Sommaire des motifs de décision portant sur Stribild

Pharmacologie clinique

Stribild contient quatre ingrédients médicinaux, chacun ayant un mécanisme d'action particulier :

• L'elvitégravir est une nouvelle entité chimique. C'est un inhibiteur de l'intégrase, dont l'activité cible le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1. L'elvitégravir appartient à la classe des INSTI (inhibiteurs de l'intégrase sélectifs du transfert de brins) anti-VIH-1 qui empêche l'intégration du matériel génétique du virus dans le génome de la cellule hôte.
• Le cobicistat est également une nouvelle entité chimique. C'est un analogue structurel du ritonavir, sans activité antirétrovirale. Il a une action pharmacoactivatrice qui permet d'amplifier les taux d'elvitégravir. Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 (CYP)3A, qui potentialise l'exposition des substrats de la CYP3A, comme l'elvitégravir.
• L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI). C'est un analogue synthétique de la 2'-désoxycytidine, un nucléoside naturel comportant une base pyrimidique, dont la structure est semblable à celle de la lamivudine (3TC). L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate, le métabolite actif. Les capsules d'Emtriva (200 mg d'emtricitabine) sont autorisées par Santé Canada pour l'administration quotidienne pour le traitement des adultes atteints du VIH-1 en association avec d'autres agents ARV.
• Le fumarate de ténofovir disoproxil (FTD), le promédicament du ténofovir par voie orale, est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI). Le FTD est l'ingrédient actif des comprimés pelliculés de Viread de 300 mg, qui sont autorisés par Santé Canada en une prise par jour en association avec d'autres agents ARV.

Santé Canada a également autorisé une association médicamenteuse à doses fixes, Truvada, qui se présente sous forme de comprimés pelliculés contenant 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de FTD, en combinaison avec d'autres agents ARV pour le traitement de l'infection par le VIH-1. De plus, il existe deux autres associations à doses fixes qui contiennent de l'emtricitabine et du FTD : Atripla (200 mg d'emtricitabine, 300 mg de FTD et 600 mg d'éfavirenz) et Complera (25 mg de rilpivirine, 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de FTD). Ces deux associations peuvent servir de schéma thérapeutique complet à comprimé unique. On peut également administrer Atripla en association avec d'autres agents ARV.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Stribild pour l'indication recommandée.

Évaluations rénales

On a évalué les effets du cobicistat et du ritonavir sur la fonction rénale chez 36 sujets volontaires sains (cohorte 1) et 18 patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée (cohorte 2) dans le cadre de l'étude GS-US 216-0121. Pour cela, on a analysé le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) à l'aide de la méthode de Cockcroft-Gault (eGFRcg), l'eGFR selon l'équation MDRD (Modified Diet in Renal Disease) ainsi que le taux de filtration glomérulaire (GFR) réel en utilisant la clairance d'iohexol (aGFR), la clairance de cystatine C (cysGFR) et la clairance de créatinine urinaire sur 24 heures [GFR mesuré (mGFR)].

On a observé des diminutions de l'eGFR significatives sur le plan statistique au 7^e jour par rapport au jour 0, en mesurant la créatinine sérique ou urinaire pour évaluer la fonction rénale [eGFRcg, eGFR(MDRD) et mGFR] chez les patients des deux cohortes recevant du cobicistat. Ces diminutions étaient réversibles, et les valeurs de l'eGFR (cohortes 1 et 2) et du mGFR (cohorte 1) étaient revenues aux valeurs initiales au 14^e jour. En revanche, aucune différence significative n'a été constatée concernant l'aGFR ou le cysGFR entre le jour 0 et le 7^e ou le 14^e jour. D'après le promoteur, le délai d'apparition, la magnitude et la résolution des changements d'eGFRcg, d'eGFR(MDRD) et de mGFR, combinés à l'absence de changements de l'aGFR et du cysGFR significatifs sur le plan statistique, seraient cohérents avec une inhibition par le cobicistat de la sécrétion tubulaire proximale de créatinine.

Le ténofovir, l'une des quatre substances composant Stribild, présente une toxicité rénale connue. Les analyses pharmacocinétiques montrent que les taux d'exposition au ténofovir connaissent une augmentation d'environ 30 % suite à l'administration de Stribild. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance minutieuse avant et pendant l'administration de Stribild. La monographie de produit de Stribild a été mise à jour et contient les mises en garde et précautions adéquates à ce sujet.

