Sommaire des motifs de décision portant sur Tecfidera

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tecfidera est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Tecfidera

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Tecfidera

Mise à jour : 2023-04-14

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Tecfidera, un produit dont l'ingrédient médicinal est fumarate de diméthyle. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02404508 - 120 mg fumarate de diméthyle, gélule, administration orale
  • DIN 02420201 - 240 mg fumarate de diméthyle, gélule,administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Nouvel examen de l’innocuité débuté par Santé Canada Sans objet Débuté entre 2022-12-01 et 2022-12-31 Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour Tecfidera lié au syndrome de Fanconi (trouble des reins).
SPDN No 245515 2020-10-23 Délivrance d’un AC 2021-10-08 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour élargir l'indication afin d'inclure le syndrome cliniquement isolé et les phénotypes de la maladie progressive secondaire active de la sclérose en plaques. En outre, la demande a été déposée pour mettre à jour la MP avec de nouvelles informations sur l'innocuité et l'efficacité et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et la modification de l'indication et l'ajout de données d'efficacité à la MP n'ont pas été approuvés. Les autres modifications ont été jugées acceptables. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
PM No 231004 2019-08-22 Délivrance d’une LNO 2019-11-28 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 205373 2017-05-08 Délivrance d’un AC 2019-06-19 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément avec des informations concernant l'utilisation de vaccins pendant le traitement. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. Un AC a été délivré.
SPDN No 213790 2018-02-16 Délivrance d’un AC 2019-02-05 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec les données de l’étude 109MS202. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mode d’action et pharmacologie clinique suivantes de la MP. Un AC a été délivré.
PM Nº 208072 2017-07-31 Délivrance d'une LNO
2017-12-21
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Mises en gardes et précautions de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 197077 2016-07-26 Délivrance d'un AC
2017-07-06
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour apporter des modifications à la MP afin de refléter les résultats d'une étude clinique qui a conclu que Tecfidera n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées dans la section Interactions médicamenteuses de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
Résumé de l'examen de l'innocuité Sans objet Publié
2017-06-30
Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour Tecfidera (Évaluation du risque potentiel de lésions rénales).
PM Nº 198810 2016-09-29 Délivrance d'une LNO
2017-02-17
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé Canada Sans objet Débuté entre
2016-09-01 et 2016-09-30
Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour Tecfidera lié à l’atteinte rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë.
PM Nº 196304 2016-06-24 Délivrance d'une LNO
2016-09-29
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, et Surdosage, Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Retrait de marché d'une drogue  Sans objet Publié
2015-11-20
Retrait de marché d’une drogue publié sur le site Web Rappels et avis de sécurité, à l’intention du grand public, des professionnels de la santé, et des hôpitaux.
Résumé de l'examen de l'innocuité Sans objet Publié
2015-06-26
Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour Tecfidera (Réactions allergiques graves, notamment des réactions cutanées et l'anaphylaxie).
SPDN No 178697 2014-10-10 Délivrance d'un AC
2015-05-26
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication supplémentaire pour la production de le produit pharmaceutique. Il n'y eu aucun changement les informations de la substance médicamenteuse (fumarate de diméthyle) et le produit pharmaceutique. L'ajout d'un nouveau site de fabrication ne modifie aucunement le profil avantages/risques de Tecfidera. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.
Lettre à l'intention des professionnels de la santé Sans objet Publiée
2015-02-06

Avis aux professionnels de la santé (Risque d'une condition rare du cerveau appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP] - Pour les professionnels de la santé) publiée, présentant des renseignements importants en matière d’innocuité à l’intention des professionnels de la santé.

Communication au public Sans objet Publiée 2015-02-06 Communication au public publiée (Risque d'une condition rare du cerveau appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive [LMP] - Pour le public), présentant des renseignements importants en matière d’innocuité à l’intention du grand public.
PM No 179564 2014-11-07 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2015-02-02
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) to update the Product Monograph (PM) avec de l'information d'innocuité supplémentaire. A cause du préavis de modification, de l'information a été ajoutée aux sections suivantes de la monographie de produits : Mises en garde et précautions et Effets indésirables. Aussi, des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la monographie de produit intitulé Renseignements pour le Consommateur.  La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
PM No 176600 2014-07-25 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2014-10-27
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l'innocuité) afin d'ajouter une section Réactions indésirables aux médicaments post-commercialisation dans la monographie de produit, pour décrire les réactions d'hypersensibilité signalées depuis l'approbation de Tecfidera. A cause de l'examen du préavis de modification, de l'information a été ajoutée aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables, et une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02420201) Sans objet Date de la première vente :
2014-02-04
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN No 165352 2013-06-11 Délivrance d'un AC
2014-01-27
Ce SPDN a été soumis afin d'ajouter un nouveau dosage de 240 mg de Tecfidera en plus du dosage déjà approuvé de 120 mg.

