Sommaire des motifs de décision portant sur Tecfidera

Pharmacologie clinique

On ne connaît pas le mécanisme d'action produisant l'effet thérapeutique de Tecfidera (fumarate de diméthyle) sur la sclérose en plaques (SEP). On sait que le fumarate de diméthyle et son métabolite actif, le fumarate de monométhyle (FMM), activent la voie Nrf2 (facteur apparenté au facteur nucléaire érythroïde-2), laquelle entre en jeu dans la réponse cellulaire à divers stimuli potentiellement toxiques comme le stress inflammatoire et le stress oxydant. De plus, on a constaté que Tecfidera a des effets anti-inflammatoires, et l'on pense que ceux-ci pourraient réduire l'activation de cellules immunitaires aberrantes que l'on trouve dans les maladies auto-immunes telles que la SEP.

Le programme de pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Tecfidera pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur la pharmacologie clinique de Tecfidera, consulter la monographie de produit de Tecfidera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'innocuité et l'efficacité de Tecfidera (fumarate de diméthyle) pour le traitement des patients atteints de la SEPR ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques pivotales de phase III randomisées et contrôlées par placebo, dans lesquelles les sujets ont été traités pendant une période allant jusqu'à 24 mois. Ces deux études (études 1 et 2) ont utilisé les mêmes critères d'inclusion et d'exclusion et les mêmes paramètres d'innocuité et d'efficacité que d'autres études cliniques portant sur des traitements de la SEPR récemment autorisés. Dans ces deux études, on a comparé deux doses de Tecfidera, à savoir 240 mg deux fois par jour (BID) et 240 mg trois fois par jour (TID), à l'administration d'un placebo. L'étude 2 comprenait également un groupe comparateur de référence, dont les sujets ont reçu de l'acétate de glatiramère (AG) de façon ouverte. Étant donné que l'AG était administré sous forme d'injection sous-cutanée quotidienne et que Tecfidera était administré par voie orale, le traitement par l'AG ne s'est pas fait à l'insu des patients. En revanche, tous les traitements ont été administrés à l'insu du personnel de l'étude.

Les patients ont été répartis aléatoirement en trois groupes dans l'étude 1 (placebo, 240 mg BID de Tecfidera et 240 mg TID de Tecfidera), et en quatre groupes dans l'étude 2 (placebo, 240 mg BID de Tecfidera, 240 mg TID de Tecfidera et AG). L'étude 1 a porté sur environ 400 patients par groupe de traitement (Tecfidera BID : n = 410, Tecfidera TID : n = 416, placebo : 408) et l'étude 2 sur environ 350 patients par groupe (Tecfidera BID : n = 359, Tecfidera TID : n = 345, placebo : n = 363, AG : n = 350). En tout, environ 760 à 770 patients ont été traités avec chaque dose de Tecfidera. Les patients répartis dans un groupe Tecfidera ont reçu une dose réduite (120 mg BID ou TID) pendant la première semaine, puis la dose complète (240 mg BID ou 240 mg TID) à partir de la deuxième semaine.

Dans les deux études, les caractéristiques démographiques des patients étaient représentatives des patients atteints de SEPR, la majorité étant des femmes avec un âge médian de 37 à 39 ans. La majorité des patients était de race blanche. Les patients remplissaient les critères McDonald révisés de 2005 pour le diagnostic de SEPR, présentaient une rechute documentée durant l'année précédente et affichaient un score compris entre 0 à 5,5 à l'échelle étendue d'incapacité de Kurtzke (EEIK), 5,5 correspondant  à un état ambulatoire sans assistance ni repos sur 100 mètres environ, mais avec une incapacité empêchant l'exécution complète des activités de la vie quotidienne. Selon les caractéristiques initiales relatives à la maladie, le score EEIK médian était compris entre 2 et 2,5, et la durée médiane de la maladie à partir du diagnostic était de trois à quatre ans. Les études ont inclus en majorité des patients naïfs de traitement, mais aussi des sujets ayant déjà reçu un autre traitement (principalement des thérapies à base d'interféron bêta). La plupart des troubles médicaux comorbides étaient des motifs potentiels d'exclusion de ces études, notamment la présence de taux anormaux de transaminases hépatiques, un faible taux de leucocytes et des résultats positifs aux analyses urinaires (protéinurie, hématurie, glucosurie) lors de l'examen préalable. Les types de troubles le plus fréquemment indiqués dans les antécédents médicaux correspondaient aux troubles attendus dans une population de patients atteints de SEP (atteintes neurologiques, génito-urinaires et musculosquelettiques). À l'exception du tabagisme et de la consommation d'alcool, on a constaté des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires chez un pourcentage relativement faible de patients.