Interactions médicamenteuses

Une étude sur les interactions médicamenteuses a été effectuée afin d'examiner l'utilisation de Stribild en association avec des contraceptifs hormonaux. En raison de la baisse de l'exposition à l'éthinyl estradiol et de l'augmentation de l'exposition au norgestimate, on recommande l'emploi d'autres modes de contraception non hormonaux.

Les études sur les interactions médicamenteuses portant sur divers agents acidoréducteurs (antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons) n'ont révélé aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l'elvitégravir et du cobicistat, mais les antiacides devraient être administrés à au moins deux heures d'intervalle de Stribild en raison de leur effet chélateur, qui entraîne une réduction de l'absorption de l'elvitégravir.

Des études ont été effectuées sur les interactions entre l'elvitégravir amplifié et le kétoconazole, un inhibiteur puissant des CYP3A et de l'uridine 5'-disphospho-glucuronosyltransférase 1A de la sous-famille des polypeptides A1 (UGT1A1). Ces études ont montré qu'une inhibition puissante de l'UGT1A1 peut accroître l'exposition à l'elvitégravir. Étant donné qu'il est impossible de modifier la dose dans un comprimé d'association médicamenteuse à dose fixe, il n'est pas recommandé de coadministrer Stribild et des inhibiteurs de l'UGT1A1/3.

Le cobicistat est un inhibiteur modéré de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3, qui font partie de la famille des transporteurs d'anions organiques. D'après une étude portant sur l'effet de l'elvitégravir amplifié à l'aide de cobicistat sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la rosuvastatine, un substrat des OATP1B1 et 3, il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses d'elvitégravir ni de rosuvastatine s'ils sont administrés ensemble. Le cobicistat inhibe également les transporteurs de cations organiques 2 (OCT2) ainsi que deux types de transporteurs d'efflux rénaux, les transporteurs de cations organiques 1 (OCTN1) et les transporteurs d'extrusion humaine de multiples médicaments et toxines (MATE-1), ce qui pourrait inhiber la sécrétion tubulaire des substrats endogènes de ces transporteurs, comme la créatinine.

Aucune interaction n'a été observée lors de la coadministration de la combinaison elvitégravir-cobicistat et de traitements de substitution des opiacés, comme la méthadone ou la bupréphanone/naloxone.

La coadministration des médicaments figurant dans le tableau ci-dessous est contre-indiquée en raison du risque d'événements graves, voire mortels, de perte de réponse virologique et d'une résistance potentielle à Stribild.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Stribild approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le produit proposé est un schéma thérapeutique à comprimé unique, composé d'une association à doses fixes de quatre substances : l'elvitégravir, le cobicistat, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil (FTD). Les deux premiers, l'elvitégravir et le cobicistat, sont de nouvelles entités chimiques qui n'ont pas encore reçu séparément d'autorisation de mise en marché au Canada.

Les deux autres substances, l'emtricitabine et le FTD, sont des agents ARV dont la mise sur le marché est autorisée, séparément et dans diverses associations médicamenteuses à doses fixes.

L'efficacité clinique de Stribild a été évaluée dans le cadre de deux études pivotales de phase III, randomisées, à double insu et à contrôle actif [GS-US-236-0102 (étude 102) et GS-US-236-0103 (étude 103)]. On a également examiné des données supplémentaires provenant d'une étude de phase II, randomisée, à double insu et à contrôle actif. L'autorisation de mise en marché est fondée sur l'analyse des données sur l'efficacité issues des deux études pivotales durant 48 semaines. Ces études comptaient au total 1408 patients adultes (de 18 ans et plus) atteints du VIH-1, naïfs de traitement et qui présentaient une clairance de créatinine initiale estimée supérieure à 70 mL/min. Dans l'étude 102, les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio 1 :1 pour recevoir une dose quotidienne soit de Stribild (150 mg d'elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de FTD; n = 348), soit d'Atripla (600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de FTD; n = 352). Dans l'étude 103, les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes égaux recevant une dose quotidienne soit de Stribild (150 mg d'elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de FTD; n = 348), soit d'ATV/r (300 mg d'atazanavir et 100 mg de ritonavir) + Truvada (TVD) (200 mg d'emtricitabine et 300 mg de FTD) (n = 355). Les caractéristiques initiales, comme l'âge, le sexe, la race et l'ethnicité, ainsi que les caractéristiques initiales liées à la maladie, étaient comparables entre le groupe Stribild et le groupe témoin. La plupart des patients étaient de sexe masculin (88 à 92 %), avec un âge médian de 37 à 39 ans.