Après examen, Santé Canada a déterminé que l'ensemble des renseignements et données apportés dans la présentation, y compris les résultats des études comparatives in vivo et in vitro entre le dosage déjà approuvé de 120 mg et le dosage proposé de 240 mg, sont conformes à la ligne directrice intitulée Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité, et juge qu'ils sont acceptables pour appuyer le nouveau dosage de 240 mg.

Les données présentées à l'appui du dosage de 240 mg ne modifie aucunement le profil avantages/risques de Tecfidera.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02404508) Sans objet Date de la première vente :
2013-04-12
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN No 154776 2012-04-16 Délivrance d'un AC
2013-04-03
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tecfidera

SMD émis le : 2013-05-27

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Tecfidera.

Fumarate de diméthyle, 120 mg, gélule, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s): 02404508

Biogen Idec Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 154776

 

Le 3 avril 2013, Santé Canada a émis, à l'intention de Biogen Idec Canada Inc., un avis de conformité du produit pharmaceutique Tecfidera.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Tecfidera a un profil avantages/risques favorable en tant que monothérapie contre la sclérose en plaques (SEP) rémittente pour réduire la fréquence des poussées cliniques et retarder la progression des incapacités.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Tecfidera, un médicament agissant sur le système nerveux, a été autorisé en tant que monothérapie contre la sclérose en plaques (SEP) rémittente pour réduire la fréquence des poussées cliniques et retarder la progression des incapacités.

L'efficacité de Tecfidera chez les patients atteints d'une SEP progressive primaire n'a pas été établie.

Tecfidera devrait être prescrit uniquement par des cliniciens expérimentés en matière de diagnostic et de prise en charge de la SEP.

Les études cliniques menées sur Tecfidera ne comportaient pas suffisamment de sujets de 65 ans et plus pour déterminer si l'innocuité et l'efficacité du médicament sont différentes dans cette tranche d'âge par rapport aux patients plus jeunes. L'innocuité et l'efficacité de Tecfidera n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.

Tecfidera est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Tecfidera a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Tecfidera, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Tecfidera (fumarate de diméthyle) est offert sous forme de gélule à action retardée (120 mg). En plus de l'ingrédient actif, le fumarate de diméthyle, chaque gélule contient également les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline; croscarmellose sodique; talc; dioxyde de silice colloïdal; stéarate de magnésium; citrate de triéthyle; copolymère d'acide méthacrylique (type A); dispersion de copolymère d'acide méthacrylique; siméthicone; dodécyl sulfate de sodium; et polysorbate 80. L'enveloppe des gélules contient de la gélatine, du dioxyde de titane, du FD&C bleu n° 1, de l'oxyde de fer jaune et du tétraoxyde de trifer.

Santé Canada recommande de ne pas accorder l'autorisation de cette présentation de drogue nouvelle, déposée par Biogen Idec Canada Inc. sous le numéro de contrôle 154776, pour Tecfidera (fumarate de diméthyle) sous forme de microcomprimés pelliculés gastrorésistants dans une gélule en gélatine dure en ce qui concerne l'innocuité et de l'efficacité des gélules de 240 mg, car le promoteur n'a par fourni de comparaison entre les gélules de 120 mg et celles de 240 mg chez les sujets nourris.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Tecfidera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Tecfidera a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Tecfidera a un profil avantages/risques favorable en tant que monothérapie contre la sclérose en plaques rémittente (SEPR) pour réduire la fréquence des poussées cliniques et retarder la progression des incapacités.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune neurodégénérative chronique grave qui cause des incapacités sévères. Cette maladie du système nerveux central (SNC) touche entre 55000 et 75000 Canadiennes et Canadiens. Elle s'associe à une progression irréversible d'incapacités diverses, dont les suivantes : déficiences physiques et cognitives; fatigue; douleurs; dépression; et dysfonction vésicale. Chez la plupart des patients, la maladie présente une phase initiale de type poussées-rémissions (SEPR), qui se caractérise par des attaques aiguës d'atteintes neurologiques et de rechutes causées par des lésions inflammatoires aiguës du SNC, ponctuées de périodes de rémission complète ou partielle (effets résiduels). Les lésions inflammatoires aiguës du SNC sont caractéristiques de l'aspect auto-immun de la maladie, tandis que l'accumulation des effets résiduels des lésions contribue à son aspect neurodégénératif.