Tous les paramètres d'efficacité étaient des paramètres standard et validés pour l'évaluation de l'efficacité des traitements contre la SEP dans les essais cliniques, notamment des paramètres cliniques portant sur l'incidence du traitement sur les rechutes [taux annualisé de rechutes (TAR), proportion de patients ayant connu une rechute deux ans plus tard], progression confirmée de l'incapacité et paramètres d'imagerie par résonance magnétique (IRM) évaluant les changements en matière de nombre de lésions inflammatoires et de volume, lesquels sont des biomarqueurs des atteintes et de la perte tissulaire touchant le système nerveux central (SNC). Les bouffées vasomotrices sont des EI très courants et visibles de Tecfidera, ce qui risque d'avoir dévoilé le traitement attribué aux patients. Les études comportaient des procédures destinées à limiter le risque que le personnel découvre le traitement attribué aux patients en cas de telles bouffées vasomotrices, mais il était impossible d'éviter que les patients puissent découvrir le traitement administré s'ils présentaient des EI de bouffées vasomotrices. Les analyses des paramètres d'efficacité clinique chez les patients avec et sans bouffées vasomotrices ont révélé que ces EI n'ont eu aucune incidence notable sur l'efficacité du traitement. Globalement, aucune différence n'a été constatée entre l'incidence du traitement à raison de 240 mg BID et celui de 240 mg TID, et ce, pour aucun des paramètres utilisés dans les deux études, ce qui semble indiquer que la dose de 240 mg TID n'offre aucun avantage supplémentaire. Par conséquent, seuls les résultats obtenus avec la dose de 240 mg BID sont décrits ci-après.

Dans l'étude 1, on a utilisé comme paramètre primaire la proportion de patients ayant connu une rechute deux ans plus tard. Cette proportion s'est montée à 27 % avec Tecfidera contre 46 % avec placebo, avec un taux de risque correspondant de 0,51 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,40, 0,66], ce qui représente une réduction du risque de rechute de 49 % (p < 0,0001). On a également examiné quatre paramètres secondaires : deux paramètres d'IRM et deux paramètres cliniques. En ce qui concerne les paramètres d'IRM, les patients ayant reçu Tecfidera ont présenté moins de lésions en hypersignal en T2 nouvelles ou nouvellement grossissantes ainsi qu'un nombre moins élevé de lésions rehaussantes au gadolinium (Gd) deux ans plus tard que les patients ayant reçu le placebo. Le nombre moyen de lésions en hypersignal en T2 après deux ans était de 16,5 dans le groupe placebo contre 3,2 dans le groupe Tecfidera, soit une diminution de 85 % par rapport au placebo. Le nombre moyen de lésions rehaussantes au Gd après deux ans était de 1,8 dans le groupe placebo contre 0,1 dans le groupe Tecfidera, soit une diminution de 90 % par rapport au placebo. Les deux paramètres secondaires cliniques étaient le TAR ajusté deux ans plus tard ainsi que la progression confirmée de l'incapacité, mesurée selon l'aggravation définie dans le protocole par rapport au score EEIK initial, confirmée ensuite 12 semaines après le début de la progression. On a constaté une diminution de 53 % du TAR, et la proportion de patients présentant une progression confirmée a été réduite de 38 % chez les patients ayant reçu Tecfidera par rapport au placebo.