Dans ces deux études, le paramètre d'efficacité primaire était la proportion de patients en succès virologique, défini comme étant le pourcentage de patients ayant une charge d'acide ribonucléique (ARN) de VIH-1 < 50 copies/mL, mesurée selon l'analyse Snapshot tel que défini par la Food and Drug Administration (FDA), à la 48^e semaine. Les taux de succès virologique obtenus avec Stribild et avec les agents de comparaison étaient similaires. Dans l'étude 102, 87,6 % des patients ayant reçu Stribild ont atteint le paramètre d'efficacité primaire, à savoir le succès virologique, contre 84,1 % des patients du groupe de contrôle actif. Le taux de réussite était similaire dans l'étude 103, 89,5 % des patients du groupe Stribild ayant atteint le paramètre d'efficacité primaire, contre 86,8 % des patients du groupe de contrôle actif. La marge de non-infériorité prédéfinie de 12 % a donc été atteinte dans les deux études.

Les analyses par sous-groupe effectuées selon le sexe, la race, l'âge, la région, les taux initiaux d'ARN de VIH-1 ou le compte initial de CD4 n'ont révélé aucune différence notable entre Stribild et les agents de comparaison.

Des analyses secondaires de l'efficacité ont été effectuées, notamment sur l'écart entre le compte de CD4 au début de l'étude et à la 48e semaine. Dans l'étude 102, on a constaté une augmentation moyenne du compte de CD4 à la 48^e semaine de 239 cellules/mm³ chez les patients traités par Stribild et de 206 cellules/mm³ chez les patients recevant Atripla. Dans l'étude 103, l'augmentation moyenne du compte de CD4+ à la 48^e semaine était de 207 cellules/mm³ chez les patients traités par Stribild et de 211 cellules/mm³ chez les patients recevant ATV/r + TVD. Par conséquent, les avantages immunologiques du traitement sont corroborés par les augmentations du compte de CD4 observées.

On a jugé que la fréquence d'apparition d'une résistance au traitement était faible chez les patients recevant Stribild, et comparable à celle des autres traitements de première intention, à savoir Atripla et ATV/r + TVD.

Les résultats sur l'efficacité des études pivotales sont en outre corroborés par une étude de phase 2 non pivotale [GS-US-236-0104 (étude 104)]. L'étude 104, randomisée et à double insu, examine l'efficacité et l'innocuité de Stribild par rapport à Atripla chez des patients atteints du VIH-1 et naïfs de traitement. Le paramètre primaire d'efficacité de l'étude était l'obtention d'une charge d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la 24^e semaine. L'analyse de ce paramètre a révélé que 89,6 % des patients (43 sur 48) du groupe Stribild ont atteint une charge plasmatique d'ARN de VIH-1 < 50 copies/mL à la 24e semaine, contre 87 % (20 patients sur 23) du groupe Atripla.

L'indication initialement proposée par le promoteur dans cette présentation de drogue nouvelle était la suivante : Stribild (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/TDF) est indiqué en tant que schéma posologique complet pour le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes qui ne présentent pas de mutation connue entraînant une résistance à l'une des composantes de Stribild. Santé Canada a modifié cette indication de manière à préciser l'âge des adultes et l'utilisation du médicament uniquement chez les patients naïfs de traitement ARV, comme suit :

Stribild (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) est indiqué comme traitement complet pour les patients adultes de 18 ans et plus, infectés par le VIH-1 et qui n'ont jamais reçu de traitement antirétroviral.

Les études cliniques menées sur Stribild ne comportaient pas suffisamment de sujets de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment au traitement que les adultes de moins de 65 ans.

De plus, l'innocuité et l'efficacité de Stribild n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Globalement, les résultats des études pivotales et les données supplémentaires sur l'efficacité issues de l'étude non pivotale montrent la non-infériorité de Stribild par rapport aux agents de comparaison.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Stribild approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Stribild est tiré des données regroupées sur l'innocuité provenant des deux études pivotales évoquées dans la section Efficacité clinique ci-dessus. On a également examiné les données sur l'innocuité obtenues dans le cadre d'études de phase II ainsi que des rapports de suivi sur l'innocuité. Les données regroupées sur l'innocuité comptent notamment les décès, les événements indésirables graves (EIGs), les abandons pour cause d'événement indésirable (EI), les EIs rénaux et de fracture notables, les événements neutologiques et psychiatriques, les cas d'éruption cutanée, les anomalies de laboratoire de grades 3 et 4 ainsi que certains paramètres de laboratoire liés aux reins et au foie. On juge que le regroupement des données sur l'innocuité issues de ces deux études de phase III (études 102 et 103) est approprié compte tenu de leur conception similaire.