Tecfidera s'est révélé efficace pour le traitement de la SEPR. Les résultats de deux études cliniques de phase III ont montré une réduction du risque de rechutes chez les patients traités par Tecfidera par rapport au placebo, d'après le taux annualisé de rechutes et la proportion de patients ayant connu une rechute après deux ans. L'une de ces études a montré une réduction du risque de progression de l'incapacité confirmée après 12 semaines avec Tecfidera par rapport au placebo. Dans les deux études, on a constaté une réduction de différents types de lésions cérébrales, évaluées par imagerie par résonance magnétique (IRM), dont les suivantes : lésions en hypersignal en T2 (zones avec œdème, inflammation, démyélinisation, perte axonale), lésions rehaussantes au gadolinium (Gd) (lésions actives) et lésions en hyposignal en T1 (lésions anciennes pouvant présenter une atteinte ou une perte tissulaire) avec le traitement par Tecfidera par rapport au placebo. Les données disponibles indiquent que Tecfidera a entraîné une diminution des effets sur les résultats principalement liés à l'élément inflammatoire de la maladie, qui contribue avec le temps à la neurodégénérescence et à l'accumulation d'incapacités.

D'après les données sur l'innocuité de Tecfidera, les principaux événements indésirables (EI) sont caractérisés par une fréquence élevée d'EI gastro-intestinaux [par exemple (p. ex.) : nausées; vomissements; diarrhée; douleurs abdominales; douleurs abdominales hautes; dyspepsie; gastroentérite] et d'EI de bouffées vasomotrices (bouffées de chaleur, sensation de chaleur, rougeur, démangeaison, sensation de brûlure). Ces EI se sont produits le plus souvent durant le premier mois de traitement et ont généralement diminué avec le temps, sauf pour un petit nombre de patients chez qui ces événements sont survenus également après des traitements plus longs. On a constaté très peu de cas d'EI graves de nature gastro-intestinale et de bouffées vasomotrices ayant entraîné l'arrêt du traitement.

Les autres observations importantes en matière d'innocuité sont notamment les suivantes : diminution du taux de leucocytes (baisse de 10 à 15 % par rapport au taux initial) et du taux de lymphocytes (baisse de 30 % par rapport au taux initial) pendant le traitement, sans incidence accrue d'infections bénignes ou graves; augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques durant les six premiers mois de traitement; et légère augmentation de l'incidence de protéinurie, mais sans incidence accrue d'autres EI rénaux. Bien que les études cliniques n'aient pas révélé de préoccupations majeures concernant l'innocuité de Tecfidera, les risques associés aux anomalies des paramètres hématologiques et de la chimie clinique nécessitent l'ajout de mises en garde et de recommandations sur l'étiquetage de manière à surveiller ces anomalies.

Biogen Idec Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Tecfidera. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

À l'heure actuelle, on considère que le profil avantages/risques de Tecfidera en tant que monothérapie contre la SEPR est favorable lorsqu'il est utilisé conformément aux conditions exprimées dans la monographie de produit de Tecfidera. Celle-ci présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tecfidera?

Étapes importantes de la présentation: Tecfidera

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2012-02-02
Dépôt de la présentation : 2012-04-16
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2012-06-08
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2013-01-10
Évaluation de la qualité terminée : 2013-03-19
Évaluation clinique terminée : 2013-04-01
Examen de l'étiquetage terminé : 2013-03-15
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : 2013-04-03

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et les Règlements connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

On ne connaît pas le mécanisme d'action produisant l'effet thérapeutique de Tecfidera (fumarate de diméthyle) sur la sclérose en plaques (SEP). On sait que le fumarate de diméthyle et son métabolite actif, le fumarate de monométhyle (FMM), activent la voie Nrf2 (facteur apparenté au facteur nucléaire érythroïde-2), laquelle entre en jeu dans la réponse cellulaire à divers stimuli potentiellement toxiques comme le stress inflammatoire et le stress oxydant. De plus, on a constaté que Tecfidera a des effets anti-inflammatoires, et l'on pense que ceux-ci pourraient réduire l'activation de cellules immunitaires aberrantes que l'on trouve dans les maladies auto-immunes telles que la SEP.