Dans l'étude 2, on a utilisé comme paramètre primaire le TAR ajusté deux ans plus tard. Après deux ans, on a observé un TAR ajusté de 0,401 (IC à 95 % : 0,329, 0,488) chez les patients ayant reçu le placebo, contre 0,224 (IC à 95 % : 0,179, 0,282) chez les patients ayant reçu Tecfidera, soit une diminution relative du TAR de 44 % (p < 0,0001). On a également examiné quatre paramètres secondaires : deux paramètres d'IRM et deux paramètres cliniques. En ce qui concerne les paramètres d'IRM, les patients ayant reçu Tecfidera ont présenté moins de lésions en hypersignal en T2 nouvelles ou nouvellement grossissantes ainsi qu'un nombre moins élevé de lésions en hyposignal deux ans plus tard que les patients ayant reçu le placebo. Le nombre moyen de lésions en hypersignal en T2 après deux ans était de 19,9 dans le groupe placebo contre 5,7 dans le groupe Tecfidera, soit une diminution de 71 % par rapport au placebo. Le nombre moyen de lésions en hypersignal en T1 après deux ans était de 8,1 dans le groupe placebo contre 3,8 dans le groupe Tecfidera, soit une diminution de 57 % par rapport au placebo. Les paramètres secondaires cliniques étaient la proportion de patients ayant connu une rechute deux ans plus tard ainsi que la progression de l'incapacité confirmée après 12 semaines. On a constaté une diminution de 34 % de la proportion de patients ayant connu une rechute deux ans plus tard, et la proportion de patients présentant une progression confirmée a été réduite de 21 % chez les patients ayant reçu Tecfidera par rapport au placebo. Globalement, le traitement a eu un effet de moins grande envergure dans l'étude 2 que dans l'étude 1, en particulier en ce qui concerne la progression de l'incapacité confirmée 12 semaines plus tard. L'étude 2 comportait également un traitement par AG comme comparateur de référence. Les résultats des comparaisons entre l'AG et le placebo ont confirmé la sensibilité de l'étude.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tecfidera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données sur l'innocuité proviennent de deux études cliniques de phase III (décrites à la section Efficacité clinique) portant sur 769 patients ayant reçu une dose de 240 mg BID de Tecfidera, 761 patients ayant reçu une dose de 240 mg TID de Tecfidera et 771 patients ayant reçu un placebo. De plus, une étude de phase II a également évalué l'innocuité de la dose de 240 mg TID ainsi que des doses moins élevées. En tout, on dispose donc de données sur l'innocuité provenant d'études cliniques sur la SEP contrôlées par placebo portant sur près de 1700 patients exposés à Tecfidera pendant une période allant jusqu'à deux ans. En outre, on dispose de données sur l'innocuité issues d'une étude de prolongation ouverte de phase III qui est en cours, dont certains des patients ont été exposés au médicament pendant une durée allant jusqu'à quatre ans.

Dans les études de phase III contrôlées par placebo, on a constaté une incidence > 10 % d'EI chez les patients recevant Tecfidera, une incidence supérieure à celle observée avec le placebo. Ces EI étaient principalement des bouffées vasomotrices (34 % avec Tecfidera contre 5 % avec le placebo) et des EI gastro-intestinaux comme de la diarrhée, des nausées, des douleurs abdominales hautes et des douleurs abdominales (48 % avec Tecfidera contre 36 % avec le placebo). On a signalé des infections chez plus de 10 % des patients traités par Tecfidera, notamment des infections du système urinaire et des voies respiratoires supérieures, mais la fréquence de ces EI n'était que légèrement plus élevée avec Tecfidera qu'avec le placebo. La fréquence élevée de bouffées vasomotrices et d'EI gastro-intestinaux coïncide avec les observations des études de phase III et de l'étude de phase II chez les patients atteints de SEPR, et ces EI étaient également courants dans les études de pharmacologie clinique menées auprès de volontaires sains après l'administration d'une dose unique. La plupart de ces EI étaient de gravité légère à modérée, et ils se sont produits principalement durant le premier mois de traitement. On a constaté des cas d'EI graves gastro-intestinaux ou de bouffées vasomotrices chez moins de 1 % des patients ayant reçu Tecfidera, et ce type d'EI graves a entraîné l'arrêt du traitement par Tecfidera chez moins de 1 % des patients. De manière à réduire ces EI, on réduit initialement la dose recommandée de moitié (120 mg BID, soit 240 mg/jour) pendant la première semaine de traitement, puis on administre la dose recommandée de 240 mg BID (soit 480 mg/jour) à partir de la deuxième semaine. Tout comme dans les études cliniques, ces EI peuvent être gérés en réduisant temporairement de moitié la dose recommandée pendant jusqu'à un mois ou bien en interrompant le traitement. L'administration avec de la nourriture peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. D'après une étude pharmacologique clinique menée auprès de volontaires sains ayant reçu 325 mg d'acide acétylsalicylique 30 minutes avant la prise de Tecfidera pendant quatre jours, l'acide acétylsalicylique n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de Tecfidera et il a soulagé les EI de bouffées vasomotrices chez certains sujets. Étant donné que la coadministration à long terme de l'acide acétylsalicylique n'a pas été évaluée, on déconseille l'emploi de cette substance pour lutter contre les bouffées vasomotrices persistantes.

