588 patients sur 669) avec un IC bilatéral à 95 % de 0,8 (-4,4, 2,7) si l'on combine les résultats des études 1 et 2. Dans les deux études combinées, lors de la visite d'après traitement (7 à 14 jours après la fin du traitement), la réponse clinique évaluée par le chercheur chez les patients en intention de traiter appuie également l'efficacité de Sivextro : 86,7 % des patients (576/664) avec Sivextro contre 86,8 % (581/669) avec l'agent de comparaison actif, avec un IC bilatéral à 95 % de -0,1 (-3,8, 3,6).

D'après les analyses par sous-groupe, le taux de réponse clinique précoce lors de la visite après 48 à 72 heures appuie l'efficacité primaire dans tous les sous-groupes démographiques et autres [par exemple (p. ex.) âge, sexe, race, indice de masse corporelle, zone géographique, syndrome clinique chez les sujets recevant le produit par IV]. De plus, l'innocuité et l'efficacité de Sivextro n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. On a constaté de légères différences d'efficacité entre Sivextro et l'agent de comparaison chez les patients diabétiques. Dans le modèle d'infection de la cuisse chez la souris neutropénique, le tédizolid n'a pas montré de stase bactérienne avec une dose équivalente à la dose humaine. Aucun patient présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine < 30 mL/min) ou une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh ≥ 9) n'a participé aux études contrôlées. Tous ces problèmes ont été pris en compte au moyen d'énoncés adéquats sur l'étiquette, présentés dans la monographie de produit de Sivextro.

Le taux de réponse clinique précoce lors de la visite 48 à 72 heures d'après la zone lésée initiale (< 75 cm2, ≥ 75 à 150 cm2, > 150 à 300 cm2, 300 à 600 cm2, > 600 à 1000 cm2 et > 1000 cm2) était similaire chez les patients recevant Sivextro ou le linézolid dans les études de phase III dans l'ensemble d'analyse de la population en intention de traiter.

Le chercheur a évalué la réponse clinique lors de l'évaluation d'après le traitement par pathogène ciblé clé, d'après le siège de l'infection primaire ou les hémocultures pour les études de phase III contrôlées combinées. Dans la population microbiologiquement évaluable (nombre de patients qualifiés ≥ 10), la réussite clinique (éradication > 80 %) a été démontrée pour les pathogènes clés suivants :

  • Staphylococcus aureus (y compris le SARM);
  • Staphylococcus pyogenes;
  • Groupe Staphylococcus anginosus;
  • Staphylococcus agalactiae.

Les pathogènes Staphylococcus haemolyticus et Staphylococcus lugdunensis sont généralement considérés commensaux pour les IBAPSC et ont été constatés chez un nombre inférieur au nombre admissible (chez moins de 10 patients). Sivextro s'est révélée moins efficace pour Enterococcus faecalis (chez 10 patients) : 70 % (7/10) avec Sivextro contre 100 % (4/4) avec le linézolid. La majorité des isolats d'Enterococcus faecalis ont été constatés dans des infections polymicrobiennes. Les données disponibles étaient insuffisantes pour appuyer l'utilisation de Sivextro pour lutter contre Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis et Enterococcus faecalis.

Dans les études de phase III contrôlées, 10 patients atteints de bactériémie au début de l'étude ont été constatés dans le groupe Sivextro. Les données portaient notamment sur Staphylococcus aureus [nombre de patients (N) =6, (SARM = 2, SASM = 4)], Staphylococcus pyogenes (N = 2), Staphylococcus agalactiae (N = 1) et Staphylococcus constellatus (N = 10). Les résultats montrent que 100 % des patients (10/10) ayant reçu Sivextro ont répondu au traitement, d'après la réponse clinique évaluée lors de la visite après 48 à 72 heures, et que leurs cultures étaient négatives ou présumées négatives. Lors de l'évaluation d'après traitement, 8 patients sur 10 étaient considérés comme des réussites cliniques.

Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), l'indication proposée par le promoteur était la suivante :

  • Sivextro (phosphate de tédizolid) sous forme de comprimé et de poudre pour injection est indiqué pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (définies par les types d'infection suivants : cellulite/érésipèle, abcès cutané majeur ou plaie infectée) dues aux souches sensibles des micro-organismes à Gram positif suivants chez les patients âgés de 12 ans et plus :  Staphylococcus aureus (souches SARM et SASM et cas de bactériémie concomitante), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, groupe Streptococcus anginosus (dont Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus) et Enterococcus faecalis.

En raison de l'absence de données sur l'efficacité et l'innocuité du produit chez les enfants de 12 ans et plus et du manque de données sur l'utilisation de Sivextro contre les bactéries Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis et Enterococcus faecalis, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Sivextro (phosphate de tédizolid) sous forme de comprimé et de poudre pour injection est indiqué pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (IBAPSC) dues aux souches sensibles des micro-organismes à Gram positif suivantes chez les adultes de 18 ans et plus : Staphylococcus aureus (y compris SARM), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae et le groupe Streptococcus anginosus (dont Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sivextro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Sivextro a été évaluée dans le cadre de plusieurs études, contrôlées ou non, dans lesquelles 1050 patients atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (IBAPSC) et 438 sujets sains ont reçu Sivextro. Dans les études de phase I et II, y compris celles utilisant d'autres doses que la dose thérapeutique de 200 mg, les réactions indésirables aux médicaments (RIM) les plus courantes avec Sivextro étaient les céphalées, la diarrhée et les nausées. On a constaté 13 cas d'arrêt du traitement en raison de RIM parmi les 438 sujets ayant reçu Sivextro; le chercheur a jugé qu'aucun effet indésirable grave n'était dû à Sivextro. On a observé un plus grand nombre de réactions indésirables dans une étude de phase II de détermination posologique, dans laquelle les patients recevaient 400 mg de phosphate de tédizolid disodium une fois par jour par voie orale.

Dans les deux études de phase III contrôlées (les études 1 et 2 décrites dans la section Efficacité clinique), 662 patients ont été répartis aléatoirement afin de recevoir 200 mg par jour de Sivextro par voie orale ou par intraveineuse (IV) pendant six jours, et 662 patients ont reçu l'agent de comparaison actif, le linézolid, à raison de 600 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours. Sivextro a été administré en moyenne six fois. L'incidence globale de RIM (à savoir des événements indésirables liés au traitement que le chercheur juge potentiellement, probablement ou définitivement dus au médicament à l'étude) était de 22,4 % (148 patients sur 662) dans le groupe Sivextro et de 27,9 % (185 patients sur 662) dans le groupe linézolid. Dans l'étude 2, le médicament à l'étude devait être administré par IV au moins pour les deux premières doses, avec la possibilité de passer à une administration orale à condition de remplir certains critères prédéfinis. Dans le groupe Sivextro, 21,5 % des patients (71) ont poursuivi le traitement par IV tout au long de l'étude. Au total, 63,4 % des patients recevant Sivextro (210) sont passés au traitement par voie orale après une ou deux perfusions du médicament actif à l'étude.