Le programme de pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Tecfidera pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires sur la pharmacologie clinique de Tecfidera, consulter la monographie de produit de Tecfidera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'innocuité et l'efficacité de Tecfidera (fumarate de diméthyle) pour le traitement des patients atteints de la SEPR ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques pivotales de phase III randomisées et contrôlées par placebo, dans lesquelles les sujets ont été traités pendant une période allant jusqu'à 24 mois. Ces deux études (études 1 et 2) ont utilisé les mêmes critères d'inclusion et d'exclusion et les mêmes paramètres d'innocuité et d'efficacité que d'autres études cliniques portant sur des traitements de la SEPR récemment autorisés. Dans ces deux études, on a comparé deux doses de Tecfidera, à savoir 240 mg deux fois par jour (BID) et 240 mg trois fois par jour (TID), à l'administration d'un placebo. L'étude 2 comprenait également un groupe comparateur de référence, dont les sujets ont reçu de l'acétate de glatiramère (AG) de façon ouverte. Étant donné que l'AG était administré sous forme d'injection sous-cutanée quotidienne et que Tecfidera était administré par voie orale, le traitement par l'AG ne s'est pas fait à l'insu des patients. En revanche, tous les traitements ont été administrés à l'insu du personnel de l'étude.

Les patients ont été répartis aléatoirement en trois groupes dans l'étude 1 (placebo, 240 mg BID de Tecfidera et 240 mg TID de Tecfidera), et en quatre groupes dans l'étude 2 (placebo, 240 mg BID de Tecfidera, 240 mg TID de Tecfidera et AG). L'étude 1 a porté sur environ 400 patients par groupe de traitement (Tecfidera BID : n = 410, Tecfidera TID : n = 416, placebo : 408) et l'étude 2 sur environ 350 patients par groupe (Tecfidera BID : n = 359, Tecfidera TID : n = 345, placebo : n = 363, AG : n = 350). En tout, environ 760 à 770 patients ont été traités avec chaque dose de Tecfidera. Les patients répartis dans un groupe Tecfidera ont reçu une dose réduite (120 mg BID ou TID) pendant la première semaine, puis la dose complète (240 mg BID ou 240 mg TID) à partir de la deuxième semaine.

Dans les deux études, les caractéristiques démographiques des patients étaient représentatives des patients atteints de SEPR, la majorité étant des femmes avec un âge médian de 37 à 39 ans. La majorité des patients était de race blanche. Les patients remplissaient les critères McDonald révisés de 2005 pour le diagnostic de SEPR, présentaient une rechute documentée durant l'année précédente et affichaient un score compris entre 0 à 5,5 à l'échelle étendue d'incapacité de Kurtzke (EEIK), 5,5 correspondant  à un état ambulatoire sans assistance ni repos sur 100 mètres environ, mais avec une incapacité empêchant l'exécution complète des activités de la vie quotidienne. Selon les caractéristiques initiales relatives à la maladie, le score EEIK médian était compris entre 2 et 2,5, et la durée médiane de la maladie à partir du diagnostic était de trois à quatre ans. Les études ont inclus en majorité des patients naïfs de traitement, mais aussi des sujets ayant déjà reçu un autre traitement (principalement des thérapies à base d'interféron bêta). La plupart des troubles médicaux comorbides étaient des motifs potentiels d'exclusion de ces études, notamment la présence de taux anormaux de transaminases hépatiques, un faible taux de leucocytes et des résultats positifs aux analyses urinaires (protéinurie, hématurie, glucosurie) lors de l'examen préalable. Les types de troubles le plus fréquemment indiqués dans les antécédents médicaux correspondaient aux troubles attendus dans une population de patients atteints de SEP (atteintes neurologiques, génito-urinaires et musculosquelettiques). À l'exception du tabagisme et de la consommation d'alcool, on a constaté des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires chez un pourcentage relativement faible de patients.