L'innocuité clinique de l'emtricitabine et du FTD, qui disposent chacun d'une autorisation distincte, associés à d'autres agents ARV a été établie à l'aide de l'expérience clinique et post-commercialisation de ces agents chez des patients naïfs de traitement et des patients ayant déjà reçu un traitement.

Dans les données regroupées issues des deux études pivotales, on a constaté six décès durant les 48 semaines d'étude (un dans le groupe Stribild, deux dans le groupe Atripla et trois dans le groupe ATV/r + TVD). On estime que le décès survenu dans le groupe Stribild n'est pas lié au médicament. Aucun décès n'a été signalé dans l'étude de phase II.

On a signalé des EIGs chez 9,6 % des patients recevant Stribild, contre 6,8 % des patients recevant Atripla et 8,7 % de ceux recevant la combinaison ATV/r + TVD. On a constaté des infections et des infestations chez 4,7 % des personnes sous Stribild, contre 1,7 % et 3,7 % de ceux sous Atripla et ATV/r + TVD, respectivement. On a également observé des troubles gastro-intestinaux en plus grande proportion dans le groupe Stribild (1,3 %) que dans les groupes Atripla (0,3 %) et ATV/r + TVD (0,6 %). On a constaté des événements indésirables graves chez cinq patients (0,7 %) recevant Stribild (dépression, hypersensibilité, atteinte hépatique, lymphome de Burkitt et céphalées), qui ont été jugés liés au médicament, contre 2 % des patients recevant Atripla et 0,6 % de ceux recevant la combinaison ATV/r + TVD.

Dans le groupe Stribild, les EIs les plus courants (non graves) étaient les troubles gastro-intestinaux et les « infections et infestations ». Les EIs d'ordre musculosquelettique étaient plus nombreux dans le groupe Stribild (21,3 %) que dans les deux autres groupes (15,6 % pour Atripla et 15,5 % pour ATV/r + TVD). La plupart de ces événements étaient d'intensité légère. On a observé quatre EIs de grade 3 (deux cas de douleurs dorsales, un de synovite et un d'ostéite) et un événement de grade 4 (rhabdomyolyse) dans le groupe Stribild. Les céphalées étaient plus fréquentes dans le groupe Stribild, mais la plupart de ces événements (95,6 %) étaient de gravité légère (grade 1), et 4 % étaient de grade 2. Les rêves anormaux et les cas d'insomnie étaient également plus courants avec Stribild qu'avec le traitement par ATV/r + TVD. Le nombre total de fractures était inférieur à 1 % dans tous les groupes. L'analyse des EIs selon le sexe, l'âge, la race, le niveau initial de VIH-1 et le compte initial de CD4 n'a révélé aucune différence significative entre les sous-groupes.

On a signalé 26 arrêts du médicament de l'étude en raison d'EIs chez les patients recevant Stribild (soit 3,7 %) et 18 patients (5,1 %) dans chacun des groupes recevant Atripla et ATV/r + TVD. Dans le groupe Stribild, les EIs ayant entraîné l'arrêt du traitement étaient les troubles psychiatriques (0,7 %) et les troubles intestinaux (0,7 %). Dans le groupe Atripla, il s'agissait des troubles psychiatriques (1,7 %) et des troubles cutanés et sous-cutanés (1,4 %). Enfin, dans le groupe ATV/r + TVD, les principaux EIs responsables des arrêts du médicament étaient les groupes gastro-intestinaux (1,4 %), les conditions cutanées et sous-cutanées (1,1 %) et les conditions oculaires (1,1 %). Les EIs d'ordre musculosquelettique ont entraîné l'arrêt du médicament chez deux patients du groupe Stribild, mais aucun dans les deux autres groupes.

Dans les études 102 et 103, quatre patients recevant Stribild (tous de l'étude 102) ont arrêté ce traitement pour cause d'événement rénal (syndrome de Fanconi, insuffisance rénale ou augmentation de la créatinine sérique) accompagné d'analyses de laboratoire indiquant une atteinte du tubule proximal du rein (principalement les suivantes : hypophosphatémie, avec une élimination urinaire fractionnée de phosphore, glycosurie et protéinurie). Les anomalies de laboratoire étaient en grande partie réversibles après l'arrêt du médicament, et ne semblent pas avoir laissé de séquelles cliniques.