Les autres préoccupations relevées en matière d'innocuité sont notamment les suivantes : réduction du taux de leucocytes et de lymphocytes; infections (dont des infections graves et des infections opportunistes potentielles) et apparition d'infections chez les patients présentant un faible taux de lymphocytes;malignités; troubles hépatiques; troubles rénaux; et troubles cardiaques. Ces problèmes d'innocuité présentent un intérêt particulier pour les raisons suivantes : 1) lien potentiel entre les effets pharmacodynamiques sur le système immunitaire [risque accru d'infections, d'infections opportunistes et de malignités (en raison de la réduction des taux de leucocytes et de lymphocytes)]; 2) résultats non cliniques (rénaux); 3) observations provenant d'une expérience post-commercialisation d'environ 20 ans en Allemagne chez des patients atteints de psoriasis traités par un autre produit à base de fumarate de diméthyle par voie orale (effets immunitaires, rénaux, hépatiques et cardiovasculaires).

Les résultats principaux de ces analyses des préoccupations en matière d'innocuité présentant un intérêt particulier sont les suivants :

• Tecfidera entraîne une réduction du taux de leucocytes (10 à 15 %) et de lymphocytes (30 %) par rapport aux valeurs initiales durant la première année de traitement. Cette diminution se maintient durant tout le traitement. On a constaté une amélioration à partir de la quatrième semaine suivant l'arrêt du traitement, mais les études cliniques n'ont pas déterminé la durée nécessaire pour retrouver les taux initiaux. Dans les études cliniques de phase III, on a observé des cas significatifs sur le plan clinique de taux de lymphocytes inférieurs à 0,5 x 10⁹/L (limite inférieure de la normale : 0,91 x 10⁹/L) chez 6 % des patients ayant reçu Tecfidera, contre un nombre < 1 % de patients ayant reçu le placebo. D'après les analyses comparant les taux d'infections graves et bénignes chez ces patients et les patients qui ne présentaient pas de diminution significative sur le plan clinique du taux de lymphocytes, le risque d'infections (y compris d'infections graves) ne semble pas plus élevé chez les patients présentant une baisse significative sur le plan clinique, mais le nombre de patients ayant un taux de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/L dans les études cliniques de phase III était trop faible pour conclure que le risque d'infections graves n'est pas plus élevé pour ces patients. Les analyses des taux de lymphocytes faibles et des cas d'infections bénignes et graves dans les études cliniques portant sur les patients atteints de SEP n'ont pas révélé de signal d'alarme marqué, mais on a constaté quatre cas d'infection opportuniste, une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), chez des patients atteints de psoriasis traités pendant plusieurs années par d'autres préparations à base de fumarate de diméthyle. Dans deux de ces cas, aucun facteur de risque ou traitement concomitant n'a été relevé, mais les patients avaient présenté une lymphopénie (réduction du taux de lymphocytes) grave prolongée pendant la prise du traitement. La réduction des taux de leucocytes et de lymphocytes associée à Tecfidera nécessite une surveillance régulière (formule sanguine) et une vigilance au sujet des infections compte tenu du risque encouru; de plus, l'administration de vaccins n'est pas recommandée durant le traitement. Tous ces renseignements figurent dans la monographie de produit de Tecfidera. Certains aspects des effets de Tecfidera sur le système immunitaire n'ont pas encore été caractérisés, notamment la durée nécessaire pour retrouver les taux initiaux de leucocytes et de lymphocytes, les populations de lymphocytes qui sont touchées, le ou les mécanismes qui provoquent la baisse des taux de lymphocytes et de leucocytes, et l'incidence de la diminution des lymphocytes sur la réponse immunitaire aux nouveaux pathogènes et aux vaccins.