Tous les paramètres d'efficacité étaient des paramètres standard et validés pour l'évaluation de l'efficacité des traitements contre la SEP dans les essais cliniques, notamment des paramètres cliniques portant sur l'incidence du traitement sur les rechutes [taux annualisé de rechutes (TAR), proportion de patients ayant connu une rechute deux ans plus tard], progression confirmée de l'incapacité et paramètres d'imagerie par résonance magnétique (IRM) évaluant les changements en matière de nombre de lésions inflammatoires et de volume, lesquels sont des biomarqueurs des atteintes et de la perte tissulaire touchant le système nerveux central (SNC). Les bouffées vasomotrices sont des EI très courants et visibles de Tecfidera, ce qui risque d'avoir dévoilé le traitement attribué aux patients. Les études comportaient des procédures destinées à limiter le risque que le personnel découvre le traitement attribué aux patients en cas de telles bouffées vasomotrices, mais il était impossible d'éviter que les patients puissent découvrir le traitement administré s'ils présentaient des EI de bouffées vasomotrices. Les analyses des paramètres d'efficacité clinique chez les patients avec et sans bouffées vasomotrices ont révélé que ces EI n'ont eu aucune incidence notable sur l'efficacité du traitement. Globalement, aucune différence n'a été constatée entre l'incidence du traitement à raison de 240 mg BID et celui de 240 mg TID, et ce, pour aucun des paramètres utilisés dans les deux études, ce qui semble indiquer que la dose de 240 mg TID n'offre aucun avantage supplémentaire. Par conséquent, seuls les résultats obtenus avec la dose de 240 mg BID sont décrits ci-après.

Dans l'étude 1, on a utilisé comme paramètre primaire la proportion de patients ayant connu une rechute deux ans plus tard. Cette proportion s'est montée à 27 % avec Tecfidera contre 46 % avec placebo, avec un taux de risque correspondant de 0,51 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,40, 0,66], ce qui représente une réduction du risque de rechute de 49 % (p < 0,0001). On a également examiné quatre paramètres secondaires : deux paramètres d'IRM et deux paramètres cliniques. En ce qui concerne les paramètres d'IRM, les patients ayant reçu Tecfidera ont présenté moins de lésions en hypersignal en T2 nouvelles ou nouvellement grossissantes ainsi qu'un nombre moins élevé de lésions rehaussantes au gadolinium (Gd) deux ans plus tard que les patients ayant reçu le placebo. Le nombre moyen de lésions en hypersignal en T2 après deux ans était de 16,5 dans le groupe placebo contre 3,2 dans le groupe Tecfidera, soit une diminution de 85 % par rapport au placebo. Le nombre moyen de lésions rehaussantes au Gd après deux ans était de 1,8 dans le groupe placebo contre 0,1 dans le groupe Tecfidera, soit une diminution de 90 % par rapport au placebo. Les deux paramètres secondaires cliniques étaient le TAR ajusté deux ans plus tard ainsi que la progression confirmée de l'incapacité, mesurée selon l'aggravation définie dans le protocole par rapport au score EEIK initial, confirmée ensuite 12 semaines après le début de la progression. On a constaté une diminution de 53 % du TAR, et la proportion de patients présentant une progression confirmée a été réduite de 38 % chez les patients ayant reçu Tecfidera par rapport au placebo.