On sait que le ténofovir présente une toxicité rénale. Les analyses pharmacocinétiques montrent que les taux d'exposition au ténofovir connaissent une augmentation d'environ 30 % suite à l'administration de Stribild. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance minutieuse avant et pendant l'administration de Stribild. En raison de ces risques connus d'EIs rénaux chez les patients recevant Stribild, la monographie de produit comporte des instructions appropriées concernant l'administration du médicament chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou à risque d'insuffisance rénale. De plus, il faut éviter l'utilisation de Stribild en même temps ou peu après l'emploi d'un produit médicinal néphrotoxique. Étant donné que les personnes âgées ont davantage de risques de présenter une fonction rénale diminuée, Stribild devrait être utilisé avec prudence chez les personnes de plus de 65 ans. La monographie de produit de Stribild comporte des mises en garde et des précautions appropriées.

On a constaté des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, dont certains mortels, avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques comme le FTD, que l'on trouve dans Stribild, en association avec d'autres ARV.

Les données sur l'innocuité post-commercialisation issues d'autres gouvernements indiquent que les anomalies osseuses (qui peuvent contribuer aux fractures) pourraient être liées à une tubulopathie proximale du rein. Si l'on soupçonne la présence d'anomalies osseuses, une consultation appropriée doit avoir lieu.

Stribild ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, à moins que les bienfaits potentiels du médicament ne justifient les risques pour le fœtus. Compte tenu du risque de transmission du VIH et de réactions indésirables graves chez les nourrissons, on recommande aux mères de ne pas allaiter lorsqu'elles prennent Stribild.

Il est impossible d'ajuster la dose dans les associations médicamenteuses à doses fixes. Stribild peut toutefois être utilisé sans ajustement posologique chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant, aucune étude n'a été menée sur l'administration de Stribild chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave, et on ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'elvitégravir ou de cobicistat dans cette population.

Stribild n'est pas indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC). L'innocuité et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies chez les patients infectés à la fois par le VIH-1 et le VHB ou VHC. L'arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB peut entraîner une exacerbation aiguë grave de l'hépatite due à l'emtricitabine et au FTD.

La coadministration de nombreux médicaments est contre-indiquée en raison du risque d'événements graves, voire mortels, de perte de réponse virologique et d'une résistance potentielle à Stribild. Pour connaître la liste de ces médicaments, veuillez consulter la monographie de produit de Stribild.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Stribild observé est similaire à celui des agents de comparaison examinés dans les deux études pivotales. Stribild s'est révélé globalement sûr et bien toléré dans cette population de patients, comme démontré par le faible taux d'abandons dus à des EIs et la gravité légère ou modérée des EIs. Les EIs liés à Stribild les plus fréquents étaient les suivants : diarrhée, nausées et céphalées. L'analyse des EIs selon le sexe, l'âge, la race, le niveau initial de VIH-1 et le compte initial de CD4 n'a révélé aucune différence significative entre les sous-groupes. Les réactions indésirables constatées dans les études cliniques et l'expérience post-commercialisation au sujet de l'emtricitabine et du FTD figurent dans l'information posologique de Stribild. La monographie de produit de Stribild contient également un encadré noir sur les mises en garde et précautions sérieuses. Il s'agit notamment des suivantes :

• Acidose lactique et hépatomégalie grave avec stéatose;
• Exacerbation après traitement de l'hépatite; et
• Néphrotoxicité.

Stribild peut accroître les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par les CYP3A. Les éventuelles interactions médicamenteuses significatives sur le plan clinique avec des substances qui présentent un faible indice thérapeutique et dont la clairance dépend fortement des CYP3A sont citées parmi les contre-indications avec Stribild. Stribild est proposé en tant que schéma posologique complet pour le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes de 18 ans et plus. La monographie de produit précise que Stribild n'est pas recommandé en association avec d'autres agents ARV. Stribild ne devrait pas être utilisé conjointement avec des inhibiteurs de protéase ni des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse en raison des risques d'interactions médicamenteuses. Son utilisation n'est pas recommandée non plus chez les enfants infectés par le VIH-1, car son innocuité et son efficacité n'ont pas été déterminées dans cette population. Étant donné que Stribild est une association à doses fixes, il ne devrait pas être administré avec d'autres produits médicinaux qui contiennent l'une de ses composantes, des substances actives similaires comme la lamivudine (3TC) ou le ritonavir, ou de l'adéfovir.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Stribild approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.