Les RIM les plus courantes chez les patients recevant Sivextro étaient les nausées, les céphalées, la diarrhée et les vomissements. Le traitement a été arrêté en raison de RIM chez 3 patients sur 662 (0,5 %) dans le groupe Sivextro et 6 sur 662 (0,9 %) dans le groupe avec agent de comparaison (linézolid). Avec les deux traitements, les réactions les plus courantes ayant entraîné l'arrêt du traitement étaient les troubles gastro-intestinaux, comme les vomissements et la diarrhée. Le chercheur a jugé qu'aucun événement indésirable grave n'était dû à Sivextro. Le profil d'innocuité était le même chez les patients recevant Sivextro seul par intraveineuse ou par voie orale, à l'exception d'un taux plus élevé de troubles gastro-intestinaux liés à l'administration par voie orale. Les réactions indésirables courantes (incidence ≥ 1 %) étaient les mêmes avec Sivextro et avec l'agent de comparaison. D'après les requêtes médicales standardisées concernant les réactions indésirables aux antibiotiques de la famille des oxazolidinones, on a constaté des neuropathies périphériques (hypoesthésie, paresthésie, paralysie du nerf crânien VII et facial) et des neuropathies optiques (diminution de l'acuité visuelle et troubles visuels) chez au moins 1 patient ayant reçu Sivextro. Dans les données post-commercialisation, 1 patient ayant reçu Sivextro a subi des vomissements graves et a dû être hospitalisé.

Aucun effet significatif de neuropathie optique ou périphérique n'a été signalé chez les sujets sains ayant reçu Sivextro par voie orale une fois par jour pendant 10 jours. Des cas de neuropathie périphérique et optique ont été observés avec le linézolid, un antibiotique de la famille des oxazolidinones.

La monographie de produit approuvée de Sivextro présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sivextro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Le phosphate de tédizolid, l'ingrédient médicinal de Sivextro, est un promédicament qui appartient à la classe pharmacothérapeutique des antibiotiques oxazolidinones. In vivo, le phosphate de tédizolid est rapidement converti en tédizolid (sa fraction active).Le tédizolid est un inhibiteur de la synthèse des protéines microbiennes.

Dans les modèles animaux d'infection systémique mortelle et localisée (infections de la peau et des tissus mous), l'administration du phosphate de tédizolid s'est révélé efficace contre divers pathogènes à gram positif, dont le Staphylococcus aureus (formes sensibles et résistantes à la méthicilline), et contre les streptocoques et les entérocoques. Le tédizolid n'a aucun effet contre les bactéries à Gram négatif.

Santé Canada estime que le programme pharmacocinétique non clinique sur le tédizolid est adéquat, étant donné que le médicament a été étudié chez des souris, des rats, des lapins et des chiens gravides et non gravides, en comparant les résultats obtenus après l'administration orale ou IV de phosphate de tédizolid et ceux du linézolid (un médicament approuvé appartenant à la même famille). Le tédizolid a présenté une activité hors cible (inhibition importante de la monoamine oxydase et d'autres enzymes et transporteurs), il a eu un certain effet sur le système nerveux central, le système nerveux périphérique, le système cardiovasculaire et le système respiratoire, et il a eu certains effets notables sur le système rénal et l'appareil gastro-intestinal. Les résultats des études in vitro sur les interactions médicamenteuses ainsi que les risques sont exposés dans la monographie de produit de Sivextro.

Certaines observations cliniquement pertinentes ont été relevées dans les études à doses répétées chez l'animal, dont certains changements hématopoïétiques chez le rat. Les effets myélosuppresseurs semblent liés à la classe des antibiotiques oxazolidinones, car ils ont également été observés avec le linézolid. On a également constaté des effets myélosuppresseurs dans les études cliniques sur Sivextro; ils sont adéquatement décrits dans la monographie de produit de Sivextro.

L'administration par voie orale de phosphate de tédizolid a entraîné une toxicité pour le développement fœtal chez la souris, le rat et le lapin. On ignore la pertinence clinique de cette toxicité sur le développement, mais les risques sont néanmoins décrits adéquatement dans la monographie de produit de Sivextro de manière à les atténuer.

Dans l'ensemble, les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain sont présents dans la monographie de produit de Sivextro. À la lumière de l'utilisation prévue de Sivextro, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sivextro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Sivextro montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées relatives à l'élaboration et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour les comprimés et la poudre pour solution est jugée acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées [à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques].

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans les produits pharmaceutiques sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.

Les excipients utilisés dans les formulations du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.