Dans l'étude 2, on a utilisé comme paramètre primaire le TAR ajusté deux ans plus tard. Après deux ans, on a observé un TAR ajusté de 0,401 (IC à 95 % : 0,329, 0,488) chez les patients ayant reçu le placebo, contre 0,224 (IC à 95 % : 0,179, 0,282) chez les patients ayant reçu Tecfidera, soit une diminution relative du TAR de 44 % (p < 0,0001). On a également examiné quatre paramètres secondaires : deux paramètres d'IRM et deux paramètres cliniques. En ce qui concerne les paramètres d'IRM, les patients ayant reçu Tecfidera ont présenté moins de lésions en hypersignal en T2 nouvelles ou nouvellement grossissantes ainsi qu'un nombre moins élevé de lésions en hyposignal deux ans plus tard que les patients ayant reçu le placebo. Le nombre moyen de lésions en hypersignal en T2 après deux ans était de 19,9 dans le groupe placebo contre 5,7 dans le groupe Tecfidera, soit une diminution de 71 % par rapport au placebo. Le nombre moyen de lésions en hypersignal en T1 après deux ans était de 8,1 dans le groupe placebo contre 3,8 dans le groupe Tecfidera, soit une diminution de 57 % par rapport au placebo. Les paramètres secondaires cliniques étaient la proportion de patients ayant connu une rechute deux ans plus tard ainsi que la progression de l'incapacité confirmée après 12 semaines. On a constaté une diminution de 34 % de la proportion de patients ayant connu une rechute deux ans plus tard, et la proportion de patients présentant une progression confirmée a été réduite de 21 % chez les patients ayant reçu Tecfidera par rapport au placebo. Globalement, le traitement a eu un effet de moins grande envergure dans l'étude 2 que dans l'étude 1, en particulier en ce qui concerne la progression de l'incapacité confirmée 12 semaines plus tard. L'étude 2 comportait également un traitement par AG comme comparateur de référence. Les résultats des comparaisons entre l'AG et le placebo ont confirmé la sensibilité de l'étude.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tecfidera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données sur l'innocuité proviennent de deux études cliniques de phase III (décrites à la section Efficacité clinique) portant sur 769 patients ayant reçu une dose de 240 mg BID de Tecfidera, 761 patients ayant reçu une dose de 240 mg TID de Tecfidera et 771 patients ayant reçu un placebo. De plus, une étude de phase II a également évalué l'innocuité de la dose de 240 mg TID ainsi que des doses moins élevées. En tout, on dispose donc de données sur l'innocuité provenant d'études cliniques sur la SEP contrôlées par placebo portant sur près de 1700 patients exposés à Tecfidera pendant une période allant jusqu'à deux ans. En outre, on dispose de données sur l'innocuité issues d'une étude de prolongation ouverte de phase III qui est en cours, dont certains des patients ont été exposés au médicament pendant une durée allant jusqu'à quatre ans.

Dans les études de phase III contrôlées par placebo, on a constaté une incidence > 10 % d'EI chez les patients recevant Tecfidera, une incidence supérieure à celle observée avec le placebo. Ces EI étaient principalement des bouffées vasomotrices (34 % avec Tecfidera contre 5 % avec le placebo) et des EI gastro-intestinaux comme de la diarrhée, des nausées, des douleurs abdominales hautes et des douleurs abdominales (48 % avec Tecfidera contre 36 % avec le placebo). On a signalé des infections chez plus de 10 % des patients traités par Tecfidera, notamment des infections du système urinaire et des voies respiratoires supérieures, mais la fréquence de ces EI n'était que légèrement plus élevée avec Tecfidera qu'avec le placebo. La fréquence élevée de bouffées vasomotrices et d'EI gastro-intestinaux coïncide avec les observations des études de phase III et de l'étude de phase II chez les patients atteints de SEPR, et ces EI étaient également courants dans les études de pharmacologie clinique menées auprès de volontaires sains après l'administration d'une dose unique. La plupart de ces EI étaient de gravité légère à modérée, et ils se sont produits principalement durant le premier mois de traitement. On a constaté des cas d'EI graves gastro-intestinaux ou de bouffées vasomotrices chez moins de 1 % des patients ayant reçu Tecfidera, et ce type d'EI graves a entraîné l'arrêt du traitement par Tecfidera chez moins de 1 % des patients. De manière à réduire ces EI, on réduit initialement la dose recommandée de moitié (120 mg BID, soit 240 mg/jour) pendant la première semaine de traitement, puis on administre la dose recommandée de 240 mg BID (soit 480 mg/jour) à partir de la deuxième semaine. Tout comme dans les études cliniques, ces EI peuvent être gérés en réduisant temporairement de moitié la dose recommandée pendant jusqu'à un mois ou bien en interrompant le traitement. L'administration avec de la nourriture peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. D'après une étude pharmacologique clinique menée auprès de volontaires sains ayant reçu 325 mg d'acide acétylsalicylique 30 minutes avant la prise de Tecfidera pendant quatre jours, l'acide acétylsalicylique n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de Tecfidera et il a soulagé les EI de bouffées vasomotrices chez certains sujets. Étant donné que la coadministration à long terme de l'acide acétylsalicylique n'a pas été évaluée, on déconseille l'emploi de cette substance pour lutter contre les bouffées vasomotrices persistantes.

Les autres préoccupations relevées en matière d'innocuité sont notamment les suivantes : réduction du taux de leucocytes et de lymphocytes; infections (dont des infections graves et des infections opportunistes potentielles) et apparition d'infections chez les patients présentant un faible taux de lymphocytes;malignités; troubles hépatiques; troubles rénaux; et troubles cardiaques. Ces problèmes d'innocuité présentent un intérêt particulier pour les raisons suivantes : 1) lien potentiel entre les effets pharmacodynamiques sur le système immunitaire [risque accru d'infections, d'infections opportunistes et de malignités (en raison de la réduction des taux de leucocytes et de lymphocytes)]; 2) résultats non cliniques (rénaux); 3) observations provenant d'une expérience post-commercialisation d'environ 20 ans en Allemagne chez des patients atteints de psoriasis traités par un autre produit à base de fumarate de diméthyle par voie orale (effets immunitaires, rénaux, hépatiques et cardiovasculaires).