• On a constaté des cas d'élévation asymptomatique des transaminases hépatiques (transaminase glutamo-pyruvique et sérum glutamo-oxaloacétique transaminase), avec des taux généralement compris entre la limite supérieure de la normale (LSN) et trois fois cette valeur. Dans toutes les études cliniques, on a constaté ce type d'augmentation plus fréquemment chez les patients ayant reçu Tecfidera que ceux ayant reçu le placebo. Ces augmentations se sont principalement produites durant les six premiers mois de traitement. On a observé peu de cas d'EI hépatiques graves ou d'EI hépatiques/augmentation des transaminases ayant conduit à l'arrêt du traitement. Même si les études cliniques menées chez les patients atteints de SEP n'ont révélé aucun signal d'alarme net concernant les EI hépatiques constatés, les patients qui présentaient des transaminases hépatiques élevées au début de l'étude ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Tecfidera n'a pas été étudié chez les personnes atteintes de déficience hépatique. De plus, l'expérience post-commercialisation en Allemagne a montré de rares cas d'EI hépatiques graves dus à un autre produit à base de fumarate de diméthyle administré par voie orale chez des patients atteints de psoriasis. La monographie de produit de Tecfidera inclut des précautions concernant l'augmentation des transaminases hépatiques et les patients atteints d'une déficience hépatique ainsi qu'une recommandation de surveillance régulière de la fonction hépatique de manière à réduire les risques d'EI hépatique pendant le traitement par Tecfidera.
• Les analyses des EI rénaux ont révélé une incidence légèrement plus élevée de protéinurie chez les patients ayant reçu Tecfidera par rapport à ceux ayant reçu le placebo dans les études cliniques sur la SEP, mais les observations de protéinurie en laboratoire n'étaient pas progressives. Les autres constatations sont les suivantes : incidence plus élevée de cétonurie chez les patients ayant reçu Tecfidera par rapport au placebo, et fréquence accrue de diminutions du taux de 1, 25-dihydroxyvitamine D dans le sérum et d'augmentations de l'hormone parathyroïdienne, sans répercussions cliniques néfastes lors des essais cliniques. L'incidence totale des autres EI de nature rénale signalés dans le cadre des études cliniques est faible; elle est identique entre les patients prenant Tecfidera et ceux prenant le placebo. Aucun cas d'EI grave d'insuffisance rénale n'a été observé. Même si les études cliniques n'ont révélé aucun signal d'alarme net concernant les EI hépatiques constatés, les patients qui présentaient des transaminases hépatiques élevées au début de l'étude ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Tecfidera n'a pas été étudié chez les personnes atteintes de déficience hépatique. De plus, l'expérience post-commercialisation en Allemagne a montré de rares cas d'EI rénaux graves dus à un autre produit à base de fumarate par voie orale chez des patients atteints de psoriasis. La monographie de produit de Tecfidera inclut des précautions concernant la protéinurie, la cétonurie et les effets sur les taux de 1, 25-dihydroxyvitamine D dans le sérum et d'hormone parathyroïdienne, ainsi qu'une recommandation afin d'effectuer des analyses urinaires régulières pour surveiller la fonction rénale de manière à réduire les risques d'EI rénaux pendant le traitement par Tecfidera.

Globalement, les données disponibles sur l'innocuité montrent que les EI les plus fréquemment liés au traitement par Tecfidera sont les bouffées vasomotrices et les EI gastro-intestinaux, et que ceux-ci apparaissent plus couramment durant le premier mois de traitement. La plupart des EI gastro-intestinaux ou de bouffées vasomotrices ont été de gravité légère à modérée, avec quelques rares cas d'EI graves ou ayant entraîné l'arrêt du traitement. Ces EI peuvent être gérés en partie par l'administration avec de la nourriture (pour les symptômes gastro-intestinaux), une réduction temporaire de la dose ou bien une interruption du traitement.

Les données sur l'innocuité dont on dispose à l'heure actuelle ne montrent pas de risque accru d'infections ni d'EI hépatiques ou rénaux, mais elles indiquent la nécessité de surveiller durant le traitement les taux de leucocytes et de lymphocytes, les transaminases hépatiques ainsi que la fonction rénale à l'aide d'analyses d'urine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tecfidera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.