Les résultats principaux de ces analyses des préoccupations en matière d'innocuité présentant un intérêt particulier sont les suivants :

  • Tecfidera entraîne une réduction du taux de leucocytes (10 à 15 %) et de lymphocytes (30 %) par rapport aux valeurs initiales durant la première année de traitement. Cette diminution se maintient durant tout le traitement. On a constaté une amélioration à partir de la quatrième semaine suivant l'arrêt du traitement, mais les études cliniques n'ont pas déterminé la durée nécessaire pour retrouver les taux initiaux. Dans les études cliniques de phase III, on a observé des cas significatifs sur le plan clinique de taux de lymphocytes inférieurs à 0,5 x 109/L (limite inférieure de la normale : 0,91 x 109/L) chez 6 % des patients ayant reçu Tecfidera, contre un nombre < 1 % de patients ayant reçu le placebo. D'après les analyses comparant les taux d'infections graves et bénignes chez ces patients et les patients qui ne présentaient pas de diminution significative sur le plan clinique du taux de lymphocytes, le risque d'infections (y compris d'infections graves) ne semble pas plus élevé chez les patients présentant une baisse significative sur le plan clinique, mais le nombre de patients ayant un taux de lymphocytes < 0,5 x 109/L dans les études cliniques de phase III était trop faible pour conclure que le risque d'infections graves n'est pas plus élevé pour ces patients. Les analyses des taux de lymphocytes faibles et des cas d'infections bénignes et graves dans les études cliniques portant sur les patients atteints de SEP n'ont pas révélé de signal d'alarme marqué, mais on a constaté quatre cas d'infection opportuniste, une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), chez des patients atteints de psoriasis traités pendant plusieurs années par d'autres préparations à base de fumarate de diméthyle. Dans deux de ces cas, aucun facteur de risque ou traitement concomitant n'a été relevé, mais les patients avaient présenté une lymphopénie (réduction du taux de lymphocytes) grave prolongée pendant la prise du traitement. La réduction des taux de leucocytes et de lymphocytes associée à Tecfidera nécessite une surveillance régulière (formule sanguine) et une vigilance au sujet des infections compte tenu du risque encouru; de plus, l'administration de vaccins n'est pas recommandée durant le traitement. Tous ces renseignements figurent dans la monographie de produit de Tecfidera. Certains aspects des effets de Tecfidera sur le système immunitaire n'ont pas encore été caractérisés, notamment la durée nécessaire pour retrouver les taux initiaux de leucocytes et de lymphocytes, les populations de lymphocytes qui sont touchées, le ou les mécanismes qui provoquent la baisse des taux de lymphocytes et de leucocytes, et l'incidence de la diminution des lymphocytes sur la réponse immunitaire aux nouveaux pathogènes et aux vaccins.
  • On a constaté des cas d'élévation asymptomatique des transaminases hépatiques (transaminase glutamo-pyruvique et sérum glutamo-oxaloacétique transaminase), avec des taux généralement compris entre la limite supérieure de la normale (LSN) et trois fois cette valeur. Dans toutes les études cliniques, on a constaté ce type d'augmentation plus fréquemment chez les patients ayant reçu Tecfidera que ceux ayant reçu le placebo. Ces augmentations se sont principalement produites durant les six premiers mois de traitement. On a observé peu de cas d'EI hépatiques graves ou d'EI hépatiques/augmentation des transaminases ayant conduit à l'arrêt du traitement. Même si les études cliniques menées chez les patients atteints de SEP n'ont révélé aucun signal d'alarme net concernant les EI hépatiques constatés, les patients qui présentaient des transaminases hépatiques élevées au début de l'étude ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Tecfidera n'a pas été étudié chez les personnes atteintes de déficience hépatique. De plus, l'expérience post-commercialisation en Allemagne a montré de rares cas d'EI hépatiques graves dus à un autre produit à base de fumarate de diméthyle administré par voie orale chez des patients atteints de psoriasis. La monographie de produit de Tecfidera inclut des précautions concernant l'augmentation des transaminases hépatiques et les patients atteints d'une déficience hépatique ainsi qu'une recommandation de surveillance régulière de la fonction hépatique de manière à réduire les risques d'EI hépatique pendant le traitement par Tecfidera.
  • Les analyses des EI rénaux ont révélé une incidence légèrement plus élevée de protéinurie chez les patients ayant reçu Tecfidera par rapport à ceux ayant reçu le placebo dans les études cliniques sur la SEP, mais les observations de protéinurie en laboratoire n'étaient pas progressives. Les autres constatations sont les suivantes : incidence plus élevée de cétonurie chez les patients ayant reçu Tecfidera par rapport au placebo, et fréquence accrue de diminutions du taux de 1, 25-dihydroxyvitamine D dans le sérum et d'augmentations de l'hormone parathyroïdienne, sans répercussions cliniques néfastes lors des essais cliniques. L'incidence totale des autres EI de nature rénale signalés dans le cadre des études cliniques est faible; elle est identique entre les patients prenant Tecfidera et ceux prenant le placebo. Aucun cas d'EI grave d'insuffisance rénale n'a été observé. Même si les études cliniques n'ont révélé aucun signal d'alarme net concernant les EI hépatiques constatés, les patients qui présentaient des transaminases hépatiques élevées au début de l'étude ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Tecfidera n'a pas été étudié chez les personnes atteintes de déficience hépatique. De plus, l'expérience post-commercialisation en Allemagne a montré de rares cas d'EI rénaux graves dus à un autre produit à base de fumarate par voie orale chez des patients atteints de psoriasis. La monographie de produit de Tecfidera inclut des précautions concernant la protéinurie, la cétonurie et les effets sur les taux de 1, 25-dihydroxyvitamine D dans le sérum et d'hormone parathyroïdienne, ainsi qu'une recommandation afin d'effectuer des analyses urinaires régulières pour surveiller la fonction rénale de manière à réduire les risques d'EI rénaux pendant le traitement par Tecfidera.

Globalement, les données disponibles sur l'innocuité montrent que les EI les plus fréquemment liés au traitement par Tecfidera sont les bouffées vasomotrices et les EI gastro-intestinaux, et que ceux-ci apparaissent plus couramment durant le premier mois de traitement. La plupart des EI gastro-intestinaux ou de bouffées vasomotrices ont été de gravité légère à modérée, avec quelques rares cas d'EI graves ou ayant entraîné l'arrêt du traitement. Ces EI peuvent être gérés en partie par l'administration avec de la nourriture (pour les symptômes gastro-intestinaux), une réduction temporaire de la dose ou bien une interruption du traitement.

Les données sur l'innocuité dont on dispose à l'heure actuelle ne montrent pas de risque accru d'infections ni d'EI hépatiques ou rénaux, mais elles indiquent la nécessité de surveiller durant le traitement les taux de leucocytes et de lymphocytes, les transaminases hépatiques ainsi que la fonction rénale à l'aide d'analyses d'urine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tecfidera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Le programme non clinique relatif à Tecfidera (fumarate de diméthyle) est jugé complet et adéquatement mené.

La principale constatation découlant des études de toxicité est que l'administration à long terme de fumarate de diméthyle s'accompagne d'une toxicité rénale dans toutes les espèces non cliniques examinées (souris, rat, chien et singe), sans marge de sécurité déterminée relativement à l'exposition à la dose thérapeutique recommandée chez l'humain. Les études cliniques n'ont révélé aucun signal d'alarme net en matière de toxicité rénale, mais les données non cliniques, combinées aux observations cliniques, semblent indiquer qu'une surveillance de la fonction rénale est nécessaire chez les patients traités par Tecfidera.

Les principaux résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain sont décrits dans la monographie de produit de Tecfidera. Celle-ci présente également les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Tecfidera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tecfidera montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, on estime que la durée de conservation proposée est acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (à savoir qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles ont été qualifiées à partir d'études toxicologiques).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues.

Le produit pharmaceutique ne contient aucune matière d'origine animale, à l'exception de la gélatine présente dans l'enveloppe de la gélule. Le stéarate de magnésium utilisé dans la production du produit pharmaceutique est d'origine végétale. Des lettres d'attestation confirmant que la gélatine ne vient pas de pays touchés par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ont été fournies; elle est donc considérée comme propre à l'usage humain.